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Indicazioni al trattamento con Tossina botulinica

in ambito pediatrico

Andrea MartinuzziIstituto Ricovero e Cura a Carattere Scientifico “E. Medea”-

Associazione La Nostra Famiglia, Polo Regionale di Conegliano

I.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto

Cenni storici• 1897: van Emergen collega il botulismo alla tossina prodotta

dal Clostridium botulinum• 1949: Burgen dimostra la azione di blocco della trasmissione

neuromuscolare da parte della tossina botulinica• 1973: BTX-A utilizzata per trattare lo strabismo nei primati• 1981: BTX-A utilizzata per trattare lo strabismo nell’uomo• 1986: RCT in doppio cieco dimostra l’efficacia della BTX-A

nel trattamento della distonia cervicale• 1993: Koman utilizza in uno studio aperto la BTX-A in PCI• 2004: prima Cochrane review sull’uso della BTX-A nella PCI• 2010: consensus table sulle inidicazioni e dosi della BTX-A

nel trattamento della spasticità nella PCI


Tossina botulinica

• Prodotta da batterio Clostridium botulinum• 7 sierotipi (A-G) usate solo A e B• Tossina A:

– Botox: flaconi 100 U

– Dysport: flaconi 500 U (ratio conversione 3-5)– Xeomin: flaconi da 100 U

• Tossina B:– NeuroBloc


Contenuto del farmaco(HP=proteina emoaaglutinante, NHP=proteina non-emoagglutinante)

Configurazione dei componenti della tossina botulinica


Legame e internalizzazione


Complesso di fusione per le vescicole di ACh


Bersagli di clivaggio


Reinnervazione

BTX-A: effetto clinico

• Iniettata direttamente nel muscolo iperattivo• chemodenervazione focale e temporanea• effetto inizia entro 24-72 h, massimo in 15 gg• beneficio clinico per almeno 12 settimane• possibile combinazione con altre terapie• nessuna reazione anafilattica riportata• effetti indesiderati:

– eccessiva debolezza

– diffusioneI.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto

Indicazioni cliniche• Adulti:

– Distonia focale (blefarospasmo, crampo dello scrivano, torcicollo, disfonia spasmodica, ..)

– Spasticità (SM, lesioni spinali, TCE, stroke; piùarto sup che inferiore)

– Iperidrosi, scialorrea, disfunzioni uretro-vescicali

– Emicrania cronica quotidiana

• Bambini– PCI


Usi terapeutici tossina botulinica di tipo

A e B• spasticità focale; • deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in

pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di età ≥2 anni;

• disabilità della mano o del polso dovuta a ictus; blefarospasmo; • emispasmo facciale e distonie focali associate; torcicollo

spasmodico; • iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che

interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico;

• l'iperattività detrusoriale di origine neurogena e l'emicrania cronica (AIFA 2013).


Tono muscolare

• Forza con la quale il muscolo resiste all’allungamento

• in gran parte meccanismo riflesso a feed-back negativo

• Legato a: – Proprietà visco-elastiche + stato di contrazione

• Rilevato mediante: – Palpazione + stato di contrazione


Condizioni di alterazione del tono muscolare

• Spasticità– Aumento della resistenza all’allungamento velocità-

dipendente– accentuazione del tono legata ad aumento delle risposte

miotatiche– interessamento non eguale in flessori / estensori– release della innervazione g– abolita da sezione delle radici posteriori– tipica di lesioni del I MN

• Rigidità– aumentata resistenza alla mobilizzazione passiva– aumento del tono uniforme flessori-estensori– iperattività della componente g statica e delle risposte polisinaptiche– tipica di lesioni dei nuclei della base (vie dopaminergiche)


• Distonia– Presenza di contrazioni muscolari involontaria

persistenti causante modificazioni della postura ed assunzione di posizioni anomale spesso bizzarre e con pattern ripetitivi

– Tipica di alterazioni dei nuclei della base (putamen-pallido)

– Classificabile sulla base di: • Etiologia• Distribuzione• Risposta al movimento volontario


Condizioni associate a spasticità

• Paralisi cerebrale infantile• Trauma cranio-encefalico o lesione spinale• Cerebrolesione anossica• Malattie neurodegenerative (HSP, FRDA,..)


Condizioni associate a Distonia• Paralisi Cerebrale Infantile• Distonia primaria generalizzata/focale• Mal Neurodegenerative/disemtaboliche

• (Lesch Nyhan, PKAN,

Paralisi Cerebrale Infantile (PCI)

Turba persistente ma non immutabile della

postura e del movimento dovuta ad

alterazioni della funzione cerebrale per

cause pre-peri-post natali,prima che se ne

completi la crescita e lo sviluppo (Bax 64)

Turba persistente ma non immutabile della

postura e del movimento dovuta ad

alterazioni della funzione cerebrale per

cause pre-peri-post natali,prima che se ne

completi la crescita e lo sviluppo (Bax 64)

Paralisi Cerebrale Infantile (PCI)La PCI descrive un gruppo di disordini dello sviluppo del movimento e della postura, che causano una limitazione delle attività e che sono da attribuirsi a disturbi intervenuti nello sviluppo fetale infantile del SNC.I disordini motori delle PCI sono spesso accompagnati da turbe della senso-percezione, cognizione, comunicazione, comportamento e fenomeni critici.(2005)Executive Committee for the Definition of Cerebral Palsy


Impatto della spasticità:

Trattamento della Spasticità e della Distonia: considerazioni preliminari

• Cronicità / acuzie• gravità• distribuzione (diffusa o focale)• anatomia della lesione• Co-morbidità (cognitiva, psichiatrica,

ortopedica)• disponibilità per i vari trattamenti• rischio di complicazioni


Razionale per il trattamento

• Se il disturbo interferisce con:– funzionamento

– postura– comfort

– cura di sé e nursing

• Se la spasticità non è funzionale• Se il trattamento è verosimile determini

significativi miglioramentiI.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto

Obiettivi del trattamento

• Aumento ROM

• riduzione costo energetico

• riduzione spasmi e clono

• riduzione dolore

• migliore mobilità

• Migliorare il cammino

• ottimizzare l’uso di ortesi

• migliorare la postura• migliorare igiene e

nursing

• migliorare la cosmesi


Opzioni di trattamento

• Riabilitazione• terapia orale• chemodenervazione• terapia intratecale• terapia chirurgica (rizotomia, DBS)La stabilizzazione medica e la rimozione di stimoli

dolorifici (ossificazioni eterotopiche, unghie incarnite, infezioni urinarie, decubiti) PRECEDE ogni altro trattamento


Chemodenervazione

• Azione di indebolimento locale del muscolo• terapia iniettabile temporanea, reversibile,

titrabile– Tossina botulinica– fenolo

– etanolo


Selezione pazienti

• Non contratture strutturate• spasticità che interferisce con la funzione, il

comfort o il nursing• condizione nella quale una riduzione focale

del tono non comprometta il livello attuale di funzionamento


Identificazione del muscolo

• Essenziale la conoscenza della anatomia e dei pattern clinici

• riconoscimento di punti di repere• Guida Ecografica• guida EMG (eventuale elettrostimolazione)

– conferma la localizzazione– aumenta la efficacia a dose minore

– utilizzabile anche in soggetti non collaboranti


Dosaggi

• Dose massima per sito:– 10-50U / 50-250 U

• Volume massimo per sito– 0.5-1 ml

• Dose massima complessiva– 12-20 U/Kg o 40 U/Kg= 400-600 U o 1500 U

• Dosi per muscolo: – grossi muscoli (quadricipite,

ischio-crurali): 3-6 U/Kg o 10-20 U/Kg

– piccoli muscoli (EPA, mano, tricipite): 1-2 U/Kg o 4-8 U/Kg


Valutazioni:Valutazioni:

Parametri e metodiche di valutazione dell’efficacia di trattamento

Goal Attainment Scaling

Valutazioni dell’outcome motorio:Passive Range of motion (pROM)Forza muscolare (MRC)Controllo motorio selettivo (SCALE)Spasticità (scala di Ashworth)BFM scale/video distonia

Valutazioni dell’outcome funzionale:

Funzioni globali motorie (Gross Motor Function Measure)Wee-FIM

Pre-inoculo e post-inoculo a 3-6-9-12 mesi

Caratteristiche della funzione motoria nelle PCI:

• Ridotto controllo motorio selettivo

• Spasticità

• Mancato equilibrio tra muscoli agonisti e antagonisti

• Deficitarie reazioni posturali

ALTERAZIONIDEL

CAMMINO

AUMENTATO

COSTO

ENERGETICO

Diminuita capacità fisica (picco VO2) � Lavoro ad una proporzione

maggiore della massima capacità aerobica e maggior fatica durante il

camminoVan Den Hecke A et al. J Pediatr Orthop 2007

Camminando a 3 km/h, i bambini con PCI lavorano al 53.5% della loro

VO2max, mentre i controlli lavorano al 22.5%Unnithan VB et al.

Med Sci Sports Exerc 1996

Aumentato costo energetico durante il cammino in bambini emiplegici

(fino a 3 volte maggiore rispetto ai bambini sani) e diminuzione della

lunghezza del passo e della velocità di cammino e aumento della cadenza

Piccinini L et al. Eura Medicophys 2007Rose J et al. J Pediatric Orthop 1989 / Dev Med Child Neurol 1990 / Arch Phys Med Rehabil 1993

Bowen TR et al. J Paediatr Orthop 1998

• Premessa: le vie metaboliche aerobiche rappresentano il metodo

principale per generare ATP durante l’esercizio prolungato

• Misurando il Consumo di O2 si determina la spesa energetica

CONSUMO ENERGETICO

Consumo O2:

Quantitativo di O2

consumato al minuto

[ml/kg per minuto]

Costo di O2 :

Quantità di energia

impiegata per il cammino

� consumo di O2 / velocità

[ml/kg per metro]

≠

1. Valutare l’efficacia del trattamento con

tossina botulinica ai muscoli gastrocnemi sul

consumo energetico in bambini emi/diplegici spastici

affetti da PCI

2. Verificare se una misura generale di consumo

energetico può essere uno strumento di valutazione

dell’efficacia del trattamento effettuato

STUDIO CLINICO

PROCEDURA:

Valutazione del consumo energetico

con K4b2 e monitor Polar HRTM

prima e a 3 mesi dalla tossina botulinica

A riposo da seduti e in stazione eretta

Su tapis-roulant a 0.6 - 1.2 - 2.4 - 4.4 km/h

Inoculazione di 15 (Dysport) o 5 (Botox) U/Kg

ai muscoli gastrocnemi

Trattamento cinesiterapico

1h/die per 2 settimane

K4b2

• Sistema ergospirometrico portatile per la

valutazione, “ breath-by-breath ” , della

funzionalità cardiorespiratoria durante lo

sforzo

• Unità Portatile, che trasmette i dati relativi

alle misurazioni effettuate in tempo reale

ad una Unità Ricevente collegata ad un PC

• Un sensore optoelettronico misura la

ventilazione contando il numero di

rivoluzioni della turbina al minuto

• Analizzatori rapidi di O2 e CO2

VALUTAZIONESTRUMENTALE:

RISULTATI

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Sitting Standing Walking on 0.6Km/h

Walking on 1.2Km/h

Walking on 2.4Km/h

Walking on 4.4Km/h

Pre BTX-A

Post BTX-A

Co

nsu

mo

di

ossig

en

o [

Vo

2/k

g] *

*

* = p<0.05

RISULTATI

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Walking on 0.6Km/h

Walking on 1.2Km/h

Walking on 2.4Km/h

Walking on 4.4Km/h

Pre BTX-A

Post BTX-A

Co

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erg

eti

co

[C

w]

*

* * = p<0.05

1. Diminuzione di Consumo d’ossigeno, Costo d’ossigeno e Costo

energetico a tutte le velocità, statisticamente significativa a

velocità elevate (2.4 km/h e 4.4 km/h)

Dopo inoculazione di tossina botulinica ai muscoli gastrocnemi

2. Miglioramento dell’efficacia del cammino, soprattutto a velocità

elevate• Minor spasticità

• Diverso utilizzo delle relazioni biomeccaniche dei diversi

segmenti implicati nella deambulazione

• Riduzione delle co-contrazioni della coppia agonisti-

antagonisti del piede � riduzione del costo energetico �

maggiore efficacia del push-off

1-7%Effetti locali: Dolore, Bruciore,

Ecchimosi, Emorragia,

Debolezza muscolare localizzata

Effetti sistemici: Febbre, Malessere, Stanchezza, Sonnolenza,

Debolezza muscolare generalizzata, Mialgia

Ptosi palpebrale, Diarrea,

Gastralgia, Ritenzione/Incontinenza urinaria,

Anomalie dell’andatura, Cadute,

Reazioni allergiche,

Otalgia, Infezioni, Disturbi cardiovascolari

Diffusione a muscoli non-target

Reazione immunitaria neutralizzante

Effetti indesiderati Effetti indesiderati in letteraturain letteratura

32%

19%

49%

XEOMIN

BOTOX

NESSUN EVENTO

24%

35%

41%

Eventi avversi a 10 giorni

Eventi avversi a 48 ore

Eventi avversi a 3 mesi

9%

86%

5%

Effetti indesideratiEffetti indesiderati

p=0,079 (48 h)

p=0,228 (10 gg)

p=0,408 (3 mm)

Frequenza degli eventi avversi per il gruppo A (Xeomin) e B (Botox).

Mancata risposta

• Non-responders primari– errata localizzazione o selezione del muscolo

– insufficiente dosaggio– soluzione avariata

• Non-responders secondari– idem

– presenza di anticorpi neutralizzanti (3-11% dei pazienti con distonia sviluppano Ac)


Percorso del bambino con necessità di trattamento di

chemodenervazione

• Valutazione della indicazione

• Identificazione degli obiettivi e dei muscoli target• Discussione e definizione del contratto terapeutico

con la famiglia, informazione al PLS• Misurazioni T0 • inoculo

• Trattamento intensivo (se indicato) 10-15 gg• Rivalutazione a 1-3-6 mesi


DH

Conclusioni

• La chemodenervazione con tossina è una procedura efficace e relativamente sicura nella gestione dei disturbi del tono e del movimento in età pediatrica

• Molti degli usi correnti restano off-label in questa fascia di età, come pure l’utilizzo di alcune delle formulazioni disponibili

• Il trattamento deve essere inserito in un piùcomplessivo progetto riabilitativo ed associato a un programma definito in obiettivi, modalità, indicatori e tempi


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