Aspetti terapeutici attuali della tossina botulinica in neurologia

Aspetti terapeutici attuali della tossinabotulinica in neurologia

S. Sangla

La tossina botulinica sviluppata all’inizio a fini bellici è diventata un’arma terapeutica importante inneurologia e le sue indicazioni si sono notevolmente sviluppate negli ultimi 25 anni. Il merito dellascoperta di questa utilizzazione terapeutica spetta ad Alan Scott, oftalmologo, che nel 1977 apriva lastrada trattando lo strabismo del bambino con iniezioni di tossina botulinica nei muscoli oculomotori. Inseguito, le indicazioni della tossina botulinica si sono notevolmente estese, con l’utilizzazione innumerose specialità mediche. Nel quadro dell’autorizzazione della messa in commercio è la neurologiache ha il maggior numero di indicazioni. La tossina botulinica ha un effetto sintomatico: bloccando latrasmissione neuromuscolare porta a una paralisi più meno importante. Può essere pertanto utilizzataquando una contrazione anormale deve essere rimossa, quale che ne sia la causa. La tossina è iltrattamento di prima scelta della distonia focale dell’adulto, è essenziale nel trattamento medicodell’emispasmo facciale e della spasticità, ma i suoi effetti superano ampiamente il quadro dell’AMM(autorizzazione ministeriale alla commercializzazione).© 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Tossina botulinica; Distonia; Blefarospasmo; Spasmo emifacciale; Torcicollo spastico

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Storia 1Botulismo 1Sviluppo della neurotossina botulinica di tipo A per uso terapeutico 2

¶ Tossina botulinica 2Struttura 2Meccanismo d’azione 2Azione clinica 2Caratteristiche e modalità d’impiego delle tossine attualmentedisponibili 3Controindicazioni 3

¶ Indicazioni delle iniezioni di tossina botulinica 3Distonie 4Blefarospasmo 4Torcicollo 5Crampo dello scrivano 7Distonia oromandibolare 8Distonia della lingua 8Disfonia spastica 8Altre indicazioni 8

¶ Conclusione 11

■ IntroduzioneLa tossina botulinica è, tra tutte le neurotossine conosciute,

la più potente. Il botulismo è una malattia nota da moltissimotempo, ma le conoscenze sulla tossina botulinica sono moltopiù recenti e tutti gli elementi che consentono di comprendereil suo meccanismo d’azione non sono ancora stati chiariti. Dal

momento della sua prima utilizzazione in clinica, il numerodelle sue indicazioni non ha fatto che crescere e ha consentitodi modificare radicalmente la qualità della vita di numerosissimipazienti con patologie molto diverse, che vedremo in dettaglioanche se in maniera non esaustiva.

■ Storia

BotulismoL’ingestione di tossina botulinica porta alla comparsa di un

quadro di paralisi generalizzata detta «botulismo», noto sin dalXVIII secolo. La prima descrizione clinica del botulismo risale al1817 a opera di un medico tedesco, Justinius Kebner [1]. Riporta76 casi di avvelenamento da salsicce affumicate, ma l’origine del«veleno della salsiccia» sarà rivelata solo nel 1895 dal biologoEmile-Pierre Van Ermengen [2]. In occasione di un pranzofunebre a Ellezelles in Belgio, 23 musicisti furono intossicati peraver consumato del prosciutto. Tre dei musicisti moriranno perbotulismo (dal latino botulus, salsiccia) e il Clostridium boiulinum,batterio Gram + anaerobio, fu isolato dal prosciutto responsa-bile. È solo nel 1910 che verrà descritto un altro sierotipo; oggise ne conoscono sette: A, B, C, D, E, F, G.

Esistono diverse forme di botulismo: la più frequente è lacontaminazione alimentare. A seconda del tipo di alimento, isierotipi di tossina sono differenti: il tipo A, soprattutto nelleconserve domestiche di vegetali, il tipo B nella salumeria, il tipoE nei prodotti ittici.

La forma classica è l’ingestione di tossina, ma la tossina puòessere prodotta anche in situ a partire da spore di Clostridiumbotulinum che hanno contaminato una piaga (o dalle siringhesporche nei tossicomani). Nel bambino esiste una formaparticolare, che è stata descritta nel 1976, e che corrisponde alla

¶ I – 26-455-E-05

1Medicina Riabilitativa

colonizzazione del tubo digestivo da Clostridium botulinum.L’ultima forma è più recente, legata all’utilizzazione terapeuticadella tossina, con dei casi di botulismo iatrogeno.

L’incubazione del botulismo va da quattro ore a nove giorni:il quadro clinico è costituito da una paralisi simmetrica discen-dente accompagnata da secchezza oculare e salivare. I segniinaugurali a carico del digerente sono per lo più discreti: nausee,dolori addominali, diarrea e poi stipsi tenace. Gli altri segnisono: una visione mossa, una diplopia, una midriasi, unadisfagia, una disfonia, un’insufficienza respiratoria, una riten-zione urinaria e un’ipotensione ortostatica.

Il botulismo nei neonati (2-24 settimane) si manifesta conuna stipsi, un rifiuto dell’alimentazione, poi uno stato diletargia, un indebolimento del pianto, una difficoltà a succhiaree una ipotonia.

Il botulismo è oggi un’affezione rara: in media in Francia neviene denunciata una ventina di casi per anno. Il tipo B è il piùfrequente: il prosciutto è l’alimento più frequentementeincriminato. Si tratta solo eccezionalmente di casi mortali. Iltrattamento è sintomatico: la diagnosi si basa mettendo inevidenza e tipizzando la tossina o ricercando il Clostridium incultura a partire dal siero, dalle feci o dall’alimentocontaminante.

Sviluppo della neurotossina botulinicadi tipo A per uso terapeutico

Nel 1920 il dottor Sommer dell’Università di California fa unprimo tentativo di purificazione della tossina botulinica di tipoA. Nel 1946 il dottor Lammanna cristallizza la neurotossina ditipo A e dimostra che è composta da un’unità tossica legata auna proteina non tossica.

Il merito essenziale dell’utilizzazione di questa neurotossinaspetta però al dottor Alan Scott, oftamologo dell’Università diSan Francisco. Negli anni Settanta ricerca una tecnica nonchirurgica per il trattamento dello strabismo. I lavori d Drach-man nel 1971, che mostravano il rilasciamento muscolareindotto dalle iniezioni locali di tossina botulinica di tipo A,confermano le sue speranze terapeutiche [3]. Nel 1973 dimostraquesta efficacia nella scimmia [4]. Scott inietta il suo primopaziente affetto da strabismo nel 1977 e pubblica i suoi risultatinel 1980 [5]. Nel 1984 la Food and Drug Administation (FDA)concede l’autorizzazione per la commercializzazione (AMM) allaboratorio Allergan della tossina americana sotto il nome diOculinum®, che nel dicembre 1989 prende il nome di Botox®:nello stesso tempo, nel Regno Unito il laboratorio Speywoodcommercializza la sua tossina Dysport®, che attualmente vienecommercializzata dai laboratori Ipsen-Beaufour Pharma.

■ Tossina botulinica

StrutturaLe neurotossine botuliniche sono sintetizzate dal Clostridium

sotto forma di un precursore, proteina di circa 1300 aminoacidi;sotto l’azione di una endoproteasi batterica prende la sua formabiologicamente attiva composta da una catena leggera di50 kDa e di una catena pesante di 100 kDa collegate da unponte disulfuro. I diversi tipi di tossina differiscono per le loroproprietà immunologiche.

Le neurotossine botuliniche sono associate a proteine nontossiche da legami non covalenti e formano il complessoneurotossico detto «emagglutinina» perchè certe proteine diquesto complesso hanno un’attività emoagglutinante. Siattribuiscono a queste proteine associate un ruolo stabilizzatore,in particolare a livello del tubo digerente. È sotto questa formache la tossina viene liberata, e è questo complesso purificato cheviene utilizzato in terapia nell’uomo.

Meccanismo d’azioneLe tossine botuliniche sono delle endopeptidasi zincodipen-

denti: agiscono inibendo la liberazione di acetilcolina nello

spazio sinaptico della giunzione neuromuscolare. L’arrivo di unpotenziale di azione alla terminazione nervosa non scatena piùla fusione delle vescicole sinaptiche, bloccando così il passaggiodell’influsso e la contrazione muscolare.

L’azione delle tossine si esercita in presinaptica seguendo tretappe: legame alla membrana neuronale, internalizzazione nellaterminazione nervosa, blocco della liberazione del neuromedia-tore. Non tutte le tappe del meccanismo d’azione delle tossinesono state chiarite.

Il legame della tossina alla membrana presinaptica avverrebbeattraverso l’intermediazione della sinaptotagmina, proteinatransmembranica della vescicola sinaptica, una parte della qualeè accessibile nello spazio sinaptico durante la fusione. È la parteC terminale della tossina che corrisponde al dominio di legamee che si fissa sulla sinaptotagmina. La sinaptotagmina vienericiclata per endocitosi; porterebbe con sé la tossina all’internodella vescicola.

La tappa seguente è la traslocazione della catena leggera nelcitosol neuronale. Questa tappa è assicurata dalla parte Nterminale della catena pesante.

La fusione della vescicola presinaptica con la membranapresinaptica della terminazione del neurone fa intervenire delleproteine dette SNARE (NSF solubile, N-ethyl maleimide-sensitivefactor, attachment receptors, proteins essential for regulated exocyto-sis) che sono la sinaptobrevina (o vesicule associated membraneprotein: VAMP2), la synaptosomal associated protein di 25 kDa(SNAP 25) e la sintaxina. Una sinaptobrevina (membranavescicolare) si associa a una SNAP 25 e a una sintaxina (mem-brana plasmica) per formare un complesso stabilizzato dallasinaptotagmina (membrana vescicolare). La fusione di questeproteine determina una trazione sulla membrana presinapticache crea un buco attraverso il quale passa l’acetilcolina.

L’azione tossica è legata alla catena leggera che porta l’attivitàproteasica: è una metalloproteasi allo zinco. Le tossine botuli-niche A e E agiscono dividendo la proteina SNAP 25 [6], letossine B, D, F e G agiscono dividendo la sinaptobrevina [7], latossina botulinica di tipo C agisce sulla sintaxina. La rottura diqueste proteine impedisce la formazione del complesso e lavescicola rimane attaccata alla membrana senza poter liberarel’acetilcolina contenuta nelle vescicole. Questa inibizione haluogo a un momento preciso, dopo lo stivaggio ma prima dellafusione.

L’importanza della paralisi dipende dal numero dei siti difusione bloccati: se lo sono tutti, la paralisi è totale.

Il blocco della neurotrasmissione è transitorio e la sua duratadipende dal sierotipo: la A è quella che ha la maggior durata diazione (da 6 a 12 settimane).

La denervazione chimica indotta dalla tossina botulinicascatena la crescita di nuove terminazioni nervose che stabilis-cono delle neosinapsi funzionali (sprouting) oltre la placcamotoria di origine, ristabilendo così una trasmissione nervosa elimitando l’effetto paralizzante della tossina.

L’effetto della tossina è periferico, ma esiste un trasportoassonale retrogrado della tossina fino al midollo spinale. Oltreal circuito gamma motorio, la tossina altera verosimilmente ilcircuito sensitivo, il che crea un effetto «pseudocentrale».

Azione clinicaLa tossina botulinica porta a una paresi o a una paralisi del

muscolo nel quale viene iniettata in funzione della doseiniettata. Questa paralisi si associa a un’amiotrofia proporzionaleal deficit. La tossina agisce anche sulle sinapsi colinergiche delsistema nervoso autonomo e porta a una riduzione dellesecrezioni, soprattutto salivari e sudoripare.

La durata dell’azione della tossina è limitata nel tempo ed ènecessario rifare le iniezioni ogni tre o quattro mesi. L’effetto èpiù duraturo sulle secrezioni, gli intervalli sono piuttosto da seia dodici mesi.

Per evitare un’immunizzazione contro la tossina che rendeinefficace il trattamento deve essere assolutamente rispettato unintervallo minimo di due mesi tra due sedute di iniezioni. Irischi di immunizzazione sono maggiori se le iniezioni sono

I – 26-455-E-05 ¶ Aspetti terapeutici attuali della tossina botulinica in neurologia

2 Medicina Riabilitativa

ravvicinate, la dose è importante e la tossina più ricca inproteine. Il dosaggio degli anticorpi antitossine è possibile, manon ha un reale interesse pratico. La resistenza alla tossina puòessere obiettivata con un test sul muscolo frontale: l’assenzadella sparizione delle rughe e la persistenza di una contrazionedel muscolo fanno pensare a una resistenza; si può anchemisurare il potenziale motorio del muscolo pedidio dei due lati,iniettare la tossina da un lato e misurare di nuovo i potenzialiun mese dopo: l’assenza di modificazioni depone per la resis-tenza. In caso di resistenza alla tossina A, si può usare la tossinaB, ma dopo qualche iniezione si può avere un’immunizzazionecrociata.

Caratteristiche e modalità d’impiegodelle tossine attualmente disponibili

In terapia vengono utilizzati due tipi di tossina: la A e la B.La F è stata provata, ma la sua durata di azione è troppo breve,per cui per il momento è stata abbandonata. La tossina botuli-nica A esiste in tre specialità: Botox® e Vistabel® (riservatoall’uso estetico) prodotte e commercializzate dai laboratoriAllergan, e Dysport®, fabbricata e commercializzata da Beaufour-Ipsen-Pharma. La tossina B Neurobloc® è prodotta dal laborato-rio Elan Pharma.

Dosaggio e attività specifica

L’attività biologica delle tossine viene espressa in unità checorrispondono alla dose DL 50 nel topo, cioè alla quantità ditossina che, iniettata intraperitonealmente, uccide la metà di unlotto di topi. In un flacone di Botox® vi sono 100 U Allergan;in un flacone di Dysport® vi sono 500 U Speywood sotto formadi polvere per soluzione iniettabile, che deve pertanto esserericostituita aggiungendo nel flacone del siero fisiologico.L’attività specifica può essere definita dal numero di unitàcontenuto per nanogramma di proteina (complesso tossina-emoaggolutinina). Botox® possiede un’attività specifica di 2,5 U,mentre Dysport® mostra un’attività di 40 U. Questa differenzanasce dalla tecnica di purificazione delle proteine utilizzata daSpeywood, che ottiene un’attività farmacologica più potentecon lo stesso peso in proteine [8, 9]. La tossina B è già ricostituitacon dei flaconi da 2500, 5000 e 10000 unità.

Equivalenze

Non vi è equivalenza di dosi tra le tossine A e B. Per quantoriguarda le due tossine A, diversi studi hanno consentito di darecome equivalenza un rapporto di 1 a 3 tra le due tossine. Unaunità Allergan corrisponde a 3 unità Speywood [10-12].

Modalità d’impiego

Le tossine botuliniche sono sottoposte a un regime diprescrizione ristretto ( il Visabel® ha una regolamentazione aparte).

I testi dell’AMM chiedono solo che a prescrivere sia unospecialista con una buona esperienza nell’utilizzazione dellatossina botulinica nelle sue indicazioni. Quanto all’utilizzazionefuori AMM (che è frequente, come si potrà vedere in seguito), èsotto la responsabilità dell’iniettore.

La fornitura delle specialità farmaceutiche spetta alla farmaciaospedaliera (officina per il Vistabel®), intermediario obbligatoper l’uso interno in una struttura sanitaria pubblica o privata.La tossina botulinica non può essere restituita.

Poiché il trattamento avviene di solito in ambulatorioesterno, il paziente deve rimborsare il prodotto alla struttura,senza possibilità di rimborso da parte della cassa malattie.

La conservazione della tossina botulinica non ricostituita vafatta in frigorifero tra + 2 et + 8 °C.

Le tossine A sono in forma liofilizzata. La tossina deve esserericostituita con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo0,9%. Dal volume utilizzato dipende la concentrazione delprodotto. Si preconizza una diluzione a 2,5 ml (20 U per 0,2 ml)

o 1 ml (50 U per 0,1 ml per il Dysport® e a 1 ml per il Botox®

(20 U per 0,1 ml): le posologie della tossina botulinica varianoa seconda dell’indicazione, del volume del muscolo, del numerodi muscoli iniettati. Ogni iniettore ha le sue tecniche personalie le diluizioni sono variabili. Per evitare degli errori, è meglioservirsi sempre della stessa diluizione.

Una volta ricostituita, la tossina deve essere utilizzata entroquattro ore. Uno studio condotto da Sloop [13] su dei volontarisani ha dimostrato la persistenza dell’attività della tossinaBotox® due settimane dopo la sua costituzione e conservazionenel frigorifero o nel congelatore.

La tossina Neurobloc® è sotto forma di una soluzione prontaper l’impiego con una concentrazione fissa di 500 U per 0,1ml.

Le iniezioni sono dirette a un muscolo, e possono esseredirettamente intramuscolari o anche sottocutanee in corrispon-denza del muscolo, oppure in intradermiche per certi muscolidel viso.

Le iniezioni vengono fatte con una siringa da tubercolina di1 ml munita di un ago da 25 a 29 G.

Il materiale utilizzato (flacone, siringa) deve essere deposto inun contenitore per essere in seguito incenerito. In caso didispersione di tossina, per pulire viene utilizzata una soluzionedi ipoclorito di sodio.

ControindicazioniLa tossina botulinica è controindicata in caso di patologia

della placca neuromuscolare (miastenia, sindrome di Lambert-Eaton) come in caso di gravidanza e di allattamento. Non èstato riportato nessun problema nel bambino di madri trattatein gravidanza [14]. Un caso di trattamento con forti dosi ditossina [15] durante due gravidanze di una stessa paziente nonha avuto conseguenze sul feto.

Bisogna diffidare dell’interazione farmacologica prodotta daicurarizzanti e dagli aminosidi, che possono potenziare l’effettoparalizzante della tossina. Si raccomanda di lasciare un mese diintervallo tra un’anestesia e l’iniezione di tossina.

■ Indicazioni delle iniezionidi tossina botulinica

La tossina ha numerose indicazioni, ma solo poche hannoottenuto l’AMM. Nella pratica corrente, la maggior parte delleindicazioni sono fuori AMM e le iniezioni vengono fatte sottola responsabilità del medico iniettore (Tabelle 1 e 2). Contraria-mente ad altri prodotti per i quali sono stati condotti degli studiper provarne l’efficacia, gli studi con la tossina tentano diobiettivare un effetto clinico positivo noto e già diffuso,pertanto ci sono pochi studi validi, soprattutto in doppio ciecocontro placebo.

Tabella 1.Indicazioni delle diverse tossine botuliniche nel quadrodell’autorizzazione alla commercializzazione (AMM).

Botox®, Dysport®, Neurobloc®

• Torcicollo spastico

Botox®, Dysport®

• Blefarospasmo

• Spasmo emifacciale

• Piede equino nelle paralisi cerebrali infantili

• Spasticità degli arti superiori e inferiori

Botox®

• Strabismo, paralisi oculomotoria recente, miopatia ipertiroidea recente

• Iperidrosi ascellare grave

Vistabel®

• Rughe verticali intersopraccigliari osservate nell’aggrottamento dellesopracciglia, quando queste rughe determinano delle ripercussionipsicologiche importanti nel paziente.

Aspetti terapeutici attuali della tossina botulinica in neurologia ¶ I – 26-455-E-05


Distonie

La tossina botulinica è il trattamento di scelta delle distoniefocali dell’adulto, di cui ha sconvolto la prognosi funzionale.Può essere utilizzata anche nel trattamento delle distoniesecondarie a eziologie diverse, in particolare nel parkinsoniano.

La distonia è caratterizzata da contrazioni muscolari involon-tarie, responsabili di posture e movimenti anormali. La distonievengono classificate in funzione dell’età di inizio, della distri-buzione e dell’eziologia.

Si parla di «distonia primaria» quando la distonia è il solosintomo (si tollera solo la presenza di tremore). Le distonieprimarie sono familiari o idiopatiche. La genetica ha rivoluzio-nato la classificazione di numerose affezioni neurologiche, e inparticolare delle distonie; sono stati scoperti numerosi geni chevengono chiamati DYT. Il DYT1 corrisponde alla distoniageneralizzata di Oppenheim. Le distonie focali dell’adulto, chesono le indicazioni di scelta della tossina, sono per lo piùidiopatiche.

Le «distonie plus» sono delle distonie familiari alle quali sonoassociate una sindrome parkinsoniana nella distonia dopa-sensibile e delle mioclonie nella distonia mioclonica.

Le forme secondarie sono dovute a un accidente neonatale,un’encefalite, un trauma, una ipossia, un tumore, a dei medi-camenti, dei tossici ecc.

Le forme eredodegenerative si incontrano nell’evoluzione diun’altra malattia, la SLA3 (atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana), e inoltre nel morbo di Wilson, morbo di Parkinson,morbo di Steele-Richardson, atrofia multisistemica, degenera-zione corticobasale ecc.

In uno studio condotto in Europa la prevalenza della distoniafocale è valutata a 117 per milione, 57 per il torcicollo, 36 peril blefarospasmo, 14 per il crampo dello scrivano [16]. Non visono studi epidemiologici francesi, ma ci sarebbero circa1700 casi di distonia generalizzata, 6000 casi di torcicollospastico, 4000 di blefarospasmo.

Il trattamento delle distonie focali dell’adulto è stato rivolu-zionato dalla tossina botulinica, che è diventata il trattamentodi prima intenzione. I miorilassanti e gli anticolinergici sonoriservati ai casi più gravi. La cinesiterapia, invece, conserva unposto importante nel trattamento, in associazione con leiniezioni, in particolare per il torcicollo e le distonie difunzione.

Blefarospasmo

Il blefarospasmo è una distonia focale dell’orbicolare degliocchi (Fig. 1). Nella grande maggioranza dei casi il blefaros-pasmo è essenziale o primitivo. Sono state tuttavia riportatecause molto diverse: traumi ostetrici, traumi cerebrali, encefaliti,morbo di Wilson, irritazioni oculari [17]. Si tratta di una

patologia bilaterale, solo eccezionalmente unilaterale, caratteriz-zata da movimenti involontari ripetuti di chiusura dellepalpebre. L’età di inizio è di solito tra i 50 e i 60 anni. Le donnesono colpite più frequentemente degli uomini, con un rapportodi tre a due. Comincia spesso con un battito esagerato dellepalpebre, un disturbo, quando la luminosità è importante, nellaguida dell’automobile o nel guardare la televisione: questesituazioni restano sempre delle circostanze che aggravano ilblefarospasmo. La contrazione dell’orbicolare può avvenire inmodo breve e clonico: contrazione e rilasciamento si alternanorapidamente. Può anche essere prolungata e tonica, realizzandouna tensione continua. Lo spasmo è bilaterale, ma il disturbopuò essere asimmetrico. L’intensità del blefarospasmo è variabileda un momento all’altro e da un contesto di circostanzeall’altro: è questo un elemento semeiologico importante. Ipazienti riportano spesso dei fattori che aggravano la sintoma-tologia: l’emozione, la stanchezza, la visione da lontano, la lucetroppo intensa (neve), la televisione, la lettura, la guidadell’automobile, il fatto di parlare o qualsiasi fattore cheaumenti la concentrazione o l’attenzione; anche il cammino:può essere a volte responsabile di difficoltà a uscire di casa dasolo. L’incapacità funzionale generata dal blefarospasmo puòessere importante, confinando con la cecità. È molto frequenteche il paziente non abbia nessun disturbo al momento dellavisita, per cui la diagnosi deve essere posta in base all’anamnesi.Si ritrova spesso un trauma (lutto, accidente ecc). L’inizio è perlo più progressivo, ma può anche essere molto brusco. Lavariabilità dell’intensità, le circostanze scatenanti (luce, movi-mento) depongono a favore dell’origine distonica. Il blefaros-pasmo è indolore, ma i pazienti riportano spesso dei brucioriagli occhi che possono essere legati a una sindrome secca datrattare parallelamente.

L’associazione di un blefarospasmo con una distonia oroman-dibolare costituisce la sindrome di Meige, dal nome del neuro-logo francese che ha descritto questo quadro clinico nel1910 [18].

La tossina botulinica è il trattamento di prima intenzione delblefarospasmo. Nelle forme cloniche si può proporre di aggiun-gere del tetrazepam a piccole dosi (tre gocce al mattino, amezzogiorno e alla sera). Nelle forme gravi, in particolare nellasindrome di Meige, si associa un trattamento anticolinergico. Latolleranza è buona a piccole dosi e di solito non è necessarioaumentare la dose oltre i 6 mg.

Un approccio chirurgico viene preconizzato dagli oftalmologi,ma non è un trattamento del blefarospasmo.

È importante che i pazienti sappiano che il trattamento delblefarospasmo distonico non è chirurgico. In alcuni casi,

Tabella 2.Indicazioni della tossina al di fuori dell’AMM.

Distonie focali: crampo dello scrivano, distonie oromandibolari,disfonie spastiche

Bruxismo

Tic motori

Mioclonie del velo

Sindrome di Frey

Iperscialorree

Fibromialgie

Cefalee di tensione

Lombalgie

Iperidrosi palmare

Acalasia

Disfunzione dello sfintere di Oddi

Ragade anale

Vaginismo

Figura 1. Blefarospasmo.



tuttavia, può essere proposta una resezione dell’orbicolarepretarsale e presettale. In caso di fallimento della tossina, inalcuni pazienti che hanno un eccesso di pelle sulla palpebrasuperiore e nei quali la qualità dell’apertura dell’occhio con latossina non è soddisfacente, questa miectomia con riduzionedella palpebra consente di avere un miglior risultato dallatossina. Si può proporre anche una sospensione della palpebraal muscolo frontale.

Trattamento con la tossina botulinica (Fig. 2)

Non esiste un solo modo di iniettare la tossina botulinica: losi può constatare quando si studiano le serie della letteratura.Sembra che ogni iniettore abbia la sua tecnica e di solito siadotta quella dell’iniettore con cui avete cominciato.

Per le iniezioni si impiega una siringa tipo tubercolina oinsulina di 1 ml graduata di 0,1 ml in 0,1 ml, e degli aghi di25 G. Da parte nostra utilizziamo una diluizione al 2,5 ml disoluzione fisiologica isotonica per la tossina inglese Dysport®

(ossia 20 U/0,1 ml). Per la tossina americana Botox® diluiamo a1,5 ml di soluzione fisiologica isotonica allo 0,9% (ossia 7 U/0,1 ml). Prendiamo un rapporto di 1 U di tossina americanauguale a 3 U di tossina inglese, così iniettiamo lo stesso volumequando passiamo dalla tossina inglese Dysport® alla tossinaamericana Botox®. Si può iniettare l’orbicolare Figura 3 in due-cinque punti. Per quel che mi riguarda, inizio con tre punti diiniezione con 0,1 ml di tossina per punto. Il sopraccigliare èfrequentemente implicato nel blefarospasmo e io lo iniettospesso. Si rivede il paziente dopo un mese per valutare ilbeneficio ed eventualmente prendere in considerazione lemodificazioni da apportare al protocollo in funzione dei risultatiottenuti.

Gli insuccessi possono essere dovuti a delle dosi insufficientio all’esistenza di una «aprassia dell’apertura degli occhi» [19].Questo termine, scorretto perchè non si tratta di un’aprassia,corrisponde a uno spasmo della porzione pretarsale dell’orbico-lare delle palpebre. I sintomi riportati dal paziente sonoun’occlusione brusca della palpebra e l’impossibilità di aprire gliocchi per diversi minuti. Il paziente allora usa spesso un gestofacilitante (tirando sulle palpebre) per tentare di iniziare ilmovimento. Bisogna modificare i punti di iniezione mirandoalla porzione pretarsale (Fig. 4 e 5) al bordo delle ciglia.

Gli effetti secondari (Fig. 6) sono sempre transitori, com-paiono verso il decimo giorno e durano di solito da tre aquattro settimane. Gli effetti indesiderabili sono una ptosi e unadiplopia, dovute a una diffusione della tossina dopo un’inie-zione a forti dosi nella palpebra superiore. In questi casi ènecessario ridurre le dosi alla seduta successiva, dopo essersiassicurati del recupero motorio. Durante le prime settimanedopo il trattamento, i pazienti presentano spesso una visioneconfusa, per eccesso di lacrime e riduzione dei battiti. A volte,al contrario, i pazienti hanno gli occhi secchi: bisogna alloraprescrivere delle lacrime artificiali più volte al giorno.

Risultati nella letteratura

Ci sono pochi studi controllati, di breve durata e che di solitohanno incluso solo pochi pazienti. La maggior parte degli studiè in aperto [20-22]. Vi è tuttavia una omogeneità di risultati chemostra la superiorità della tossina sul placebo e un beneficio percirca il 90% dei pazienti. Questi risultati fanno della tossina iltrattamento di scelta del blefarospasmo, ma chiudono la via astudi in doppio cieco contro placebo su un gran numero dipazienti [23]. Uno studio del 2003 [24] su 178 pazienti seguiti per20 anni dimostra che il 93% dei pazienti è soddisfatto deltrattamento con tossina botulinica A.

Anche la tossina B è stata utilizzata [25]. Sembra poco interes-sante perchè la sua durata di azione è minore e le iniezioni sonodolorose (indolori dopo puntura con la tossina A).

TorcicolloIl torcicollo spastico è una distonia focale che interessa i

muscoli del collo, responsabile di un atteggiamento anormale

0,1 0,1

0,150,15

0,15 0,15

Figura 2. Protocollo di iniezione per un blefarospasmo in ml di tossina.

Figura 3. Iniezione dell’orbicolare.

Figura 4. Iniezione pretarsale.

0,1 0,1

0,1 0,1 0,10,1

0,1 0,1

Figura 5. Protocollo di iniezioni pretarsali in ml di tossina.

1

2

43

Figura 6. Siti che favoriscono gli ef-fetti secondari: 1.Inocclusione; 2. ptosi;3. diplopia; 4. lacrimazione.



del capo: torcicollo (in rotazione), anterocollo (in flessione),retrocollo (in estensione), laterocollo (in inclinazione) procollo(in avanti con il mento sollevato). Esistono delle forme pure,ma per lo più coesistono atteggiamenti diversi con un movi-mento complesso che associa rotazione, estensione, inclina-zione. Infine, si associa un’elevazione, un’antepulsione dellaspalla o anche una modifica della statica del tronco. Questoatteggiamento può essere intermittente o permanente, accen-tuato durante un movimento volontario, il mantenimento diuna postura o il cammino.

La disabilità che induce è importante, perchè perturba laposizione del capo nel cammino o nella scrittura. È responsabiledi turbe estetiche, sociali e relazionali che spesso compromet-tono l’attività professionale.

Il torcicollo spastico è la distonia focale dell’adulto piùfrequente: la prevalenza è di 57/milione.

L’età di inizio si colloca di solito verso la quarantina; trequarti dei pazienti sviluppano il torcicollo nella forchetta tra30 e 60 anni. Esiste una predominanza femminile.

La maggior parte dei torcicolli spastici è idiopatica. Si ritrovatuttavia nel 12% dei casi una storia familiare di distonia [26].Esiste una distonia genetica che debutta come torcicollospastico. L’associazione con un tremore essenziale si ritrova nel25% dei casi, il che suggerisce un possibile legame tra questotipo di distonia e il tremore essenziale [27].

Tra il 9 e il 15% dei pazienti segnala un trauma cervicalenell’anno che precede la comparsa di un torcicollo spastico [26].È possibile che certi traumi scatenino la distonia focale inpazienti geneticamente determinati.

I torcicolli spastici secondari sono rari. Bisogna ricercare unmorbo di Wilson in un soggetto giovane e una causa medica-mentosa (neurolettici e dopanminergici), soprattutto neiretrocolli.

La diagnosi di torcicollo spastico viene posta spesso tardiva-mente, in media dopo quattro o cinque anni. L’inizio è spessoinsidioso, in quanto la postura del capo è solo temporanea, nongenera disturbi e sono i familiari che la notano. Può essereanche rapidamente progressivo o brusco dopo uno stress o untrauma.

Il movimento anormale diventa più duraturo nel tempo edetermina il disturbo funzionale. Il movimento anormale puòessere ridotto, sia volontariamente sia grazie a un «gestoantagonista». La stimolazione di una zona cutanea, di solito laguancia, consente di ristabilire il controllo.

All’atteggiamento distonico partecipano diversi muscoli:• lo sternocleidomastoideo provoca un movimento di rotazione

dal lato opposto e di inclinazione dal proprio lato del capo edel collo. L’azione simultanea dei due sternocleidomastoideiprovoca una flessione del capo;

• lo splenio provoca una rotazione del capo dal proprio lato ela sua inclinazione dallo stesso lato; la contrazione bilateraleporta a una estensione del collo;

• l’elevatore della scapola eleva la spalla;• il trapezio provoca un’inclinazione del capo omolaterale e

una elevazione della spalla;• il gruppo degli scaleni provoca un’inclinazione omolaterale

del capo e del collo; la contrazione bilaterale flette il rachidecervicale;

• i muscoli piccolo complesso e grande complesso (muscoliprofondi retrovertebrali) provocano una inclinazione omola-terale con estensione del collo.Così, l’attività distonica di questi diversi muscoli porta a dei

movimenti del collo. I muscoli implicati nel torcicollo sono losternocleidomastoideo controlaterale e lo splenio omolaterale.Per il laterocollo, si ritrovano lo sternocleidomastoideo omola-terale, lo splenio omolaterale, più raramente gli scaleni. Per ilretrocollo sono implicati bilateralmente gli spleni, per l’antero-collo sono attivi i due sternocleidomastoidei.

A parte il senso della rotazione, esistono altre variantisemeiologiche: il torcicollo si può presentare sotto forma dispasmi più o meno lunghi e fissati, di movimenti ripetitivi piùo meno ritmici, tipo tremori o clonie. Possono sopravvenire dei

dolori, soprattutto nei torcicolli che hanno degli spasmi o delleposizioni molto fissate, essenzialmente nei muscoli posteriori(splenio e trapezio).

La maggior parte dei pazienti descrive un aggravamento neiprimi cinque anni, poi i sintomi tendono a stabilizzarsi con uninizio spesso rapidamente progressivo [28]. Possono succedersidei periodi di aggravamento e di remissione. Nell’adulto, nelquadro del torcicollo spastico idiopatico, si può avere unaprogressione verso una distonia segmentaria che associa uncrampo dello scrivano o una distonia oromandibolare.

Sono tuttavia possibili delle remissioni spontanee, dal 6 al12,5% dei casi [28]. Questa remissione può durare da qualchemese a qualche anno e in seguito si ha una ricomparsa deltorcicollo.

I trattamenti farmacologici per via generale utilizzati sonospesso mal tollerati, ma possono essere utili come complementonelle forme molto evolutive o che rispondono male alla tossina:• gli anticolinergici producono una buona riposta nel 40% dei

pazienti colpiti da un torcicollo spastico idiopatico [29];• il clonazepam e le altre benzodiazepine sono efficaci nel 20%

dei torcicolli [27, 29];• il baclofene è efficace nel 10% dei pazienti.

Trattamento con la tossina botulinica

La tossina botulinica deve essere utilizzata quando esiste undisturbo funzionale e deve essere associata a una rieducazionefunzionale mirata [30]. Il trattamento con tossina richiede unabuona conoscenza anatomica e una buona analisi del movi-mento anormale.

Non è necessario iniettare tutti i muscoli spastici: bisognamirare i muscoli che sono responsabili del movimento iniziale,detti da alcuni «muscoli induttori».

L’identificazione con EMG di questi muscoli può essere utilein caso di finezza estrema dei muscoli, come nei soggettianziani, o, al contrario, in caso di collo corto e carnoso e dimuscoli difficili da reperire clinicamente: la maggior parte delleequipe utilizza la sola palpazione per l’identificazione deimuscoli del collo. La dose utilizzata è in media di 500 U inDysport® e di 150 U in Botox®. Le dosi abitualmente utilizzatesono riassunte nella Tabella 3: devono essere modulate infunzione del numero di muscoli da iniettare e della corpulenzadel paziente.

Risultati della letteratura

Sono stati pubblicati numerosi studi in doppio cieco controplacebo. Greene [31] ha dimostrato un miglioramento soggettivodel 58% nei pazienti trattati con tossina, contro un migliora-mento del 4% nei pazienti iniettati con il placebo. Si ha unmiglioramento della possibilità di ruotare il capo a riposo e nelcammino in modo significativo rispetto al gruppo placebo. Ildolore è migliorato molto nettamente (nell’ordine del 41%) neipazienti che hanno ricevuto la tossina contro lo 0% dei pazientiche hanno ricevuto il placebo. Nel suo studio iniziale del 1986,Tsui [32] dimostra che esiste un miglioramento obiettivodell’ordine del 63% nei pazienti iniettati con la tossina (35%per il gruppo placebo) e dell’88% per il dolore, contro il 15%nel gruppo placebo.

Tabella 3.Iniezioni di tossina per i torcicolli; dosi in unità per muscolo.

Botox® Dysport®

SCM 20-40 60-100

Splenio 50-150 200-500

Elevatore 30-60 90-150

Trapezio 30-40 60-150

Scaleno 20-40 60-120

Complesso 40-80 50-100

SCM: sternocleidomastoideo



Nella sua serie di 36 pazienti, il 25% si è dichiarato miglioratodi almeno il 50%, il 44% tra il 50 e il 75% e il 17% di più del75%. Altre serie [33], come quella di Lorentz [34] su 23 pazienti,riportano un miglioramento nell’87% dei pazienti. Jankovic [22]

riporta un miglioramento nel 90% dei pazienti su una serie di477 pazienti.

Negli Stati Uniti [35] è stato condotto recentemente unostudio con la tossina Dysport® per ottenere una AMM. Ottantapazienti sono stati trattati con 500 U di tossina o il placebo e ilrisultato è stato il 38% di miglioramento nel gruppo trattato,con una durata dal miglioramento di 18,5 settimane.

A lungo termine, su 10 anni, Haussermann [36], su100 pazienti seguiti, ritrova un miglioramento persistente nel60%.

Anche la tossina B è utilizzata nel torcicollo spastico. Glistudi sono stati condotti [37, 38] in pazienti che avevano ricevutodella tossina A: alcuni studi includevano dei pazienti resistenti.La durata del miglioramento è stata di 16 settimane con unmiglioramento di almeno il 20% (la dose utilizzata era di10000 unità). Gli effetti secondari sono stati più frequenti, tipodolore nel punto di iniezione e bocca secca.

Nello studio in doppio cieco contro placebo condottodall’equipe di Greene [31], nove pazienti su 54 hanno avutodegli effetti secondari, in particolare difficoltà alla deglutizione,per uno o due giorni. Questi effetti compaiono con un ritardodi qualche giorno. Il massimo di durata di questi effettisecondari è stato di due settimane. Nella grande maggioranzadei casi c’era stata una iniezione nella parte bassa dello sterno-cleidomastoideo. Nella serie di Jedynak [33], su 36 pazienti sonostati notati otto casi di disfonia (22%) e otto casi di disfagia(22%).

Tra gli altri effetti secondari va notata una debolezza locale(tre pazienti su 36, ossia l’8%) [33]: i pazienti avevano l’impres-sione di sorreggere male il capo. Si può notare anche una faticagenerale, (quattro casi su 36, ossia l’11%) [33] e delle nausee, opossono apparire anche dei dolori diffusi.

Gli insuccessi sono più rari che nel trattamento del blefaros-pasmo. Gli anterocolli e i torcicolli complessi rispondono menobene al trattamento dei torcicolli puri. Gli insuccessi possonoessere dovuti a dosi di tossina insufficienti, a difficoltà diidentificazione dei muscoli e all’implicazione di muscoliprofondi del collo, per esempio dei muscoli paravertebrali. Inquesti casi la ricerca EMG può essere di grande utilità.L’aggiunta di una cinesiterapia, e soprattutto l’apprendimento dialtre posizioni, per esempio evitando le posizioni di lavoro chefavoriscono il movimento elettivo del torcicollo, sembranoessere nella maggior parte dei casi indispensabili. Anche la presain carico psicologica di questi pazienti è molto importante.

Crampo dello scrivano

Il crampo dello scrivano è una distonia focale di funzione(Fig. 7).

Colpisce allo stesso modo uomini e donne. L’età di inizio sicolloca di solito tra i 30 e i 50 anni. Si stima la prevalenzaintorno a 7/100000 [39]. Si avvicina il crampo dello scrivano a

altre distonie di funzione che compaiono nei musicisti (pianisti,violinisti, chitarristi, arpisti, sassofonisti), nei marciatori, inalcuni sportivi come i golfisti o in certe professioni con gestiripetitivi come i telegrafisti, i sarti, i fabbricanti di sigarette, itipografi.

Come nelle altre distonie focali, si ritrova la nozione ditrauma che precede la comparsa del crampo nel 5-10% dei casi.L’inizio coincide spesso con un periodo di scrittura intensa(ripresa degli studi, corsi, rapporti scritti ecc.) e può essereassociato a una sindrome da sovrautilizzazione con la quale nonbisogna confondere il crampo.

La scrittura inizia normalmente, poi compare un atteggia-mento distonico che consiste in una flessione o un’estensionedel polso e delle posture a livello delle dita che possono esseresia in flessione sia in estensione. Mano a mano che la scritturaprosegue, compare l’atteggiamento caricaturale della distonia,con delle combinazioni variabili di flessione-estensione delpolso e delle dita e di elevazione della spalla e del gomito. Lapressione sulla penna è più o meno importante. A volte puòsovrapporsi un tremore.

Lo studio elettromiografico dimostra una perturbazione nelcontrollo della contrazione dei muscoli agonisti e antagonistidell’avambraccio; la contrazione avviene nello stesso tempo neidue gruppi muscolari flessori ed estensori dell’avambraccio. Ilcrampo può comparire già all’impugnatura della penna, che èanormale. La scrittura di solito è più facile o addirittura normalesulla lavagna: Nelle forme estreme, non è possibile nessunaproduzione scritta. Il paziente è «bloccato» fin dalla primalettera. Il movimento è spesso complesso, con fenomeni dicompenso. Bisogna fare uno studio minuzioso dei movimentianormali.

Trattamento con la tossina botulinica

Il trattamento dei crampi dello scrivano è difficile. Laremissione spontanea è rara. Non vi sono schemi prestabiliti: iltrattamento viene adattato caso per caso. La presa in carico diquesti pazienti deve comprendere un lavoro di rieducazionefunzionale parallelo alla presa in carico neurologica. Questarieducazione ha lo scopo di modificare il programma motoriodella scrittura e di attenuare o far sparire i gesti anormali. JeanPierre Bleton, fisioterapista, ha scritto un libro molto completosulla rieducazione del crampo dello scrivano [30], spiegando lediverse tecniche.

Quando si tratta di un crampo semplice, con uno o duemuscoli implicati, si può proporre un trattamento d’emblée conla tossina. Nei casi complessi, dove non si può evidenziarenessun muscolo induttore, in prima intenzione va proposta unacinesiterapia, onde consentire al paziente di percepire i gesti daeffettuate per andare contro la distonia. Questo richiede uninvestimento personale importante, perchè la sola rieducazionea domicilio per produrre un miglioramento deve essere all’inizioquotidiana. Il paziente deve essere rivalutato a distanza. Questedistonie sono le più difficili da trattare, probabilmente per l’altonumero di muscoli implicati. Bisogna selezionare bene i muscoliinteressati dal crampo e trovare la dose minima efficace per faresparire lo spasmo senza alterare le funzioni motorie, dell’ordinedi 40-80 unità Dysport® per muscolo, tenendo conto anchedella dose totale.

I muscoli da iniettare vengono individuati in precedenza conuno studio EMG: l’iniezione si può fare al momento dellaregistrazione dell’EMG durante la scrittura. Marion [40], in unostudio retrospettivo su 259 pazienti di cui 167 sono statisottoposti a iniezioni di tossina botulinica, trova un 46% diritorno alla scrittura normale e un 10% di miglioramentoparziale. Gli effetti secondari sono la comparsa di un deficit delmuscolo iniettato e/o di muscoli adiacenti, che è sempretransitoria. Il ritmo delle iniezioni è variabile: per alcuni ognitre-quattro mesi, per altri le iniezioni possono essere distanziatetra loro fino a sei mesi.

Figura 7. Crampo dello scrivano.



Distonia oromandibolare

Si tratta di una distonia dei muscoli periorali che intralcia laparola, la masticazione e la deglutizione.

Si distingue una distonia oromandibolare in chiusura e unain apertura. I muscoli implicati nella distonia oromandibolare inchiusura sono i masseteri, i temporali e gli pterigoidei interni.Si palpano facilmente e si inietta la tossina direttamente; ilmassetere è un muscolo potente che può richiedere 200 U diDysport® e 70 U di Botox®: la metà dei pazienti trae un verobeneficio nelle forme severe che confinano con il trisma; a volteè necessaria una identificazione per mezzo dell’EMG.

La distonia oromandibolare in apertura è caratterizzata damovimenti anormali della mandibola, che è tirata verso il basso,in maniera più o meno intensa; a volte può anche apparire solocome un tremore della mandibola. Per chiudere la bocca ipazienti sono obbligati a contrarre l’orbicolare della bocca, ilche produce una smorfia. Hanno difficoltà a mangiare perquesta distonia, ma anche perchè esistono dei movimentianormali della parte posteriore della lingua. I muscoli implicatisono gli pterigoidei esterni e i muscoli sopraioidei. L’iniezioneavviene sotto controllo EMG. Dopo ogni iniezione possonocomparire delle difficoltà a inghiottire: durano da due a tresettimane [41].

La distonia oromandibolare è a volte associata a un blefaros-pasmo: è la sindrome di Meige. In questo caso si deve infiltrarenella stessa seduta l’orbicolare degli occhi.

Distonia della lingua

Può disturbare gravemente la parola e la deglutizione. Siinietta a livello del genioglosso e dell’ipoglosso (porzioneanteriore) sotto controllo EMG. Su sei pazienti, cinque sonomigliorati, pur conservando una distonia della lingua. Riesconoa mangiare meglio e a parlare meglio [42].

Disfonia spastica

Si tratta di una distonia focale della laringe che compare perlo più nelle donne intorno ai 40 anni. Si descrivono due tipi didisfonia:• una disfonia caratterizzata da un’adduzione delle corde vocali:

è la forma più frequente. La voce è frammentata, forzata,roca, punteggiata da degli arresti vocali. Il paziente «forza» eavverte fatica, soprattutto a fine giornata. I muscoli implicatisono i tiroaritenoidei;

• una forma in abduzione: è molto più rara. La voce è sussur-rata, mormorata, a malapena udibile. Si ritrovano spesso degliepisodi ripetuti di afasia negli antecedenti. I muscoli implicatisono i cricoaritenoidei posteriori. Esistono delle forme mistedi trattamento più delicato e con risultati clinici meno buoni.La diagnosi di disfonia spastica è spesso difficile, perchè i

disturbi sono fluttuanti e l’esame otorinolaringologico è per lopiù normale. Bisogna fare una videofibroscopia della laringe eun EMG dei muscoli della laringe per mettere in evidenza leanomalie. Questi esami devono essere fatti da operatori espertiche conoscono queste patologie.

La tossina botulinica è il rimedio di prima intenzione delledisfonie spastiche [43]. Si iniettano in un punto, bilateralmentenei muscoli implicati sotto controllo EMG per via percutanea,29 U Dysport® o 7 U Botox® nei due tiroaritenoidei; 60 UDysport® o 20 U Botox® nei cricoaritenoidei posteriori,uni o bilateralmente in funzione dell’intensità delladisfonia.

Blitzer, nel 1998, su 901 pazienti trattati [41], riporta il 90% dimiglioramento nelle forme in adduzione e il 66,7% nelle formein abduzione.

Gli effetti secondari sono l’ipofonia e i disturbi della degluti-zione: sono disturbi transitori. La durata del miglioramento vada tre a sei mesi.

Altre indicazioni

Spasmo emifacciale

Lo spasmo emifacciale è una patologia periferica che interessail nervo facciale (Fig. 8).

È caratterizzato dalla comparsa di spasmi muscolari in unaemifaccia. Tutti i muscoli innervati dal facciale possono essereinteressati, dal frontale al platisma del collo.

L’inizio è spesso insidioso, con delle clonie intermittenti dellapalpebra inferiore, poi lo spasmo si estende. Il disturbo è legatoessenzialmente alla contrazione dell’orbicolare della palpebra,che porta a un’occlusione più o meno prolungata. Sul fondoclonico possono comparire degli spasmi tonici che accentuanola smorfia. Un elemento clinico particolare è la sinergia para-dossale di Babinski [44]: il frontale si contrae quando l’occhio sichiude, per cui il sopracciglio si eleva invece di abbassarsi.

La comparsa degli spasmi è variabile, incontrollata; la duratava da qualche secondo a diversi minuti. Non è possibile nessuncontrollo volontario. A volte il paziente sente un rumore dischiocco nell’orecchio omolaterale, dovuto allo spasmo delmuscolo della staffa sincronizzato con lo spasmo facciale. Lospasmo sussiste durante il sonno, e spesso provoca dei problemiper l’addormentamento.

Lo spasmo emifacciale inizia di solito tra i cinquanta e isettanta anni; l’età media si colloca intorno ai 57 anni. Colpiscedue volte più frequentemente le donne degli uomini. Il latosinistro è di solito più colpito del destro.

Le ripercussioni sono variabili, spesso importanti sul pianopsicologico per il danno estetico e/o funzionale (difficoltà nelleggere, nel cucire ecc.) che ne deriva.

Lo spasmo è per lo più idiopatico; nella sua patogenesi è stataspesso supposta l’esistenza di una compressione da parte diun’ansa vascolare. Si tratta di una compressione del nervofacciale a livello della sua emergenza dal tronco encefaliconell’angolo pontocerebellare (Fig. 9). L’arteria in questione è perlo più l’arteria cerebellare posteroinferiore.

Una risonanza magnetica cerebrale va praticata nel bilancioper eliminare un’altra affezione sottostante, come un aneurisma,un angioma arterovenoso, un processo tumorale dell’angolopontocerebellare, una malformazione della cernieracraniocervicale.

La diagnosi differenziale è con lo spasmo postparalitico(Fig. 10). Si tratta di uno spasmo tonico di alcuni muscoli dellafaccia che si installa progressivamente quando la paralisirecupera, e che crea una deviazione del volto verso il lato

Figura 8. Spasmo emifacciale sinistro.



paralizzato: la piega nasogeniena è più marcata, la fessurapalpebrale è più piccola. Esistono anche delle sincinesie: quandoil paziente parla l’occhio si chiude, quando chiude l’occhio labocca risale.

Trattamento con la tossina botulinica (Fig. 11)

Si tratta di un trattamento sintomatico che deve essereripetuto ogni tre-quattro mesi, o anche ogni sei mesi.

Queste iniezioni hanno il vantaggio di essere semplici, sicureed efficaci.

Le dosi utilizzate sono di solito minori di quelle del blefaros-pasmo. I muscoli iniettati più frequentemente sono l’orbicolaredell’occhio, il grande zigomatico, il risorio, il platisma. I risultatisono buoni per il facciale superiore, soprattutto per l’orbicolare.Il trattamento è invece più delicato sul facciale inferiore, con ilrischio di un’asimmetria facciale.

Nello spasmo postparalitico bisogna utilizzare delle piccoledosi, perchè i rischi di smascherare la paralisi sottostante sonomolto importanti.

I risultati sono eccellenti perché si stima intorno al 90% ilmiglioramento ottenuto dopo questo trattamento, a secondadelle varie serie pubblicate [7, 15, 45, 46].

Gli effetti secondari sono gli stessi di quelli che si osservanonel blefarospasmo.

Spasticità

La tossina botulinica è solo uno dei trattamenti disponibiliper ridurre l’importanza della spasticità.

Per utilizzarla bisogna che la spasticità sia relativamentefocale, perchè esiste una limitazione delle dosi utilizzabili, e chei trattamenti abituali si siano dimostrati inefficaci.

La tossina può apportare un miglioramento a diversi livellinei pazienti che presentano una spasticità: facilitare delleattività della vita quotidiana come l’abbigliamento, l’igiene, lecure, ridurre i dolori, migliorare l’ampiezza articolare e facilitarela cinesiterapia, ridurre le posture anormali e consentire diindossare un’ortesi. Bisogna pertanto per ogni paziente fissarsisu degli obiettivi specifici modulabili e adattabili in funzione deirisultati; una presa in carico multidisciplinare consente diottimizzare la terapia. Bisogna naturalmente agire prima che siinstaurino delle retrazioni tendinee.

È stata recentemente concessa l’AMM per la spasticitàdell’arto superiore e dell’arto inferiore, di qualsiasi origine. Solola spasticità dell’arto superiore conseguente a un accidentevascolare cerebrale aveva l’AMM, così come, per il bambino, ilpiede equino nella paralisi cerebrale.

Diversi studi in doppio cieco contro placebo [47-51] hannodimostrato che la tossina botulinica riduce il tono dei muscolispastici. In pratica, migliora le capacità e la qualità della vita delpaziente. Le indicazioni devono essere poste caso per caso, dopouna buona definizione degli obiettivi mirati.

Le dosi utilizzate nella spasticità sono importanti, nell’ordinedi due flaconi di Dysport® e tre o quattro di Botox®. Bisognapertanto rispettare un intervallo di almeno tre mesi tra duesedute di iniezioni ed essere vigilanti sui rischi di un botulismoiatrogeno.

Le iniezioni si fanno di solito sotto controllo EMG conun’elettrostimolazione che consente di essere certi di avereraggiunto il muscolo giusto, in quanto non c’è una contrazionevolontaria che possa guidare il gesto. L’utilizzazione di aghimonopolari al teflon consente la detezione e l’iniezionecontemporanee nel muscolo mirato

Tremore

La tossina botulinica può essere utilizzata solo in rari casi,quando il trattamento medico non è più efficace e il tremore èmolto invalidante. Jankovic [52] trova un miglioramento del75% dell’ampiezza senza beneficio funzionale in cinque casi ditremore essenziale.

Agli arti superiori si utilizza questo trattamento per alcunitremori intenzionali della sclerosi in placche molto invalidanti,ma con dei risultati in genere modesti, perché esiste per lo piùuna turba motoria sottostante che viene rivelata.

A livello della faccia, il tremore isolato del mento è unabuona indicazione [53].

Nei tremori del capo in negazione, soprattutto quando esisteuna componente distonica, i risultati sono soddisfacentiiuiettando i due spleni con una dose un poco superiore inquello che è dal lato dell’eventuale torcicollo associato [54].

Figura 9. Conflitto vasculonervoso sinistro.

Figura 10. Spasmo postparalitico sinistro.

0,1

0,10,1Zigomatico

Risorio: 0,05

Platisma: 0,2

Figura 11. Protocollo di iniezione per uno spasmo emifacciale in ml ditossina.

.1



Tic

Le iniezioni di tossina sono prese in considerazione soloquando il paziente se ne lamenta. Si tratta per lo più di unaturba sociale o estetica, perchè il tic di solito non implica undanno funzionale. Può avere delle strizzate degli occhi chesembrano incessanti, ma può leggere o guardare la televisione,contrariamente a quanto accade a un paziente con blefaros-pasmo. Nei casi in cui esiste un vero disturbo, si tratta piuttostodi tic distonici; la tossina può migliorare una parte dei sintomi.

Jankovic nel 1994 [55] riporta l’effetto della tossina sui ticmotori, senza tuttavia dettagliare i sintomi né i punti diiniezione. Si trattava di tic cervicofacciali; i dieci pazienti sonomigliorati.

Mioclonie

Le mioclonie in quanto contrazioni muscolari anormali chepossono essere una indicazione della tossina botulinica. Perpendere in considerazione un trattamento con la tossina,bisogna che le mioclonie siano focali o segmentarie.

Le mioclonie spinali e periferiche, quando sono dolorose,invalidanti e limitate nel numero di muscoli interessati,possono trarre giovamento da un trattamento con la tossina.

A parte, le mioclonie del velo, che oggi vengono classificatecome tremore del velo, che è focale e accessibile.

Gli studi su questo soggetto sono pochi: si tratta per lo piùdi casi unici, dai quali non si può trarre alcuna conclu-sione [56, 57].

Balbuzie

Patologia ai confini della psichiatria, la balbuzie potrebbeessere dovuta a delle contrazioni anormali dei muscoli vocali.Esiste una cocontrazione dei muscoli abduttori e adduttori alivello della laringe.

È stata notata una certa efficacia delle iniezioni di tossinabotulinica bilaterali nei muscoli vocali di alcuni pazientibalbuzienti, nel senso di una riduzione dei fenomeni diblocco.

La balbuzie non può tuttavia essere limitata a una contra-zione anormale dei muscoli vocali: interviene anche lo psi-chismo. Il posto della rieducazione ortofonica rimaneimportante. Non tutte le balbuzie sono accessibili alla tossina:probabilmente si dovranno selezionare in un primo tempo lebalbuzie gravi, che resistono a una rieducazione lunga e bencondotta e che hanno degli spasmi importanti [58].

Bruxismo e ipertrofia dei masseteri

Il bruxismo, patologia in rapporto con il sonno, può essereestremamente invalidante, con conseguenze sulla dentizione. Itrattamenti stomatologici del bruxismo associato a una ipertro-fia dei masseteri sono a volte molto invasivi e lunghi (applica-zione di una doccia, correzione di una turba dell’articolazionedentaria). La tossina botulinica può essere un trattamento pocoinvasivo delle forme gravi di bruxismo: l’ipertrofia dei masseteripuò essere disturbante dal punto di vista estetico; la tossina, chedetermina un amiotrofia, dà risultati eccellenti. Sono stati giàfatti a questo proposito degli studi contro placebo con deirisultati interessanti [59, 60]. I masseteri sono muscoli potenti,che richiedono spesso delle dosi importanti, dell’ordine da100 a 200 U Dysport® e da 40 a 70 U Botox®. Dopo diverseiniezioni a volte può essere necessaria un’identificazione EMGper ottimizzare l’effetto. Anche i muscoli temporali possonoessere implicati e iniettati.

Iperscialorrea

Un’iperscialorrea, (lo «sbavare») è un problema che si incon-tra spesso in neurologia, nelle paralisi cerebrali infantili, nellasclerosi laterale amiotrofica e nel morbo di Parkinson, perricordare solo le più frequenti.

I trattamenti per via generale sono per lo più deludenti: glianticolinergici possono dare un miglioramento, ma spesso sonomal tollerati nelle dosi necessarie, il che limita la loroutilizzazione.

Da molti anni sono stati proposti dei tentativi di trattamentocon tossina botulinica dell’iperscialorrea, con metodi, dosi ebersagli diversi. Bhatia nel 1999 [61] tratta quattro pazientiiniettando 20 unità di Dysport® sottocutanei in corrispondenzadella parotide all’angolo della mandibola. Ottiene in tre pazientiun miglioramento che dura sei settimane con effetti secondari:difficoltà a masticare e a deglutire. Porta [62] nel 2001 fa il primostudio sotto controllo ecografico: sui dieci pazienti trattati,,inietta le due parotidi (20 U di Botox®), ma anche le duesottomandibolari (10 U). Ottiene in nove pazienti un migliora-mento del 55% per una durata da quattro a sette mesi. Questometodo più preciso aumenta la sicurezza (rischio di lesionedel facciale nella parotide e lesione arteriosa nellesottiomandibolari).

Lo studio più recente, e il solo in doppio cieco controplacebo, è lo studio di Mancini [63] nel 2003, che parla di14 parkinsoniani e sei pazienti con un’atrofia multisistemica. Ledosi utilizzate in questo studio sono superiori alle precedenti:450 U di Dysport® nelle parotidi e sottomandibolari, e ladiluizione particolare (450/2 ml). L’effetto è stato meno dura-turo, intorno al mese; non è stato constatato alcun effettosecondario.

L’iniezione di tossina sembra essere pertanto una buonaalternativa per ridurre l’iperscialorrea, ma deve essere fatta sottocontrollo ecografico e da mani esperte [64]. La tossina B, che haun effetto antisecretorio più netto della tossina A, è certamenteutile, ma sono stati pubblicati solo pochi studi [65].

Sindromi dolorose

La tossina botulinica è stata proposta come trattamento dinumerose sindromi dolorose, più o meno rapportabili a spasmimuscolari.

Le lombalgie, le sindromi fibromialgiche, i dolori orofacciali(più o meno associati al bruxismo), le cefalee di tensione e leemicranie sono stati trattati con tossina botulinica con risultatispesso buoni. Anche se gli studi sono numerosi, la loro meto-dologia è per lo più comunque molto discutibile e non permettedi raggiungere un livello di prova abbastanza convincente.Come ha mostrato Evers [66] in una metanalisi sulle cefalee, nonvi è evidenza di un effetto positivo in questa indicazione. Èauspicabile lo stesso lavoro sulle altre indicazioni.

Disfagia

Si sono dimostrati dei miglioramenti nelle disfagie alte legatea una disfunzione dello sfintere esofageo superiore (muscolocricofaringeo). Dopo iniezione alcuni pazienti hanno recuperatoun’alimentazione orale normale.

L’efficacia della tossina botulinica è stata dimostrata controplacebo nei pazienti con acalasia [67]. Si tratta di una patologiarara, nella quale esiste un difetto di rilasciamento dello sfintereinferiore dell’esofago che viene pertanto iniettato per viaendoscopica. Questo tipo di disfagia può comparire anche inpazienti affetti da sindrome di Meige grave.

Anismo

L’anismo è una contrazione anormale dello sfintere striatoanale (o dissinergia rettosfinterica). Si incontra in alcuneaffezioni neurologiche come la malattia di Parkinson. Il pubo-rettale e gli altri muscoli perineali che formano lo sfintere analeesterno non si possono più riasciugare durante la defecazione.Ne risulta una stipsi ostinata. In questa patologia la chirurgia èdeludente e si accompagna spesso a incontinenza anale secon-daria. Dopo identificazione con EMG e rettoscopia, l’iniezionedi tossina botulinica nel muscolo puborettale si è dimostrataefficace [68-70].



Dissinergia vescicosfinterica

È un sintomo che si incontra spesso in pazienti neurologici.Si tratta di una contrazione dello sfintere striato dell’uretradurante la contrazione del detrusore. La dissinergia vescicosfin-terica è molto frequente nella sclerosi multipla. Il trattamentodi scelta è l’autocateterismo: i trattamenti per via generale sonodeludenti.

Le iniezioni si fanno per via perineale o per via endoscopicasotto controllo EMG.

I pochi lavori pubblicati sono in aperto su un numero piccolodi pazienti, con risultati incoraggianti in pazienti con unalesione traumatica del midollo spinale [71].

Ipersudorazione

La tossina botulinica A Botox® ha ottenuto l’AMM nell’indi-cazione dell’iperidrosi ascellare grave che ha resistito ai tratta-menti locali e che determina delle ripercussioni psicologiche esociali importanti. Due studi in cieco contro placebo su320 pazienti, uno con Botox® [72] e l’altro con Dysport® nel2001 [73], hanno dimostrato l’efficacia di questa tecnica con unadurata di miglioramento maggiore di sei mesi e, per alcuni,maggiore di 12 mesi.

Nell’iperidrosi palmare, la tossina non ha l’AMM, ma studi inaperto hanno dimostrato anche in questo caso la sua effica-cia [74]. Il problema risiede essenzialmente nel carattere moltodoloroso della tecnica, che richiede per la mano un’anestesialocale o anche locoregionale.

La tecnica può essere applicata anche alla pianta dei piedi.La sindome di Frey è una ipersudorazione localizzata della

regione parotidea scatenata da un’eccitazione gustativa. Siriscontra a distanza da un intervento o da un trauma dellaparotide. Questa sindrome, molto sgradevole, non aveva untrattamento efficace. Le iniezioni di tossina A sottocutanee nellaregione interessata portano a una sedazione duratura dellasudorazione e costituiscono un trattamento di scelta, con, anchein questo caso, dei miglioramenti di durata superiore a sei mesi,sino a 36 mesi [75, 76].

La tossina B ha verosimilmente un ruolo nel trattamentodell’ipersudorazione, ma non è stato ancora definito.

Estetica

Una deriva dell’azione in neurologia della tossina botulinicaè nata a partire dalla constatazione della scomparsa delle rughe,in particolare di quelle periorbitarie, nei pazienti trattati per unblefarospasmo o uno spasmo emifacciale.

La tossina botulinica A Vistabel® dei laboratori Allergan hal’AMM per il trattamento delle rughe verticali intersopracciliariche si osservano durante l’aggrottamento delle sopracciglia,quando queste rughe portano a delle ripercussioni psicologicheimportanti nel paziente.

È di gran lunga l’indicazione della tossina più pubblicizzatadai media, con una pubblicità negativa nel senso che la tossinaè stata incensata inizialmente fino alla concessione dell’AMM,poi è stata demonizzata per frenare gli ardori di tutte le personeche sognano la giovinezza, e che sono numerose...

Anche le pubblicazioni scientifiche nel dominio dell’esteticasono molto numerose e alcune poggiano su dei dati scientificiseri [77]. I risultati ottenuti da mani esperte sono eccellenti: neglianni i punti di iniezione e le dosi si sono precisati e i volti fissi,inespressivi dei primi tempi hanno lasciato il posto a dei voltipiù lisci, ma sempre capaci di espressione. Le iniezioni sono siautilizzate in prima intenzione, sia come complemento di unaltro atto di ringiovanimento del volto.

La tossina viene utilizzata anche in chirurgia riparativa: inpreoperatoria l’iniezione di tossina consente un rilasciamentodella pelle che in seguito permetterà una cicatrizzazione moltomigliore, soprattutto a livello del volto [78].

Questo dimostra l’estensione dei poteri della tossina che, inmani esperte, ci può ancora sorprendere.

■ ConclusioneLe indicazioni della tossina botulinica sono pertanto molto

estese, sia nel dominio puramente neurologico, sia in altrespecialità con le quali esistono dei legami. L’effetto sintomaticoe reversibile di queste tossine offre un gran numero di possibi-lità terapeutiche che non sono state tutte utilizzate. Anche se sitratta di un veleno estremamente potente (Tabella 4), la suautilizzazione da parte di mani esperte non presenta pratica-mente pericoli. Questo presuppone di avere degli operatoriesperti, che conoscono bene i diversi effetti della tossina,l’anatomia e le patologie trattate. Restano delle zone d’ombraquanto ai meccanismi di azione della tossina, in particolarel’effetto centrale con, lo si sa, delle modificazioni sensomotorieche occorre documentare. Il problema che persiste è il rimborsoda parte della cassa malattia. In effetti, se il costo del flacone èimportante, il costo giornaliero del trattamento con tossinabotulinica è relativamente basso. La tossina determina un nettomiglioramento della qualità della vita della maggior parte deipazienti che per alcune patologie non hanno beneficio danessun altro trattamento. Permette loro spesso di riprendere unavita sociale, familiare e un’attività lavorativa normale. Questasituazione di non riconoscimento della gravità di alcunemalattie e delle loro ripercussioni psichiche e sociali è inammis-sibile, ma purtroppo è poco probabile che cambi negli annifuturi. La nuova convenzione, se riconosce l’esistenza degli attitecnici, non concede loro alcun valore e non tiene sempreconto del prodotto.

Tabella 4.Dosi tossiche di tossina botulinica nell’uomo.

Dosi terapeutiche Prodotto Dosi tossiche

1-300 Botox® 2000-3000

10-1000 Dysport® 6700-9000

500-20000 Neurobloc® 130 000

“ Da ricordare

Sono disponibili due tipi di tossina e quattrospecialità farmaceutiche.• Tossima botulinica A.

Dysport® 500 U Speywood/flaconeBotox® 100 U Allergan/flaconeVistabel® 50 e 100 U Allergan/flacone

• Tossina botulinica BNeurobloc® 2500, 5000, 10000 U Neurobloc/

flacone.

“ Raccomandazioni

Quando si fanno delle iniezioni di tossinaprecisare sempre:• il tipo di tossina;• la diluizione utilizzata;• i muscoli bersaglio;• i siti di iniezione e il loro numero per muscolo.



■ Riferimenti bibliografici[1] Erbguth FJ, Naumann M. Historical aspects of botulinum toxin:

Justinus Kerner (1786-1862) and the “sausage poison”. Neurology1999;53:1850-3.

[2] Van Ermengen E. Classics in infectious diseases. A new anaerobicbacillus and its relation to botulism. E. van Ermengem. Originallypublished as ″Ueber einen neuen anaeroben Bacillus und seineBeziehungen zum Botulismus″ in Zeitschrift fur Hygiene undInfektionskrankheiten 26: 1-56, 1897. Rev Infect Dis 1979;1:701-19.

[3] Drachman DB. Botulinum toxin as a tool for research on the nervoussystem. In: Simpson LL, editor. Neuropoisons: theirpathophysiological actions. New York: Plenum Press; 1971. p. 47-60.

[4] Scott AB, Rosenbaum A, Collins CC. Pharmacological weakening ofextra ocular muscles. Invest Ophthalmol 1973;12:924-7.

[5] Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as analternative to strabismus surgery. Ophthalmology 1980;87:1044-9.

[6] Blasi J, Chapman ER, Link E, Binz T, Yamasaki S, De Camilli P, et al.Botulinum neurotoxinAselectively cleaves the synaptic protein SNAP-25. Nature 1993;365:160-3.

[7] Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverini de Laureto P,Dasgupta BR, et al. Tetanus and botulinum B neurotoxin blockneurotransmitter release by proteolytic cleavage of synaptobrevin.Nature 1992;359:832-5.

[8] Goodnough MC, Johnson E. Stabilization of botulinum toxin type Aduring lyophilization. Appl Environ Microbiol 1992;58:3426-8.

[9] Jankovic J, Brin MF.Therapeutic uses of botulinum toxin. N Engl J Med1991;324:1186-94.

[10] Marion MH, Sheehy M, Sangla S, Soulayrol S. Dose standardisation ofbotulinum toxin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:102-3.

[11] Pickett AM, Hambleton P. Dose standardisation of botulinum toxin.Lancet 1994;344:474-5.

[12] Ranoux D, Gury C, Fondarai J, Mas JL, Zuber M. Respective potenciesof Botox® and Dysport®: a double-blind, randomised, crossover studyin cervical dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:459-62.

[13] Sloop RR, Cole BA, Escutin RO. Reconstituted botulinum toxin typeAdoes not lose potency in humans if it is refrozen or refrigerated for twoweeks before use. Neurology 1997;48:249-53.

[14] Mooser E, Ligon KM, Singer C, Sethi KD. Botulinum toxine A(Botox®) therapy during pregnancy. Neurology 1997;48(suppl):399.

[15] Newman WJ, Davis TL, Padaliya BB, Covington CD, Gill CE.Abramovitch Al, et al. Botulinum toxin type A therapy duringpregnancy. Mov Disord 2004;19:1384-5.

[16] Epidemiological study of dystonia in Europe (ESDE) Collaborativegroup. J Neurol 2000;247:787-92.

[17] Fahn S, Marsden CD, Calne DB. Classification and investigation ofdystonia. In: Marsden CD, editor. Movement disorders 2. London:Butterworth; 1987. p. 332-52.

[18] Meige H. Les convulsions de la face, une forme clinique de convulsionfaciale bilatérale et médiane. Rev Neurol 1910;21:437-43.

[19] Krack P, Marion MH. “Apraxia of lid opening” a focal eyelid dystonia:clinical study of 32 patients. Mov Disord 1994;9:610-5.

[20] Elston JS. The management of blepharospasm and hemifacial spasm.J Neurol 1992;239:5-8.

[21] Grandas F, Elston J, Quinn N, Marsden CD. Blepharospasm: a reviewof 264 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:767-72.

[22] Jankovic J, Schwartz K, Donovan DT. Botulinum toxin treatment ofcranial cervical dystonia, spasmodic dysphonia, other focal dystoniasand hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:633-9.

[23] Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, Coelho M, Moore P,et al. Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. CochraneDatabase Syst Rev 2005;1 (CD004900).

[24] Calace P, Cortese G, Piscopo R, Delle Volpe G, Gagliardi V, Magli A,et al. Treatment of blepharospasm with botulinum neurotoxin A: long-term results. Eur J Ophthalmol 2003;13:331-6.

[25] Colosimo C, Chianese M, Giovannelli M, Contarino MF,Bentivoglio AR. Botulinum toxin type B in blepharospasm andhemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:687.

[26] Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopathic cervical dystonia: clinicalcharacteristics. Mov Disord 1991;6:119-26.

[27] Jankovic J, Leder S, Warner D, Schwartz K. Cervical dystonia: clinicalfindings and associated movement disorders. Neurology 1991;41:1088-91.

[28] Jahanshani M, Marion MH, Marsden CD. Natural history of adult-onset idiopathic torticollis. Arch Neurol 1990;47:548-52.

[29] Greene P, Shale H, Fahn S. Analysis of open-label trials in torsiondystonia using high dosages of anticholinergics and other drugs. MovDisord 1988;3:46-60.

[30] Bleton JP. La rééducation de la crampe de l’écrivain. Marseille: Solal;2004.

[31] Greene P, Kang U, Fahn S, Brin M, Moskowitz C, Flaster E. Double-blind, placebo controlled trial of botulinum toxin injections for thetreatment of spasmodic torticollis. Neurology 1990;40:1213-8.

[32] Tsui JK, EisenA, StoesslAJ, Calne S, Calne DB. Double-blind study ofbotulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2:245-7.

[33] Jedynak CP, De Saint Victor JF. Traitement du torticolis spasmodiquepar injections locales de toxine botulique. Rev Neurol 1990;146:440-3.

[34] Lorentz IT, Subramaniam SS, Yiannikas C. Treatment of idiopathicspasmodic torticollis with botulinum toxin A: a double-blind study ontwenty-three patients. Mov Disord 1991;6:145-50.

[35] Truong D, Duane DD, Jankovic J, Singer C, Seeberger LC, ComellaCL, et al. Efficacy and safety of botulinum type A toxin (Dysport®) incervical dystonia: results of the first US randomized, double-blind,placebo-controlled study. Mov Disord; 2005;7:783-9.

[36] Haussermann P, Marczoch S, Klinger C, Landgrebe M, Conrad B,Ceballos-BaumanA. Long-term follow-up of cervical dystonia patientstreated with botulinum toxin A. Mov Disord 2004;19:303-8.

[37] Brashear A, Lew MF, Dykstra DD, Comella C, Factor SA,Rodnitzky RL, et al. Safety and efficacy of Neurobloc (botulinum toxintype B) in type A-responsive cervical dystonia. Neurology 1999;53:1439-46.

[38] Brin MF, Lew MF, Adle CH, Comella C, Factor SA, Jankovic J, et al.Safety and efficacy of Neurobloc (botulinum toxine type B) in typeA-resistant cervical dystonia. Neurology 1999;53:1431-8.

[39] Sheehy MP, Marsden CD. Writer’s cramp-a focal dystonia. Brain 1992;105:461-80.

[40] Marion MH, Afors K, Sheehy MP. Traitement de la crampe des écri-vains par la toxine botulique : efficacité et limite de cette techniquebasée sur 10 ans d’expérience. Rev Neurol 2003;159(10Pt1):923-7.

[41] Blitzer A, Brin MF, Greene PE, Fahn S. Botulinum toxin injection forthe treatment of oromandibular dystonia. Ann Otol Rhinol Laryngol1989;98:93-7.

[42] Charles PD, Davis TL, Shannon KM, Hook MA, Warner JS. RelatedTongue protrusion dystonia: treatment with botulinum toxin. SouthMed J 1997;90:522-5.

[43] Klap P, Cohen M, van Prooyen Keyzes S, Perrin A, Ayache D. Ladystonie laryngée. Rev Neurol 2003;159:916-22.

[44] Babinski MJ. Hémispasme facial périphérique. Rev Neurol 1905;13:443-50.

[45] Brin MF, Fahn S, Moskowitz C. Localized injection of botulinum toxinfor the treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Mov Disord1987;2:237-54.

[46] Elston JS. Botulinum toxin treatment of hemifacial spasm. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1986;49:827-9.

[47] Smith SJ, Ellis E, White S, Moore AP. A double-blind placebo-controlled study of botulinum toxin in upper limb spasticity after strokeor head injury. Clin Rehabil 2000;14:5-13.

[48] Bakheit AM, Thilmann AF, Ward AB, Poewe W, Wissel J, Muller J,et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-rangingstudy to compare the efficacy and safety of three doses of botulinumtoxin type A (Dysport®) with placebo in upper limb spasticity afterstroke. Stroke 2000;31:2402-6.

[49] Simpson DM. Botulinum toxin type A in the treatment of upperextremity spasticity. A randomized double-placebo controlled trail.Neurology 1996;46:1306-10.

[50] Burbaud P, Wiart L, Dubos JL. A randomised, double-blind, placecontrolled trail of botulinum toxin in the treatment of spastic foot inhemiparetic patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:256-9.

[51] Snow BJ, Tsui JF, Blatt MH, Warelos M, Hashimoto SA, Calne DB.Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double-blind study. AnnNeurol 1990;28:512-5.

[52] Jankovic J, Schwartz K. Botulinum toxin treatment of tremors.Neurology 1991;41:1185-8.

[53] Babak M, Zarifoglu M, Bora I, Turan F, Sen C, Ogul E. Treatment ofheriditary trembling chin with botulinum toxin. Mov Disord 1998;13:845-50.

[54] Pahwa R, Busenbark K, Swanson-Hyland EF, Dubinsky RM,Hubble JP, Gray C, et al. Botulinum toxin treatment of essential tremor.Neurology 1995;45:822-4.

[55] Jankovic J. Botulinum toxin in treatment of dystonic tics. Mov Disord1994;9:347-9.

.



[56] Polo KB, Jabbari B. Effectiveness of botulinum toxin type A againstpainful limb myoclonus of spinal cord origin. Mov Disord 1994;9:233-5.

[57] Lagueny A, Tison F, Burbaud P, Le Masson G, Kien P. Stimulus-sensitive spinal segmental myoclonus improved with injections ofbotulinum toxin. Mov Disord 1999;14:182-5.

[58] Stager SV, Ludlow CL. Responses of stutterers and vocal tremorpatients to treatment with botulinum toxin. In: Jankovic J, Hallett M,editors. Therapy with botulinum toxin. New York: Marcel Dekker;1994. p. 481-92.

[59] Moore AP, Wood GD. The medical management of masseterichypertrophy with botulinum toxin type A. Br J Oral Maxillofac Surg1994;32:26-8.

[60] Rogers BA, Whear NM. Medical management of masseterichypertrophy. J Oral Maxillofac Surg 1995;53:492-5 (letter).

[61] Bhatia KP, MunchauA, Brown P. Botulinum toxin is a useful treatmentin excessive drooling in saliva. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:697.

[62] Porta M, Gamba M, Bertacchi G. Treatment of sialorrhoea withultrasound guided botulinum toxin type A injection in patients withneurological disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:538-40.

[63] Mancini F, Zangaglia R, Cristina S, Sommaruga MG, Martignoni E,Nappi G, et al. Double-blind, placebo-controlled study to evaluate theefficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment ofdrooling in parkinsonism. Mov Disord 2003;18:685-8.

[64] Dogu O, Apaydin D, Sevim S, Talas DU, Aral M. Ultrasound-guidedversus « blind » intraparotid injections of botulinum toxin-A for thetreatment of sialorrhoea in patients with Parkinson’s disease. ClinNeurol Neurosurg 2004;106:93-6.

[65] Wan XH, Vuong KD, Jankovic J. Clinical application of botulinumtoxin type B in movement disorders and autonomic symptoms. ChinMed Sci J 2005;20:44-7.

[66] Evers S, Rahmann A, Vollmer-Haase J, Husstedt IW. Treatment ofheadache with botulinum toxinAa review according to evidence-basedmedecine criteria. Cephalalgia 2002;22:699-710.

[67] Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, Sostre S, Jones B, Kalloo AN.Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of achalasia. N EnglJ Med 1995;332:774-8.

[68] Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Albanese A.Botulinum toxin in the treatment of outlet obstruction constipationcaused by puborectalis syndrome. Dis Colon Rectum 2000;43:376-80.

[69] Hallan RI. Treatment of anismus in intractable constipation withbotulinum A toxin. Lancet 1988;2:714-7.

[70] Ron Y, Avni Y, Lukovetski A, Wardi J, Geva D, Birkenfeld S, et al.Botulinum toxin type A in therapy of patients with anismus. Dis ColonRectum 2001;44:1821-6.

[71] Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB, Pagel JM, Goldish GD. Effects ofbotulinum A toxin on detrusor sphincter dyssynergia in spinal cordinjury patients. J Urol 1988;139:919-22.

[72] Naumann M, Lowe NJ. Botulinum toxin typeAin treatment of bilateralprimary axillary hyperhidrosis: randomised, parallel group, double-blind, placebo controlled trial. BMJ 2001;323:596-9.

[73] Heckmann M, Ceballos-Baumann A, Plewig G. Botulinum toxin A foraxillary hyperhydrosis (excessive sweating). N Engl J Med 2001;344:488-93.

[74] Naver H, Swartling C, Aquilonius SM. Treatment of focalhyperhidrosis with botulinum toxin type A. Brief overview ofmethodology and 2 year’s experience. Eur J Neurol 1999;6:S117-S120.

[75] Guntinas-Lichius O. Management of Frey’s syndrome andhypersialorrhea with botulinum toxin. Facial Plast Surg Clin North Am2003;11:503-13.

[76] Laccourreye O, Akl E, Gutierrez-Fonseca R, Garcia D, Brasnu D,Bonan B. Recurrent gustatory sweating (Frey syndrome) after intra-cutaneous injection of botulinum toxin type A. Arch Otolaryngol HeadNeck Surg 1999;125:282-6.

[77] Ascher B, Klap P, Marion MH, Chanteloub B. La toxine botulique dansle traitement des rides frontoglabellaires et de la région orbitaire. AnnChir Plast Esthet 1995;40:67-76.

[78] Sherris DA, Gassner HG. Botulinum toxin to minimize facial scarring.Facial Plast Surg 2002;18:35-9.

Per saperne di piùLa toxine botulique : mise au point sur les principales indications thérapeu-

tiques. Ann Réadapt Méd Phys 2003;46:265-402.Ranoux D, Gury C. Manuel d’utilisation pratique de la toxine botulique.

Éditions Solal; 2002.Bigalke H, Dressler D, Jankovic. Basis and therapeutic aspects of

neurotoxins. Mov Disorders 2004;19(suppl 8).Brin MF, Hallett M, Jankovic J. Scientific and therapeutic aspects of

botulinum toxin. Lippincott Williams Wilkins; 2002

S. Sangla, Ancien interne des Hôpitaux, ancien chef de clinique des hôpitaux de Paris ([email protected]).Clinique Bizet, 24, rue George Bizet, 75016 Paris, France, Hôpital Saint-Antoine, 187, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Sangla S. Aspetti terapeutici attuali della tossina botulinica in neurologia. EMC (Elsevier MassonSAS, Paris), Medicina Riabilitativa, 26-455-E-05, 2007.

Disponibile su www.emc-consulte.com/it

Algoritmidecisionali

Iconografiasupplementare

Video /Animazioni

Documentilegali

Informazioniper il paziente

Informazionisupplementari

Autovalutazione



Aspetti terapeutici attuali della tossina botulinica in neurologia

Documents

Transcript of Aspetti terapeutici attuali della tossina botulinica in neurologia