Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Corso di Laurea Magistrale in Chimica e TecnolgiaTecnolgia FarmaceuticheFarmaceutiche

Universita’ degli Studi di Milano

Chimica Farmaceutica Applicata Chimica Farmaceutica Applicata -- 8 CFU8 CFU

Prof. Andrea Gazzaniga

Sistemi terapeutici transdermici (TTS)

slides Dott. A. Casiraghi

““I I cerotti transdermicicerotti transdermici sono preparazioni sono preparazioni

farmaceutiche flessibili di varie farmaceutiche flessibili di varie

dimensioni, contenenti uno o pidimensioni, contenenti uno o piùù principi principi

attivi, da applicare alla pelle integra per attivi, da applicare alla pelle integra per

rilasciare il o i principi attivi alla rilasciare il o i principi attivi alla

circolazione sistemicacircolazione sistemica, dopo aver , dopo aver

attraversato la barriera cutanea. attraversato la barriera cutanea. ……....””F.U. XII Ed.

CEROTTI TRANSDERMICI

“Gli impiastri medicati sono preparazioni

flessibili che contengono uno o più principi

attivi. Sono destinati ad essere applicati alla

pelle. Sono preparati per mantenere i

principi attivi in stretto contatto con la

pelle così che possano essere assorbiti

lentamente oppure agire come protettivi o

cheratolitici. …..” F.U.XII Ed.

IMPIASTRI MEDICATIIMPIASTRI MEDICATI

““……PrincipiPrincipi attivi ad attivi ad attivitattivitàà localelocale veicolati in veicolati in

cerotti sono tradizionalmente definiticerotti sono tradizionalmente definiti plasterplaster..””USP 26

SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA

�Razionale biofarmaceutico• Migliorare la biodisponibilità del principio attivo (es. evitare l’effetto di primo passaggio; garantire livelli ematici costanti nel tempo per periodi prolungati)

�Razionale terapeutico• Micliorare la “compliance”

• Ridurre gli effetti indesiderati

�Aspetti farmacoeconomici• Riduzione dei costi di trattamento

• Miglioramento dell’efficacia

SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICARequisiti del principio attivo

SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICARequisiti del principio attivo

� POTENTE

Dose giornaliera < 10 mg

Concentrazioni plasmatiche (pochi ng/ ml)

� BUONA PERMEABILITA’ CUTANEA

Basso peso molecolare (<1000 d, ottimale <500 d)

Basso punto di fusione (<200o C )

Moderata solubilità in olio e acqua (1<logP< 3, ottimale logP=2)

Preferenza per P. A. non ionici

� BUONA TOLLERABILITA’ E RIDOTTA METABOLIZZAZIONE

CUTANEA

Non irritante

Non sensibilizzante

Non metabolizzato

PRINCIPI ATTIVI AD ATTIVITA’ SISTEMICA IN COMMERCIO

Cardiovascolari (angina/ipertensione)� NITROGLICERINA� CLONIDINA

Terapia sostitutiva ormonale� ESTRADIOLO� TESTOSTERONE

Sostanze contro il fumo� NICOTINA

Anticinetosici� SCOPOLAMINA

Analgesici� FENTANILE� BUPRENORFINA

Contraccettivi� NOREL GESTROMINA + ETINILESTRADIOLO

Incontinenza urinaria� OXIBUTININA(non in commercio in Italia)

Antiasmatici� TOLBUTEROLO(non in commercio in Italia)

� ESTRADIOLO + LEVONORGESTREL� ESTRADIOLO + NORETISTERONE

DESIGN DEI CEROTTI TRANDERMICI

� Sistemi “reservoir”

� Sistemi a matrice polimerica

� Sistemi “microreservoir”

Membrana polimerica

Supporto

“Reservoir”

Strato adesivo

CEROTTI TRANSDERMICI

Sistemi “reservoir”Sistemi “reservoir”

CEROTTI TRANSDERMICI

Matrice polimerica autoadesiva

che controlla il rilascio del p.a.

Supporto

Supporto

Strato adesivo

Matrice polimerica che

controlla il rilascio del p.a.

Sistemi a matrice polimerica doppio stratoSistemi a matrice polimerica doppio strato

Sistemi a matrice polimerica monostratoSistemi a matrice polimerica monostrato

Supporto

Matrice adesiva

Microreservoir

Sistemi “microreservoir”Sistemi “microreservoir”

CEROTTI TRANSDERMICICEROTTI TRANSDERMICI

Foglio Protettivo

Un cerotto deve garantire

• Permeabilità cutanea del principio attivo • Proprietà adesive• Occlusione/non occlusione della pelle

Matrice adesiva

Supporto

SUPPORTO� Funzioni:

Supportare la matriceImpedire la diffusione del principio attivo verso

l’esterno

� Caratteristiche:Biocompatibilità con la pelle

Adeguata adesione alla matrice polimerica

Flessibilità-elasticità

OcclusivitOcclusivitàà/non /non occlusivitocclusivitàà

� poliuretano

� tessuto non tessuto

� poliammide

�polipropilene

�polietilene

�cloruro di polivinile

�poliestere

�Riduzione della resistenza alla permeazione

�Riduzione della resistenza alla contaminazione microbica

�Possibilità di irritazione/sensibilizzazione

L’occlusività dei cerotti comporta:

Aumento dell’acqua nello strato corneo dal 10 - 20% (condizioni normali) al 75 - 80%.Aumento dellAumento dell’’acqua nello strato corneo dal acqua nello strato corneo dal 10 10 -- 20% (condizioni normali) al 75 20% (condizioni normali) al 75 -- 80%.80%.

EFFETTO DEL SUPPORTO

deve assicuraredeve assicurare

Il rilascio del principio

attivo

MATRICE ADESIVA

Polimeri adesivi

Il contatto con la

pelle per il

periodo richiesto

Foglio Protettivo

Un cerotto deve garantire

• Permeabilità cutanea del principio attivo • Proprietà adesive• Occlusione/non occlusione della pelle

Matrice adesiva

Supporto

Pressure sensitive adhesivePrincipio attivoAltri eccipienti

Si tratta di materiali che aderiscono al

substrato dopo l’applicazione di una

leggera pressione e che possono essere

rimossi facilmente da questo senza

lasciare alcun residuo

PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE(PSA)

““TackTack””indice della velocità con cui si instaura il legame

tra il cerotto e la superficie di un altro materiale.

““ShearShear adhesionadhesion”” oo ““CreepCreep resistanceresistance””fornisce indicazioni sulle proprietà coesive della

matrice..

““PeelPeel adhesionadhesion””forza necessaria per rimuovere il cerotto da una

determinata superficie.

ADESIVITA’ del cerotto finito

Sfera d’acciaio

Scivolo

CerottoRolling ball tack test

Sonda

Cerotto

Matrice

Camera

TACK

Probe tack test

Peso (500 g)

Morsetto

Cerotto

Piastra di acciaio

SAGGIO DI RESISTENZA ALLO SCORRIMENTO

Peel adhesion 180° test

Peel adhesion 90° test

Cerotto

Piastra di acciaio

Saggio di resistenza al distacco

Resistenza al distacco: modalità di distacco

Le proprietà adesive della matrice possono essere

influenzate da più variabili formulative e di processo

E il rilascio del principio attivo?E il rilascio del principio attivo?

In conclusioneIn conclusione

Pelle

Ripartizione

DiffusioneCE

ROTTO

InterfacciaStrato corneo/matrice adesiva

Matrice

Dissoluzione del farmaconella matrice???

Diffusione del farmaconella matrice

Adesionematrice/stato corneo

Ripartizione del farmaco

Peculiarità della somministrazione transdermica mediante cerotti

Ambiente al sito di Ambiente al sito di applicazioneapplicazione

��Prevalentemente lipofiloPrevalentemente lipofilo

(acqua inferiore al 20%)(acqua inferiore al 20%)

Saggio di dissoluzione

� Controllo qualità

� Sviluppo

DETERMINAZIONE DEL RILASCIO DEL PRINCIPIO

ATTIVO

DETERMINAZIONE DEL RILASCIO DEL PRINCIPIO

ATTIVO

Saggio di permeabilità

cutanea ex-vivo

� Sviluppo

� Correlazione in

vitro/in vivo

SAGGI DI DISSOLUZIONE (Ph. Eur.)

� Metodo dell’apparecchio a disco

� Metodo della cella

� Metodo del cilindro rotante

Il metodo va scelto sulla base delle caratteristiche del sistema terapeutico

Saggio di dissoluzione

Metodo dell’apparecchio a discoSaggio di dissoluzioneSaggio di dissoluzione

Metodo dellMetodo dell’’apparecchio a discoapparecchio a disco

Cerotto transdermicoCerotto transdermico

DiscoDisco

AdesivoAdesivo

Saggio di dissoluzione

Metodo del cilindro rotanteSaggio di dissoluzioneSaggio di dissoluzione

Metodo del cilindro rotanteMetodo del cilindro rotante

Cerotto transdermicoCerotto transdermicoAdesivoAdesivo

DadiDadi

CoperchioCoperchio

MembranaMembrana

SupportoSupporto

PerniPerni

CerottoCerotto

Saggio di dissoluzione

Metodo della cellaSaggio di dissoluzioneSaggio di dissoluzione

Metodo della cellaMetodo della cella

Profilo di rilascio del miconazolo nitrato da tre diverse matrici polimeriche

Profilo di rilascio del miconazolo nitrato da tre diverse matrici polimeriche

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 5 10 15 20 25 30

tempo (ore)

%rila

scia

ta

Plastoid E 35 L/Eudragit RL 40 D

Plastoid E 35 L/Eudragit NE 40 D

Plastoid E 35 L

R2 = 0,9919

R2 = 0,9984

R2 = 0,9960

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

1,2 1,7 2,2 2,7 3,2√t

MIC rilasciato

Saggio di dissoluzione

� Controllo qualità

� Sviluppo

DETERMINAZIONE DEL RILASCIO DEL PRINCIPIO

ATTIVO

DETERMINAZIONE DEL RILASCIO DEL PRINCIPIO

ATTIVO

Saggio di permeabilità

cutanea ex-vivo

� Sviluppo

� Correlazione in

vitro/in vivo

CINETICA

J=flusso (µg/cm2/s)

P=coeff. di ripartizione

D=coeff. di diffusione (cm2/s)

h=spessore della membrana (cm)

A= area (cm2)

∆C=gradiente di concentrazione (µg/cm3)

KP=coeff. di permeabilità(cm/h)

Membrane:Membrane:

Biologiche: Biologiche: pelle umanapelle umanapelle di animale (ratto, pelle di animale (ratto, coniglio, ecc.)coniglio, ecc.)colture cellularicolture cellulari

SinteticheSintetiche::

acetatoacetato\\ nitrato di cellulosanitrato di cellulosacellophanecellophanesilasticsilasticteflonteflonecc.ecc.

Scelta della membrana

Correlazione ex vivo - in vivo della cumarina da due differenti matrici caricate con la stessa quantità di meliloto estratto secco

Eur. J. Pharm. Sci.Eur. J. Pharm. Sci., 10(2): 111, 10(2): 111--117, 117, 20002000

y = 0,8193x - 2,9155

R2

= 0,9727

0

3

6

9

12

15

18

0 4 8 12 16 20 24

µg

/cm

2o

f co

um

ari

np

erm

ea

ted

in v

ivo

µ g/cm 2 of coumarin permeated ex vivo

24 h

7 h5 h

3 h1 h

y = 1,021x - 2,9605

R2= 0,9835

0

3

6

9

12

15

18

0 4 8 12 16 20

µ g/cm 2 of coumarin permeated ex vivoµ

g/c

m2

of

co

um

ari

np

erm

ea

ted

in v

ivo

24 h

7 h5 h3 h

1 h

Medicinali con le stesse prestazioni possono avere differente

� Design

� Contenuto di principio attivo (totale, per cm2)

CerottoCerotto Contenuto

(mg)

Contenuto

(mg)

Superficie

(cm2)

Superficie

(cm2)

Permeato dichiarato

(mg/24 h)

Permeato dichiarato

(mg/24 h)

DeponitDeponit 37,437,4 18,018,0 1010

MinitranMinitran 36,036,0 13,013,0 1010

TriniplasTriniplas 44,844,8 14,014,0 1010

NitrodermNitroderm 50,050,0 1010

NitrodurNitrodur 80,080,0 20,020,0 1010

20,020,0

CEROTTI IN COMMERCIO CONTENENTI NITROGLICERINA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 4 8 12 16 20 24

tempo (h)

NTG rilasciata (mg) Nitro dur

Transderm nitro

Minitran

Deponit

Prestazioni di diversi Cerotti contenenti NTGPrestazioni di diversi Cerotti contenenti NTG

0

20

40

60

80

NTG mg/ 24 h

Deponit

Transderm-nitro

Nitro-dur

Minitran

Assorbimento in vivo

Rilascio in vitro

Eur. J. Pharm. Biopharm., 41(3): 163-167, 1995