TOSSINA BOTULINICA Interferisce con la trasmissione...

TOSSINA BOTULINICA

Interferisce con la trasmissione colinergica

IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMORECETTORI MUSCARINICI RECETTORI NICOTINICI

I RECETTORI PER L’ACETILCOLINA

I muscarinici sono recettori a sette domini transmembranache regolano secondi messaggeri di tipo metabotropico (cAMP e IP3)

I nicotinici sono recettori-canale permeabili allo ione Na+

Effetti della stimolazione dei recettori muscarinici

Occhiom. ciliare contrazione, visione da vicinom. sfintere iride contrazione, miosi

G. salivari e lacrimali stimolazione della secrezione

Bronchi contrazione (M3)stimolazione delle secrezioni

Cuore riduzione della frequenza (M2)

Apparato gastrointestinale aumento del tono e della motilitàrilascio degli sfinteri

Apparato genitourinario contrazione della vescica (M2 e M3)rilasciamento del trigono e sfinteri

Distribuzione e funzioni dei recettori nicotinici

Nicotinico neuronale NN gangli del sistema nervoso autonomotrasmissione del segnale

midollare del surrenesecrezione di adrenalina

sistema nervoso centrale

Nicotinico muscolare NM muscolatura striatacontrazione

IL RECETTORE NICOTINICO La trasmissione neuromuscolare

La tossina botulinica viene utilizzata in terapia per il trattamento dello spasmo muscolare locale e nel trattamento dei disturbi spastici dovuti a lesione neurologica.

L’uso implica la somministrazione locale. I benefici persistono per un periodo da settimane a mesi dopoun singolo trattamento

Impieghi: blefarospasmo, emispasmo facciale, torcicollo,

Effetti indesiderati

Blefarospasmo o emispasmo faccialeLacrimazione, irritazione (secchezza oculare, fotofobia)

TorcicolloDisfagia, ristagno di saliva, secchezza della bocca, cambiamenti di voce, ipostenia dei muscoli del collo,nausea, difficoltà respiratoria (raro), visione offuscata, sonnolenza, torpore, cefalea (dosi alte)

FANS

Oppioidi

TRASMISSIONE DEL DOLORE

DOLORE ACUTO

Post-operatorio

Trauma Viscerale (infarto, colica)

Muscolare

Parto

Manovra diagnostica o terapeutica

Si utilizzano FANS ed oppiacei, a secondo della gravita’del dolore

Il tempo di somministrazione e’ breve e gli effetti collaterali generalmente trascurabili

DOLORE CRONICO MALIGNO

Si utilizza la scala OMS: in relazione all’aumentare del dolore:

FANS

Oppiacei agonisti parziali: Ossicodone, buprenorfina, codeina, tramadolo

Oppiacei agonisti puri: Morfina, Metadone

I FANS possono essere sempre mantenuti in associazione

Secondo le necessita’ farmaci adiuvanti per il controllo degli effetti collaterali, del dolore incidente e per laqualita’ di vita (benzodiazepine, antideprssivi)

DOLORE CRONICO BENIGNO

ArticolareNeuropatico (Post-herpetico, trigemino)

CentraleCefalea

I farmaci utilizzati sono:

FANS, antidepressivi, carbamazepina

Si sta facendo strada l’impiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno, soprattutto quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es. nell’anziano, nel nefropatico) oppure quando il dolore non risponde ad altri trattamenti

Derivati dell’oppioOPPIACEI

Oppiacei naturali: Morfina (analgesico)Codeina (antitosse)

Oppiacei di sintesi: EroinaLevorfanoBuprenorfinaMetadoneMeperidinaFentanylDestropropossifenePentazocinaTramadolo

Antagonisti: NaloxoneNaltrexone

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

analgesia soglia dolorifica reattività al dolore euforia attivazione dei recettori nella VTAdisforia attivazione dei recettori k nella VTA sedazione depressione del locus ceoeruleusdepressione respiratoria sensibilità alla CO2miosi stimolazione nucleo di Edinger-Westphalemesi attivazione della CTZantitosse inibizione del centro della tosse

EFFETTI DEGLI OPPIACEI

SISTEMA CARDIOVASCOLARERari effetti sul sistema cardiovascolareipotensione da rilascio di istamina (che provoca anche PRURITO)vasodilatazione cerebrale dopo aumento di PCO2 e

pressione intracranica


SISTEMA NEUROENDOCRINOI peptidi oppioidi esercitano un’attività regolatoria a livello ipotalamico: ADH, PRL, GH LH , CRF

SISTEMA GASTROINTESTINALE

Stomaco secrez. HCl e motilità

Piccolo intestino secrezioniatonia

Sfintere Oddi Contrazione

Colon attività peristaltica ed aumento del tono riduzione della velocità di transito


SISTEMA IMMUNITARIO

La morfina inibisce la attività del linfociti NaturalKiller, la fagocitosi e la proliferazione linfocitaria: immunosoppressione

Questo effetto non si osserva con altri agonisti come il metadone.

La diversa struttura chimica degli oppioidi influenza la depressione immunitaria:SOLO gli agonisti che nella loro molecola presentano un gruppo OH in posizione 6 danno immunosoppressione


Meccanismo d’azione degli oppiacei

OPPIOIDI ENDOGENI

ß-Endorfina: ipofisi, corteccia

Encefaline : ampia distribuzione, midollo spinale

Dinorfine: ampia distribuzione

Nociceptina: corteccia, midollo spinale

Endomorfina 1: corteccia, PEGEndomorfina 2: ipotalamo, midollo spinale

Gli oppiacei riproducono gli effetti di alcuni peptidi endogeni

(Nociceptina)

PRECURSORI DEI PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENIRUOLO DEI PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENI

Modulazione delle fibre sensitive: inibiscono la risposta a stimoli dolorifici

Modulazione delle funzioni gastrointestinali, endocrine e del sistema autonomo

Modulazione delle risposte emotive

Modulazione dell’apprendimento e della memoria

Oppiodi: modulazione delle fibre sensitive a livello spinale Distribuzione dei peptidi oppioidie dei loro recettori

RECETTORI PER GLI OPPIOIDI

Sono stati identificati tre recettori per gli oppioidi chiamati

RUOLO FISIOLOGICO

Analgesiaspinalesopraspinale

Inibizione della tosse

Depressione respiratoria

Comportamento, affettività

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI OPPIACEI

Analgesia 10 mg morfina, utilizzando diverse vie di somministrazione.Catetere epidurale o subaracnideo: 3-5 mg morfina seguita da infusione lenta (6-30 ore)

ATTENZIONE ALLA DEPRESSIONE RESPIRATORIA

Qualsiasi via di somministrazione degli oppioidi e’lecita, per favorire la qualità di vita del paziente e la compliance.

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI OPPIACEI

Edema polmonare acuto: effetto ansiolitico,venodilatazione, riduzione sovraccarico cardiaco

Tosse: l’effetto è ottenuto con dosi basse. Si utilizza la codeina

Diarrea si usano agonisti degli oppioidi che non passano la barriera ematoencefalica (loperamide Imodium)

Anestesia sono utilizzati in preanestesia per le proprietà sedative, ansiolitiche ed analgesiche. Possono anche essere utilizzati in anestesia, in aggiunta ad altri anestetici

SELETTIVITA’ D’AZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SUI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI

AGONISTI PURIMorfinaMetadoneFentanylSufentanilPetidinaCodeinaDestropropossifeneLoperamide

AGONISTI PARZIALIBuprenorfinaPentazocina

ANTAGONISTINaloxoneNaltrexone

+++ ++++++++++ ++++ +++++

P --P --

--- - ----- - ---

AGONISTI PURI

MORFINA: Può essere assorbita per os, anche se labiodisponibilità è ridotta al 25%.

Si usano soprattutto vie di somministrazione parenterali, per ottenere rapidamente un effetto terapeutico.

E’ legata per circa il 35% alle proteine plasmatiche ed ha un metabolismo epatico che comporta laglicuronazione della morfina.

I due metaboliti che si formano sono attivi e la morfina-6-glicuronata è più potente della morfina stessa.

METADONE (Eptadone): Ha emivita lunga (15-40 ore) ed una minore intensità d’azione.

Per questo motivo causa una sindrome d’astinenza meno grave di morfina e eroina.

E’ ben assorbito per via orale. Il picco plasmatico si osserva dopo 4 ore. Il 90% è legato alle proteine plasmatiche.

Si accumula a livello tissutale, da dove viene rilasciato lentamente nella circolazione sistemica.

AGONISTI PURI

FENTANIL (Fentanest, Duragesic) SUFENTANIL (Fentatenil)

Vengono molto utilizzati in anestesia e nell’immediato post-operatorio per la rapidità d’azione e per la breveemivita, che li rende molto maneggevoli.

Possono dare però rigidità muscolare.

Sono molto liposolubili. In caso di sovradosaggio, si può osservare depressione respiratoria.

Non hanno grossi effetti sul sistema cardiovascolare.

AGONISTI PURICODEINA: E’ un agonista a bassa affinità.

E’ attiva anche se somministrata per os e presenta uno scarso effetto di I passaggio. In seguito a metabolismo epatico, circa il 10% della codeina è convertito in morfina.

La codeina è un agonista con affinità molto bassa per i recettori e e l’efficacia come analgesico è dovuta alla quota di codeina metabolizzata in morfina.

E’ anche un efficace antitosse, ma sembra che questa azione sia mediata da recettori diversi da quelli per glioppioidi, e specifici per la codeina.

AGONISTI PURI

PETIDINA: E’ un potente agonista dei recettori , ma ha proprietà anticolinergiche che ne possono limitare l’uso.

DESTROPROPOSSIFENE (Liberen): E’ strutturalmente correlato al metadone.

Si lega in modo selettivo ai recettori , anche se con una affinità minore rispetto alla morfina.

Ha un’elevata biodisponibilità dopo somministrazione peros ed ha un’emivita che varia da 6 a 12 ore.

Dopo metabolismo epatico, dà origine ad un metabolita(norpropossifene) con un’emivita di circa 30 ore.

AGONISTI PURI

LOPERAMIDE (Imodium): Passa poco la barriera ematoencefalica.

Viene utilizzata nel trattamento della diarrea per la sua azione sui recettori localizzati nella muscolatura liscia intestinale.

Riduce inoltre le secrezioni delle ghiandole intestinali.

Somministrata per os, ha un assorbimento variabile ed una emivita che può variare da 7 a 14 ore.

AGONISTI PURI AGONISTI PARZIALI

PENTAZOCINA (Talwintab): E’ un agonista e , con una lieve azione antagonista

La somministrazione di 30-60 mg per os induce un effetto analgesico simile a quello ottenuto con 10 mg di morfina.

L’assorbimento è buono e l’emivita è di circa 4-5 ore.

Può aggravare la sindrome di astinenza da morfina per l’antagonismo sui recettori

Dà sedazione per l’effetto sui recettori e in caso di sovradosaggio dà depressione respiratoria

BUPRENORFINA (Temgesic, Subutrex): E’ un farmaco potente con una lunga durata d’azione, probabilmente a causa della lenta dissociazione dai recettori anche se ha un’emivita relativamente breve, di circa 2,5 ore.

Viene somministrata per via parenterale e per viasublinguale (il picco plasmatico si ottiene dopo 5min).

Essendo un agonista-antagonista, è in grado diantagonizzare la depressione respiratoria damorfina.

AGONISTI PARZIALIANTAGONISTI

NALOXONE (Narcan): Viene utilizzato nel trattamento dell’intossicazione acuta da oppioidi.

Si somministrano generalmente 0.1-0.4 mg e.v. E’ in grado di antagonizzare la depressione respiratoria in circa 2 min.

Ha breve durata d’azione (1-2 ore).

Presenta un elevatissimo effetto di I passaggio che ne provoca l’inattivazione.

Viene quindi somministrato per via parenterale.

NALTREXONE (Nalorex, Antarone): Viene ben assorbito per os e ha emivita di 10-14 ore.

100 mg per os bloccano gli effetti della morfina per 48 h.

Oltre che per trattare l’intossicazione acuta, viene utilizzato per la diagnosi di dipendenza fisica daoppioidi.

Sembra inoltre che sia efficace nel ridurre la dipendenza da alcool.

ANTAGONISTI

TRAMADOLO (Contramal)

E’ un debole agonista dei recettori .

E’ in grado di inibire parzialmente la ricaptazione dinoradrenalina e serotonina a livello del SNC.

Può essere somministrato per os o per via intramuscolare

Viene metabolizzato a livello epatico con la formazione di un metabolita attivo che ha un’emivitapiù lunga del tramadolo.

E’ dotato di un buon effetto analgesico, anche se di minore entità rispetto alla morfina.

INTOSSICAZIONE ACUTA DA OPPIACEI

L’intossicazione acuta si osserva con l’uso (o abuso) degli agonisti puri con un’elevata affinità per i recettori .

depressione respiratoriaeuforia/disforia, tremore irrequietezzasedazioneipotensione arteriosastipsimiosi/midriasi

Per il trattamento dell’intossicazione si somministrail naloxone

TOLLERANZA

L’uso cronico di agonisti degli oppioidi induce tolleranza.

La tolleranza non si sviluppa in modo uniforme per tutti gli effetti.

Diminuiscono l’intensità e la durata di:

analgesiaeuforiasedazionedepressione respiratoria

DIPENDENZA E SINDROME DA ASTINENZA

Dipendenza psichica: Necessità di assumere il farmaco per mantenere uno stato di benessere.

Dipendenza fisica: modificazioni dello stato fisiologico provocato dalla somministrazione del farmaco che richiede la prosecuzione della somministrazione.

Portano all’uso compulsivo del farmaco

Attivazione dei meccanismi dopaminergici di gratificazione e ricompensa

DIPENDENZA E SINDROME DA ASTINENZA

La dipendenza fisica da oppiacei comincia con la somministrazione della prima dose

La sindrome da astinenza è una sindrome fisica dovuta alla sospensione del farmacoed è caratterizzata da effetti rimbalzo in quegli stessi sistemi fisiologici che sono stati modificati dal farmaco.

La gravità della sindrome da astinenza èlegata alla rapidità con cui il farmaco viene eliminato

SINDROME D’ASTINENZA

8-12 ore dopo l’ultima somministrazione compaiono:

lacrimazionerinorreasudorazione

Dopo 12-14 ore compaiono:

disturbi del sonno (agitato e irrequieto)midriasianoressiairrequietezzairritabilitàtremore


Dopo 48-72 ore la crisi raggiunge il massimo

insonniaanoressiaviolenti sbadiglilacrimazione

debolezza e depressione

nausea e vomitospasmi intestinali e diarrea: perdita di peso,disidratazione

alterazioni dell’eq. acido-base


Aumento della frequenza cardiacaAumento della pressione

Brividi accentuatiSudorazionePiloerezione

Dolore alle ossa e ai muscoli del dorso e delle estremità

Collasso cardiocircolatorio

I sintomi macroscopici scompaiono in 7-10 giorni

SINDROME D’ASTINENZA PROTRATTA

Incapacità a tollerare gli stressDiminuzione dell’autostimaPauraStanchezzaDebolezzaIpocondria

Questi sintomi sono la causa di recidive nei consumatoricompulsivi

TRATTAMENTO DELLA CRISI DI ASTINENZA

La somministrazione di un agonista abolisce rapidamente la sintomatologia della crisi di astinenza.

In genere si somministra metadone, per la più lungaemivita e la ridotta sintomatologia in caso di crisi d’astinenza. Il soggetto sviluppa dipendenza al metadone

Si associano anche farmaci ansiolitici e sedativi (benzodiazepine) e farmaci come la clonidina,agonista 2 ad azione centrale, per bloccare gli effetti dell’attivazione del sistema simpatico.

Interazioni tra analgesici oppioidi ed altri farmaci

SEDATIVI IPNOTICI: Potenziamento della depressione del sistema nervoso centrale e, in particolare, della depressione respiratoria.

ANTIPSICOTICI: Aumentata sedazione. Effetti variabili sulla depressione respiratoria. Potenziamento degli effetti cardiovascolari (per l’azione antimuscarinica ed -bloccante).

INIBITORI DELLE MAO: Controindicazione assoluta all’associazione per l’elevata incidenza di comaiperpiretico.

L’associazione terapeutica fra un FANS ed unanalgesico oppioide è una buona associazione, perchè i due gruppi di farmaci hanno meccanismo d’azione diverso. In questo modo si può diminuire la dose di ciascun farmaco, riducendo gli effetti collaterali di entrambi i farmaci. Le associazioni migliori sono:

Paracetamolo + CodeinaParacetamolo + Tramadolo

ANTINFIAMMATORISTEROIDEI

Interazioni tra corticosteroidi e sistema immunitario

Meccanismo d’azione degli steroidiMeccanismo d’azione degli steroidi

Inibiscono importanti fattori di trascrizione, quali NF- B e AP1, inibendo l’espressione di molti geni (citochine, COX-2, collagenasi, ecc.)

Vie di somministrazione

Cortisonici a diversa durata d’azioneGlucocorticoidi: effetti metabolici

METABOLISMO DEI CARBOIDRATI E DELLE PROTEINE

•Stimolano la gluconeogenesi e stimolano la glicogenosintesi epatica.

•Diminuiscono la captazione e l’utilizzo del glucosio nei tessuti: aumento della glicemiae della secrezione di insulina

•Aumentano il catabolismo delle proteine.

METABOLISMO LIPIDICO

•Attivano la lipolisi

•Inducono la ridistribuzione del grasso corporeoal collo,spalle e viso

METABOLISMO DEL CALCIO

•Riducono l’assorbimento del Calcio e la sintesi del collagene con riduzione della crescita ossea e induzione di osteoporosi

Glucocorticoidi: azioni antiinfiammatoriee immunosoppressive

Riducono le manifestazioni dell’infiammazione per:

•Diminuzione del numero, distribuzione e attività dei leucociti periferici che solitamente migrano nei tessuti infiammati. Diminuzione del numero dei monociti, dei linfociti T e B.

•Riduzione delle funzioni dei leucociti e dei macrofagi tra cui la capacità di rispondere ad antigeni e mitogeni

•Diminuiscono la produzione di citochineinfiammatorie, di PG e leucotrieni, del fattore attivante le piastrine, dell’istamina

Riducono la produzione di anticorpi

Riducono l’infiammazione cronica e le reazioni autoimmuni.

Glucocorticoidi: effetti cardiovascolari

Diminuzione dell’escrezione renale del Na

Aumento delle sensibilità dei vasi alle sostanze vasoattive come l’angiotensina II.

Questi due effetti possono dare ipertensione

Glucocorticoidi: effetti sull’osso

Inibizione dell’attività degli osteoblasti

Inibizione dell’assorbimento del Ca

Stimolazione della secrezione del paratormone (PTH) che agisce sugli osteoclasti aumentando il riassobimento osseo.

Il risultato è una diminuzione della densitàdell’osso

Usi clinici dei cortisonici

Terapia antiinfiammatoria•malattie infiammatorie reumatiche gravi come lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide. Vengono somministrati localmente nel caso di osteoartrite.•Asma e broncopatie croniche ostruttive

Malattie allergiche

Malattie delle pelle

Trapianti

Terapia antineoplasticaChemioterapia della leucemia linfocitica acuta e dei linfomi

Edema cerebralePer ridurre l’edema cerebrale in pazienti con neoplasie o metastasi cerebrali

Terapia sostitutiva In pazienti con insufficienza corticosurrenalica

Effetti collaterali dei cortisonici

Metabolici: Sindrome di Cushing iatrogenica

Aumento di peso

Deposito di grasso

Diminuzione delle masse muscolari

Assottigliamento della cute con striee smagliature violacee

Iperglicemia e comparsa di diabete

Osteoporosi

Necrosi asettica dell’anca

Effetti collaterali dei cortisonici

Alcalosi ipocloremica e ipokalemica con edemi ed eventualmente aumento della pressione arteriosa

Sviluppo di ulcere

Miopatia

Cataratte

Aumentata suscettibilità alle infezioni

Ritardo della crescita nei bambini

SNC: Nervosismoinsonniapsicosi

Soppressione corticosurrenalica

Quando un cortisonico vienesomministrato per un periodoprolungato si verifica la soppressionedella funzione corticosurrenalica.

La sospensione della terapia devequindi essere effettuata lentamente.Sono generalmente necessari 2-3mesi per il ripristino della funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può richiedere anche 6-9mesi per tornare alla normalità.

Se la dose viene ridotta troppo rapidamente possono ripresentarsi i sintomi della malattia con maggiore intensità.

Controindicazioni all’uso dei cortisonici

UlceraCardiopatieIpertensione con insufficienza cardiacaInfezioniDiabetePsicosiOsteoporosiGlaucoma

Precauzioni durante l’uso dei cortisonici

I pazienti vanno osservati per la comparsa di:

iperglicemiaglicosuriaritenzione di sodio e edemiipertensioneipokalemiaulcera pepticaosteoporosiinfezioni

TERAPIA DELL’ULCERA PEPTICA

REGOLAZIONE FISIOLOGICA DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA

M3

CCK2

H2

M?

CCK2

GASTRIN

ECL cell

HistM3

ACh

ACh

Hist +

++

+

Ca 2+-dependentpathway+

ACh

+

ECL cells: enterocromaffin-like

Possibili siti d’azione per il trattamento dell’ulcera peptica e del reflusso gastroesofageo

• antagonisti muscarinici: pirenzepina telenzepinariducono la secrezione acida del 40-50%non utilizzati per i pesanti effetti collaterali

• antagonisti dei recettori H2: cimetidina ranetidina

• antagonisti dei recettori CCK2 della gastrina: in studio

• agonisti delle PG: misoprostolo

• inibitori della pompa protonica: omeprazolo e derivati

• protettori della mucosa gastrica: sulcrafato

• antibiotici nel caso di presenza di H.pylori

• antiacidi

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2

Sono antagonisti competitivi del recettore H2 per l’istamina. Nellamolecola, l’etilamina dell’istamina è sostituita da un gruppo aromatico, che ne permette la classificazione in tre classi:

derivati con anello IMIDAZOLICO CIMETIDINA

derivati con anello FURANICO RANITIDINA

derivati con anello TIAZOLICO FAMOTIDINANIZATIDINA

Tutti gli antagonisti H2 inibiscono la secrezione di HCl basale, notturna e, indotta da stimolicome cibo, distensione gastrica, stimolazione vagale.

Hanno scarso effetto sulla muscolatura liscia gastrica e sulla pressione dello sfintere esofageo inferiore

EFFETTI FARMACOLOGICI

Dopo somministrazione orale il picco plasmaticoviene raggiunto in 1-3 ore. Possono venire somministrati anche per e.v. o i.m. Sono debolmente legati alle proteine plasmaticheHanno uno scarso metabolismo epatico (10-35%) e vengono eliminati per via renale.I tre farmaci hanno la stessa efficacia, ma diversapotenza: ranitidina e nizatidina sono più potenti della cimetidina

FARMACOCINETICA

PROPRIETA’ DEGLI ANTAGONISTI H2

cimetidina ranitidina famotidina nizatidina

biodisponibilità (%) 80 50 40 > 90

potenza 1 5-10 32 5-10

emivita (ore) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6

durata d’azione (ore) 6 8 12 8

attività relativa sul 1 0.1 0 0 citocromo P450

EFFETTI INDESIDERATISono farmaci ben tollerati.Con la cimetidina sono stati osservati stati confusionali nei pazienti anzianiaumento della prolattinemia e ginecomastia (terapia prolungata e ad alte dosi), effetto collaterale riportato solo raramente con ranitidina, famotidina e nizatidina.La cimetidina inibisce il sistema microsomiale epatico e quindi aumenta l’emivita di alcuni farmaci come warfarin, diazepam, fenitoina. Gli altri farmaci del gruppo non modificano l’attivitàdei sistemi di biotrasformazione.Cefalea nei pazienti che assumono ranitidina o famotidinaAumento del pH gastrico, con possibilità (anche se in casi rari ) di colonizzazione dell’intestino da parte di miceti.Rallentamento della digestione, con disturbi quali gonfiore, pesantezza, sonnolenza.

AGONISTI DEI RECETTORI PER LE PG:MISOPROSTOLO

È un analogo delle PG, agonista recettoriale dei recettori EP3, che sono attivati dalle PGE2 e PGI2

Inibisce la secrezione acida basale e dopo stimolo e favorisce la secrezione di muco e bicarbonati

L’indicazione terapeutica principale è la gastroprotezione in corso di terapia cronica con FANS

Farmacocinetica: è rapidamente assorbito per os ed ha un elevato effetto di primo passaggio, con produzione di unmetabolita attivo.Ha una breve emivita, la durata dell’effetto è di circa 3 ore e l’eliminazione è per via renale

Effetti collaterali: diarrea e dolore addominale che possono causare la sospensione del farmaco in circa il 30% dei pz.

Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca aborto o parto prematuro per induzione della contrattilità uterina

MISOPROSTOLO INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA:OMEPRAZOLO LANSOPRAZOLO PANTOPRAZOLO

Sono in assoluto i più efficaci inibitori della secrezione gastrica, al punto che sono i farmaci più prescritti nella terapia dell’ulcera peptica e della sindrome da reflusso gastro-esofageo

Sono dei profarmaci, dal punto di vista chimico sono delle basi deboli, che vengono protonate e attivate a pH acido.

Somministrati per os, entrano nella cellula parietale dal sangue e si accumulano nei canalicoli secretori, dove vengono attivati.

Formano ponti disulfuro con la pompa protonica, e quindi si legano in modo irreversibile.

20 mg/die di omeprazolo per 7 giorni inibiscono la secrezione acida di circa il 95%. (trattamento a breve durata: 4-8 settimane))

FARMACOCINETICA

Gli inibitori della pompa protonica sono instabili a pH acido e la somministrazione per os avviene in capsule gastroprotette.

Sono rapidamente assorbiti nell’intestino, si legano fortementealle proteine plasmatiche e sono metabolizzati a livello epatico.

L’emivita è breve, ma la durata dell’effetto terapeutico è lunga,a causa del legame irreversibile con la pompa.

EFFETTI COLLATERALIGli stessi effetti descritti per gli antiH2, inoltre sono in grado di inibire alcuni tipi di citocromo P450.

Il trattamento cronico con omeprazolo rallenta, inoltre, l’assorbimento della vitamina B12.

Colonizzazione batterica dello stomaco e ipergastrinemia

SUCRALFATOIl complesso del sucralfato è costituito da SACCAROSIOOCTASOLFATO E IDROSSIDO DI ALLUMINIO.

E’ utilizzato nella terapia dell’ulcera duodenale

Si lega al tessuto necrotico ulceroso e svolge un effetto citoprotettivo formando una barrieranei confronti di HCl, pepsina e bile.

Sono stati proposti altri meccanismi d’azione del sucralfato, quali:stimolazione della sintesi di PGE2 e PGI2assorbimento della pepsinastimolazione della produzione di EGF

Il sucralfato non viene assorbito e si somministra prima dei pasti e alla sera

ANTIACIDI

Reagiscono con l’HCl dello stomaco formando un sale e acqua e quindi riducono l’acidità gastrica

CaCO3 può causare ipercalcemia transitoria. Effetti non prevedibili sulla motilità intestinale

NaHCO3 può causare alcalosi

Al(OH)3 può causare stipsi ed alterare l’equilibrio acido-base in pazienti con insufficienza renale cronica

Mg(OH)2 può causare diarrea

Alterando il pH gastrico e intestinale, si possono verificare interazioni con l’assorbimento di altri farmaci: intervallo di almeno 2 ore fra le somministrazioni dei farmaci.

HELICOBACTER PYLORI

INTERVENTI TERAPEUTICi PER L’ERADICAZIONEDI HELICOBACTER PYLORI

• AMOXICILLINA: penicillina semisintetica ad ampio spettro d’azione. Sensibile alle penicillasi.

• CLARITROMICINA: macrolide batteriostatico. Normalmente somministrata 2 volte/die, per l’eradicazione dei Helicobacter, si somministra tre volte/die.

• TETRACICLINE: antibiotici ad ampio spettro d’azione, hanno però parecchi effetti collaterali.

• METRONIDAZOLO: è un farmaco attivo sui protozoi e sui batteri anaerobi

• SALI DI BISMUTO: hanno un un effetto citoprotettivo. Sembra, inoltre, che abbiano un effetto antibatterico nei confronti di Helicobacter.

SI SONO GIA’ MANIFESTATI NUMEROSI CASI DI RESISTENZA BATTERICA

IMPORTANZA DI UNA TERAPIA COMBINATA

M3

CCK2

H2

M?

CCK2

GASTRIN

ECL cell

HistM3

+

+

++

+

Ca 2+-dependentpathway+

+Muscarinic antagonists

anti H2

Muscarinic antagonists

sucralfate

proton pump inhibitors

H. pylori bismuthmetronidazoleantibiotics

antacids

MODULZIONE FARMACOLOGICA DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA

FARMACIANTIEMETICI

(area postrema)CHEMO RECEPTORTRIGGER ZONE(5-HT3, D2, M1)

(medulla)emetic center

Stomachsmall intestine

(5-HT3)

Local irritantscytotoxic drugs

radiationbacteriaviruses

Sensory input(pain, smell, sight)

Inner ear(motion)

aminoglycosides

Higher centers memoryfear

anticipation

SOLITARYTRACT NUCLEUS(5-HT3, D2, M, H1)

Blood-borne emeticscytotoxic drugs

opioidscholinomimetics

cardiac glycosidesL-DOPA

bromocriptineapomorphine

emetine

CEREBELLUM

(H1 M)

Vagal andsympatheticafferents

PHARYNX(gagging)

Trigeminalafferents

FARMACI USATI PER LA TRATTARE LA NAUSEA ED IL VOMITO

5-HT3 ANTAGONISTS ONDANSETRON cytotoxic drug-induced emesise derivati (pediatric gastroenteritis ?)

CENTRALLY ACTING METOCLOPRAMIDE cytotoxic drug-induced emesisDA RECEPTOR PROMETAZINEANTAGONISTS

H1 RECEPTOR CYCLIZINE motion sicknessANTAGONISTS DIPHENHYDRAMINE

MUSCARINIC SCOPOLAMINE motion sicknessRECEPTORANTAGONISTS

CANNABINOID DRONABINOLO cytotoxic drug-induced emesisRECEPTORAGONISTS

La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale,può essere distinta in tre fasi

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

è il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI

ENDOVENOSA: non c’è assorbimento, il farmacoviene somministrato direttamente in circolo

utilizzata in emergenzapossono essere iniettati grossi volumisi possono somministrare sostanzeirritanti diluite

aumentato rischio di effetti collateralil’infusione deve essere lentanon si possono somministrare sostanzeoleose


INTRAMUSCOLARE: assorbimento rapido per le soluzioniacquose; gli effetti compaiono dopo10-30 minutiassorbimento lento per farmaci sospesi in soluzioni oleose

si possono utilizzare volumi moderati(fino a 5 ml)si utilizza per somministrare soluzionioleose

può essere dolorosa se si somministrano sostanze irritanti


SOTTOCUTANEA: assorbimento rapido per le soluzioni acquoseassorbimento lento per i farmaci sospesi in soluzioni oleose

è utilizzata per somministrare farmaci insolubili e per l’impianto di pellets solidi

si possono somministrare piccoli volumi(non più di 2 ml)

VIE D’ORGANO

INALATORIA: i farmaci vengono somministrati sotto forma di gas o di aerosol.

possono essere destinati sia ad un usotopico che sistemico

l’assorbimento è molto rapido data la grande estensione della superficieassorbente (200 m2) e la stretta vicinanza tra epitelio alveolare ed endotelio capillare

VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

ORALE: assorbimento variabilegli effetti compaiono dopo 45-60 min

è la via più economica e più sicurasi possono utilizzare preparazioniretard

il paziente deve essere sveglio e collaboranteeffetto di primo passaggio

VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

RETTALE: assorbimento variabile e incompletoeffetto più rapido rispetto alla via oraleparziale effetto di primo passaggio

SUBLINGUALE: assorbimento rapido; l’effetto compare dopo pochi minutiutilizzata in emergenzanon c’è effetto di primo passaggioaumentato rischio di effetti collaterali

TRANSCUTANEA: assorbimento molto lento

non c’è effetto di primopassaggio

durata d’azione prolungata

ALTRE VIE DI SOMMINISTRAZIONEMECCANISMI DI PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LA

MEMBRANA PLASMATICA

A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofiliadel farmacoB: diffusione attraverso canaleC: diffusione mediata da trasportatoreD: endocitosi in fase fluidaE: endocitosi mediata da recettore

A B C D E

LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI ATTRAVERSA LE MEMBRANE PER DIFFUSIONE PASSIVA

COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa= -----------------------------------

RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE OLIO/ACQUA

La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione olio/acqua, un parametro che permette di valutarne il grado di idro-lipofilia

Quando il coefficiente di ripartizione è superiore a 1il farmaco è lipofilo, quando è inferiore a 1 il farmacoè idrofilo. Il coefficiente di ripartizione si avvicina a 0per i farmaci molto idrofili.

I FARMACI SONO ACIDI E BASI DEBOLI

I farmaci sono liposolubili e quindi possono attraversare le membrane cellulari quando si trovano nella forma nondissociata

Un acido debole, come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del pH dell’ambiente in cui si trova. Nello stomaco dove il pH è acido si trova nella forma indissociata, mentre nel plasma dove il pH è neutro prevale la forma dissociata.

Il grado di dissociazione di un farmaco dipende dal pH dell’ambiente in cui si trova

FATTORI CHE INFLUENZANO LA DIFFUSIONE PASSIVA ATTRAVERSO LE MEMBRANE I capillari hanno un’organizzazione morfo-funzionale

diversa a seconda della sede in cui si trovano

QUINDI: la permeabilità del letto vascolare per un certo

farmaco è diversa a seconda del

distretto irrorato

LA BARRIERA EMATOENCEFALICA

L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barrieraematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraversole membrane

Nel SNC possono quindi penetrare solamente:

i farmaci con un adeguato coefficiente di ripartizione

i farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

DI UN FARMACO

Proprietà chimico-fisiche natura chimicapeso molecolaresolubilitàcoefficiente di ripartizioneforma farmaceutica

Variabili fisiologiche mobilità gastricapresenza di cibo nello stomacopH nel sito di assorbimentoarea della superficie assorbentepermeabilità della superficieassorbenteflusso ematico

CINETICHE DI ASSORBIMENTO

I farmaci vengono assorbiti con due principali cinetiche: diprimo ordine e di ordine zero.

I farmaci che vengono assorbiti per diffusione passivaseguono una cinetica di I ordine, quelli che vengono assorbiti per trasporto attivo una cinetica di ordine 0.

Cinetiche di I ordineNell’unità di tempo viene assorbita una frazione costantedel farmaco che è proporzionale alla quantità che resta da assorbire.

Cinetiche do ordine 0Sono caratteristiche dei processi saturabili.Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costantedel farmaco che dipende dalla disponibilità dei siti di trasporto.

La velocità di assorbimento determina il piccoplasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo

Un farmaco viene somministrato in due muscoli con irrorazione diversa. Nel primo caso (grafici A e C) l’assorbimento ha emivitadi 28’, nel secondo (grafici B e D) di 84’.Le diverse velocità di assorbimento (linea tratteggiata) influenzano sia i flussi di eliminazione (linea continua) che le concentrazioni plasmatiche (C e D). Il tempo di picco corrisponde al momento in cui i flussi di assorbimento e di eliminazione hanno pari valore.

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata

La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantitàeliminata

Il picco di concentrazioneplasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento èl’assorbimento, più basso e ritardato è il picco plasmatico

BIODISPONIBILITA’

Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco nonmodificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via

Vie di somministrazione e biodisponibilità

Endovenosa 100%Intramuscolare 100%Sottocutanea 100%Orale 100%Rettale 100%Inalatoria 100%Transdermica 100%

DETERMINAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA’Se si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica diun farmaco rispetto al tempo, si determina l’AREA SOTTO LA CURVA che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione

La biodisponibilità di unfarmaco somministrato pervia orale è il rapporto tra l’area calcolata per la via orale e l’area calcolata per la via endovenosa

FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIODISPONIBILITA’

1. Effetto di primo passaggio2. Solubilità del farmaco3. Forma farmaceutica

tempo (ore)1 2 3 4 5

conc

entra

zion

epl

asm

atic

a di

goss

ina

(ug/

ml)

A

BCD

3

2

1

0

FINESTRA TERAPEUTICA

La dose e la viadi somministrazioneinfluenzano l’altezzadel picco plasmaticoche deve trovarsi tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione tossica

BENZODIAZEPINE

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

pres

crizioni p

er m

ille

pazien

ti s

eguiti

maschi

femmine

15 - 44 45 - 54 65 e oltre

età (anni)

Prescrizioni di benzodiazepine

ansiolitico

sedativo

anticonvulsivante

miorilassante

amnesico

Effetti farmacologicidelle benzodiazepine

Effetto ansiolitico e sedativoDiminuzione della capacità di risposta ad un livello costante di stimolazione con diminuzione dell’attivitàspontanea e dell’ideazione. Si verificano ai livelli piùbassi della dose efficace.

Effetto ipnoticoInduzione del sonno. Diminuzione del tempo necessario per addormentarsi; aumento della durata dello stadio 2; diminuzione del sonno REM.

AnestesiaNon sono in grado di indurre e mantenere l’anestesia chirurgica

Amnesia anterograda

Benzodiazepine a emivita lunga (1 - 4 giorni)

diazepam (43h) ansiolin, noan, tranquirit, valium

Flurazepam (74h) dalmadorm, felison, flunox,

nitrazepam (26h) mogadon

clonazepam (24h) rivotril

bromazepam (24h) compendium, lexotan

Classificazione delle benzodiazepineBenzodiazepine a emivita intermedia (10 - 20 ore)

oxazepam (8h) limbial

lorazepam (14h) control, lorans, tavor

temazepam (11h) euipnos, normison

alprazolam (12h) frontal, valeans, xanax

flunitrazepam (15h) darkene, roipnol, valsera

Benzodiazepine a emivita breve (1.5 - 6 ore)

triazolam (3h) halcion, songar

midazolam (2h) ipnovel

clorazepato transene

prazepam prazene, trepidan

Meccanismo d’azione delle benzodiazepine

Sistemi GABA-ergici

La trasmissione GABA-ergica Recettore delle benzodiazepine Subunità del recettore GABA-A

( 1- 6)

1- 3)

( 1- 3)

GABA

BZD ( 1,3,5)

Siti d’azione dei farmaci attivi sul recettore GABA Le benzodiazepine modulano l’azione del GABA sul canale del cloro

In assenza di GABA le benzodiazepine non sono in grado di aprire il canale del Cloro.

Le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura del canale in risposta al GABA. La loro efficacia dipende quindi dall’entità della trasmissione GABAergica.

Al contrario i barbiturici, l’etanolo e gli anesteticigenerali inducono l’apertura del canale anche in assenza di GABA

ansiolitico

sedativo

anticonvulsivante

miorilassante

amnesico

Effetti farmacologicidelle benzodiazepine

Indicazioni terapeutiche delle benzodiazepine

• terapia dell’ insonnia

• terapia dei disturbi di ansia

• terapia dell’epilessia in casi selezionati

• premedicazione in anestesia

• sedazione e amnesia durante l’esecuzione di manovre diagnostiche o terapeutiche

•controllo dell’astinenza da etanolo

•rilasciamento muscolare (muscolatura striata) nella spasticità di origine centrale

Indicazioni terapeutiche delle benzodiazepine

Effetti collaterali delle benzodiazepine

Si tratta di farmaci dal buon indice terapeutico.

I principali effetti indesiderati sono legati ad un’accentuazione delle loro proprietà farmacologiche:

• ridotte performances di tipo cognitivo e psicomotorio (aumentato tempo di reazione, confusione, incoordinazione dei movimenti)

• sedazione residua diurna

• amnesia anterograda

•L’intensità di questi effetti generalmente aumenta con l’età

Altri effetti collaterali relativamente comuni

DebolezzaCefalea

Visione confusaVertigini

Nausea e vomito

Effetti delle benzodiazepine sul respiro

Alle dosi terapeutiche solitamente non modificano il respiro nei soggetti normali.

Alle dosi più alte come quelle usate in anestesia e in endoscopia le benzodiazepine deprimono leggermente laventilazione alveolare e causano acidosi respiratoria

Cautele particolari vanno osservate nei pazienti anziani

EFFETTI PARADOSSIIncubi, ansietà, irritabilità, tachicardia, sudorazione (specialmente all’inizio della terapia).Reazioni di disinibizione: Euforia, allucinazioni e comportamento ipomaniacale. Occasionalmente paranoia, depressione e ideazione suicida.

L’incidenza degli effetti paradossi è rara e sembra essere dose-dipendente

Sono sconsigliate in gravidanza e durante l’allattamento


L’assunzione di etanolo potenzia gli effetti

L’eventuale sovradosaggio delle benzodiazepineraramente mette a rischio le funzioni vitali,ma può risultare letale l’associazione con alcolici o con farmaci ad azione deprimente il SNC.


Problemi della terapia cronica con benzodiazepine

TolleranzaSi sviluppa per gli effetti anticonvulsivante e ipnotico, in minor misura per quello ansiolitico.

La tolleranza all’effetto sedativo può essere un elemento favorevole nel trattamento dell’ansia.

DipendenzaEssa si manifesta con una sindrome di astinenza alla brusca sospensione del

trattamento, con stato d’ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, palpitazioni,

tremore, sudorazione.

Le molecole più pericolose per gravità della dipendenza e severità delle crisi sono quelle a breve emivita ed elevata attività intrinseca.

Problemi della terapia cronica con benzodiazepine

Flumazenil (Anexate): antidoto in caso disovradosaggio.

Recupero dalla sedazione indotta da questi farmaci. Se il risveglio è troppo rapido: agitazione, ansietà e paura.

Farmacocinetica Ha emivita breve (meno di 1 ora), più breve del midazolam. Questo può comportare la necessità di somministrazioni multiple.

Antagonisti delle benzodiazepine

Farmaco libero

Farmaco legatoMetaboliti

BIOTRASFORMAZIONE

ESCREZIONEASSORBIMENTO

SITO D’AZIONElegato libero legato libero

DEPOSITI TISSUTALI

CIRCOLAZIONESISTEMICA

LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

Il plasma è costituito da due compartimenti: la fase proteicache funge da organo di deposito circolante per il farmaco e la fase liquida nella quale si trova il farmaco libero.

La quota libera è quella che si distribuisce ai tessuti e che viene metabolizzata ed eliminata.

Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile

Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmaticheè espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legatoe concentrazione totale di farmaco nel plasma.

Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0.9Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0.2

I siti di legame sono in eccesso rispetto alla dose. La frazione difarmaco legata è alta e la frazione libera è bassa.

La dose è in eccesso rispettoai siti di legame. La frazione difarmaco libero è alta.

LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE

La proteine plasmatiche più importanti per l’interazione coni farmaci sono l’albumina, l’ 1 glicoproteina acida, l’ 2 macroglobulina.

Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non èselettivo ed è quindi facile che, nel caso in cui vengano somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di competizione tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito.

Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono raggiungere la concentrazionetossica

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI


Il termine DISTRIBUZIONE definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimentodei farmaci dal sangue ai vari compartimentidell’organismo


La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tissutali e l’entità della distribuzionedipendono da vari fattori:

* il flusso ematico di ciascun compartimento* il volume di ciascun compartimento* la capacità del farmaco di passare le membrane* la capacità del farmaco di legarsi alle proteine

plasmatiche.* l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti

L’insieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei tessuti che possono essere diverse tra loroanche una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione.

AFFINITA’ DEI FARMACI PER I DIVERSI TESSUTI

I vari tessuti, o compartimenti, differiscono per la composizione in lipidi o altre macromolecole a cui ifarmaci possono legarsi.

I farmaci possono quindi avere affinità diverse per i diversi tessuti.

Il rapporto tra le concentrazioni di farmaco in un tessutoe nel sangue all’equilibrio di distribuzione, che è definitoKp del tessuto, è quindi diverso da 1 ed è diverso da tessuto a tessuto.

Kp = Ct/Cp

L’affinità di un farmaco per i tessuti (Kp) determina la velocità e l’entità della distribuzione

Kp = 5

Kp = 2

Kp = 1

Andamento della concentrazionedi farmaci diversi, con Kpdiverse, in uno stesso tessuto.

Valori più alti di Kp determinanoil raggiungimento dell’equilibrio di distribuzione in tempi più lunghie con livelli di concentrazione tissutale più alti.

Il flusso ematico di ciascun compartimento determina la velocità e l’entità della distribuzione

Kp = 1

Kp = 1

Kp = 1 A parità di affinità per il tessuto (Kp = 1) gli organi piùperfusi si equilibrano piùrapidamente con il plasma.Con il passare del tempo la curva per il tessuto adiposo raggiungerà il valore di equilibrio osservato per cervello e rene

I capillari hanno un’organizzazione morfo-funzionalediversa a seconda della sede in cui si trovano

QUINDI: la permeabilità del letto vascolare per un certo

farmaco è diversa a seconda del

distretto irrorato

LA BARRIERA EMATOENCEFALICA

L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraversole membrane

Nel SNC possono quindi penetrare solamente:

i farmaci con un adeguato coefficiente di ripartizione

i farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

Influenza della liposolubilità sulla distribuzionedei farmaci

Differenze nella velocità concui alcuni farmaci si distribuiscono al SNC.

I diversi farmaci hanno la stessa Kp per il cervello.

I diversi farmaci hanno un diverso coefficiente di ripartizione olio/acqua.

A determinare la diversa velocità di distribuzione è la diversa capacità di superarela barriera ematoencefalica.

Per i tessuti che riescono ad equilibrarsi con il plasma,una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel tessuto e la concentrazione del farmaco nel plasma rimane COSTANTEbenchè tutte le concentrazioni diminuiscano a causa dei processi di eliminazione

Si definisce VOLUME DI DISTRIBUZIONE (VD) il volumeapparente nel quale il farmaco è distribuito.

La concentrazione di un farmaco non è la stessa in tutti i compartimenti dell’organismo.

Il volume calcolato dal rapporto tra dose somministratae concentrazione plasmatica misurata non è uguale al volume dell’acqua corporea, ma è un volume di distribuzione apparente che dipende dalle caratteristiche del farmaco (coefficiente di ripartizione, legame alle proteine plasmatiche, affinità per i tessuti (Kp)

VD = Dose/Cp

IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Acqua intra-

cellulare

Acquainterstiziale

10 litri

Plasma4 litri

Volumeextra-cellulare14 litri

Volumeintra-

cellulare28 litri

Volumetotale

42 litri

I farmaci liposolubili entranonelle cellule

I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare

I farmaci fortemente legati alleproteine plasmatiche e quelli conun alto peso molecolare rimangononel plasma

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Il VD indica quanto un farmaco si distribuisce ai tessuti

Un VD < 5 litri indica che il farmaco è sequestrato nel plasma

Un VD < 15 litri indica che il farmaco si distribusce ai liquidi extracellulari

Un VD > 15 litri indica che il farmaco è distribuito nell’acqua corporea totale

Un VD > 42 litri indica che il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito.

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti.

Le principali vie di escrezione sono:

LA VIA RENALE

LA VIA EPATICA

ELIMINAZIONE RENALE

filtrazioneglomerulare

riassorbimento passivo

secrezioneattiva

Eliminazione renale: filtrazione glomerulare

Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.

I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.

Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton.

Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.

I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare.

La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.

Eliminazione renale: secrezione tubulare

Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare.

I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale.

La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE


Sistema di trasporto degli anioni

Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con glicina, solfato e acido glucuronico

Attraverso questa via vengono escreti l’aspirina, la penicillinae le ciclosporine, i diuretici.

Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabiliè possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scopo di interferire con la escrezione di unfarmaco e prolungarne la permanenza nell’organismo.

Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per lasecrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola diminuisce l’escrezione della penicillina


Sistema di trasporto dei cationi

Questo sistema saturabile permette l’escrezione di neurotrasmettitori endogeni (acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina) e loro metaboliti.

I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo aminico carico positivamente al pH fisiologico.

Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e i loro d erivati (atropina e neostigmina), gli analgesicioppiacei come la morfina.

Eliminazione renale: riassorbimento passivo

I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al riassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare.

I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo.

Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal pH dell’ambiente in cui si trovano, alterazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezione di alcuni farmaci.

L’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi comeil fenobarbitale e l’aspirina e riduce l’escrezione deifarmaci basici come l’amfetamina.

L’acidificazione delle urine con NH4Cl favorisce l’eliminazionedei farmaci basici.

Escrezione epatica

Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci:metabolismo ed escrezione

Per la particolare struttura del circolo epatico i farmaci entrano facilmente nello spaziodi Disse e da qui vengonotrasportati nell’epatocita dovevengono metabolizzati.

Alcuni metaboliti sono escretiattivamente nella bile

Escrezione epatica

L’escrezione dei f armaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: la polarità e il peso molecolare

La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione

Solo composti con peso molecolare > 300-500 vengono escreti nella bile

Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi ditrasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre.

L’escrezione biliare ha particolare importanza per ifarmaci somministrati per via orale (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).

Il circolo entero-epatico

I farmaci escreti nella bile possono e ssere riassorbitinell’intestino.

Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati conl’acido glucuronico.

Questi coniugati vengono scissi dalla -glucuronidasi intestinalee il farmaco libero viene riassorbito.

In questi casi si verifica un continuo c ircolo entero-epaticoche può mantenere il composto nell’organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale.

Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidibiliari, gli estrogeni e le vitamine D e B12.

CLEARANCE

La cinetica di eliminazione dei farmaci è di I ordine

Nell’unità di tempo viene eliminata una frazione costante (Ke) della quantità di farmaco presente nell’organismo.

Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito nell’unitàdi tempo dai processi di eliminazione.

La Cl è data dal prodotto tra frazione eliminata nell’unità di tempo (Ke) e il VD

Cl =Ke x VD

Per ogni farmaco la clearance ha un valore costanteindipendente dalla concentrazione plasmatica

Fattori che influenzano la clearance renale

I fattori che influenzano i valori di clearance renale di un farmaco sono numerosi.

Favoriscono l’eliminazione renale:

* Assenza di legame alle proteine plasmatiche

* Elevata idrofilia

* Grado di ionizzazione

* Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare

EMIVITA DEI FARMACI

Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t1/2) iltempo necessario perché la concentrazione del farmaconel plasma si dimezzi.

Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di eliminazione, è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione.

I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita lunga sono eliminati lentamente

Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da pochi minuti ad una settimana

I farmaci che hanno un VD elevato hanno emivita lunga inquanto il farmaco che viene eliminato viene continuamente rimpiazzato daquello accumulato nei tessuti di deposito.

EMIVITA DEI FARMACI

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un aumento dell’emivita dei farmacie quindi ad un prolungamento dei loro effetti.

Difetti nei processi di eliminazione determinano un aumento dell’emivita e della concentrazioneplasmatica massima conseguente alla somministrazione di una dose di farmaco.

Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzionidel dosaggio dei farmaci, soprattutto di quelli per iquali la finestra terapeutica è ristretta.

FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)


Anti-infiammatorioAnalgesicoAntipiretico

USI TERAPEUTICI

Artrite reumatoideSpondilite anchilosanteOsteoartriteDolori muscolo-scheletriciCefaleaDolore postoperatorioDismenorrea primaria

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS

Derivati dell’acido salicilico: acido acetilsalicilico, diflunisal

Derivati dell’anilina: paracetamolo

Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac

Derivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, ketorolac

Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico

Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene

Derivati dell’acido enolico: piroxicam

Sulfonanilidi: nimesulide

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA Paracetamolo, ketorolac

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA MODERATADerivati dell’acido propionico, derivati dell’acido antranilico

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA NOTEVOLESalicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido enolico, sulfonanilidi

CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS

MECCANISMO D’AZIONE

INIBIZIONE DEL’ENZIMACICLO-OSSIGENASI (COX) CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE

DELLA PRODUZIONE DI PROSTAGLANDINE

ACIDO ARACHIDONICO

STIMOLI: COLLAGENE, TROMBINA, BRADICHININA

LPOX EPOX

LEUCOTRIENIPROSTAGLANDINE

TROMBOXANO EPOSSIDI

Fosfolipasi Fosfolipidi

COXPGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2

FANSCOX

ACIDO ARACHIDONICO

BIOSINTESI DELLE PROSTAGLANDINEPROSTAGLANDINE E INFIAMMAZIONE

Acidoarachidonico PGE2

PGE2

PGE2

Vasodilatazione

+ bradichinina

Dolore

Edema

COX

PROSTAGLANDINE E TRASMISSIONE DEL DOLORE

AGONISTA GASTRICAACIDO / PEPSINA MUCO

INTESTINALE

PGE2 - - + + + +

PGI2 - - + + + +

PGF2 +

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: SECREZIONI

AGONISTA AGGREGAZIONE RECETTORE EFFETTORE

TXA2 + + + + + TP DG / IP3

PGI2 - - - IP cAMP

PGD2 - - DP cAMP

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: AGGREGAZIONE DELLE PIASTRINE

Piastrina

Piastrina

Cellula endoteliale

AA TXA2COXDG/IP3 Ca

AA COX PGI2 AC cAMP

Pro-aggregante

Anti-aggregante

PROSTAGLANDINE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA

La PGF2 è un potente induttore della contrattilità uterina

PGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2

FANSCOX

ACIDO ARACHIDONICOEFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE

ALLA INIBIZIONE DELLA COX

Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2 in siti specifici

Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2

Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livello ipotalamico

Sistema Effetto Sintesi PG

Gastrointestinale Gastrite erosivaUlcera peptica

Inibizione della PGE2 e PGI2

Piastrine Inibizionedell’aggregazione

Inibizione del TXA2

Renale Ritenzione di liquidi, ridotta

escrezione di Na

Inibizione della PGE2 renale

Uterino Ritarato travaglio Inibizione della PGE2 e PGF2a

Bronchi Broncospasmo,orticaria, rinite

Prevalenza dei prodotti della LPX

EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLAINIBIZIONE DELLA COX

ACIDO ACETILSALICILICO (Aspirina)

E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo stomaco e dal primo tratto dell’intestino tenue.


ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità

ANTIPIRETICO: riduce la febbre, ma non modifica la temperatura corporea normale.

ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio

ACIDO ACETILSALICILICO

EFFETTO ANTITROMBOTICO: inibisce l’aggregazione piastrinica.Questo effetto è evidente a basse dosi: 40-300 mg/die.

Viene usata per ridurre l’incidenza di trombosi nel corso di interventi di by-pass aorto-coronarico e per ridurre l’incidenza di attacchi ischemici in pazienti con ischemia cerebrale transitoria.

Per questo effetto l’aspirina è controindicata in pazienti con:Danno epatico graveIpoprotrombinemiaDeficit di vitamina KEmofilia


EFFETTI COLLATERALI

GASTRICI: intolleranza gastrica, dolore epigastrico, vomito.

Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcera gastrica. La lesione tipica da aspirina è una erosione superficiale con sanguinamento.

RESPIRAZIONE ED EQUILIBRIO ACIDO-BASE

Ad alte dosi stimola i centri del respiro e inducealcalosi respiratoria che viene compensata daun aumento dell’escrezione renale dei bicarbonati.

Dosi tossiche deprimono i centri respiratori con conseguente acidosi respiratoria non compensata.Questi eventi causano anche alterazioni dell’equilibrio degli elettroliti e dell’acqua provocando disidratazione.


EFFETTI COLLATERALI

Effetti neurologici: ai dosaggi più elevati l’aspirina provoca una sindrome neurologica , il salicilismo,caratterizzata da acufeni, diminuzione dell’udito e vertigini.

Effetto antiaggregante piastrinico: aumenta il tempo di sanguinamento

Reazioni allergiche: asma, orticaria, eruzioni cutanee


EFFETTI COLLATERALI

ASPIRINA: RELAZIONI DOSE-EFFETTOACIDO ACETILSALICILICO

USI TERAPEUTICI:

Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine, ma non di origine viscerale. Dose: 600 mg

Infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’osteoartrite e della febbre reumatica. Dose: 3-4 g

Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600 mg

Antiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi. Dose: 40-300 mg

PARACETAMOLO (Tachipirina)

E’ analgesico e antipiretico, ma non è anti-infiammatorio.Quest’ultima caratteristica viene attribuita al fatto che il paracetamolo è un debole inibitore delle COX in presenza di elevate concentrazioni di perossidi come accade nelle lesioniinfiammatorie.

Non modifica la respirazione e l’equilibrio acido-base

Non influenza l’aggregazione piastrinica

E’ scarsamente gastrolesivo

Viene usato come ANALGESICO e ANTIPIRETICOin alternativa all’aspirina

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

PARACETAMOLO: FARMACOCINETICA

Assorbito bene per via orale, è debolmente legatoalle proteine plasmatiche.

Ha breve emivita, circa 2 ore.

Viene metabolizzato dal fegato e per l’80-90% èconiugato con l’acido glucuronico.

Un metabolita minore (N-acetil-p-benzochinone) èimportante per la sua tossicità epatica e renale.In condizioni normali questo composto si lega al glutatione. In caso di sovradosaggio il metabolita si accumula e provoca epatotossicità.

PARACETAMOLO: EFFETTI INDESIDERATI

Alle dosi terapeutiche non ha effetti collaterali significativi.

A dosi più alte sono stati osservati vertigine,eccitazione e disorientamento. Può dare rash cutanei e discrasie ematiche (neutropenia e trombocitopenia).

L’effetto collaterale più serio è la epatotossicità.L’assunzione di 15 g di paracetamolo nell’adulto e di 4 g nel bambino può essere fatale. La morte è causata da epatotossicità con necrosi lobulare centrale, talvolta associata con necrosi tubulare renale.I sintomi precoci del danno epatico sono nausea, vomito, diarrea, dolori addominali.

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

Ibuprofene (Moment, Brufen, Nurofen).Naproxene (Momendol, Naprosyn, Artroxen)

Utilizzati come anti-infiammatorinell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie. A dosi basse sono privi di attività anti-infiammatoria e vengono usati come analgesici in varie forme dolorose tra cui cefalea e dismenorrea.

Irritazione gastrica caratterizzata da dolore epigastrico, nausea, bruciore. L’incidenza di questi effetti è meno frequente rispetto all’aspirina e all’indometacina.

Alle dosi più alte aumentano l’incidenza di ulceregastroduodenali.

Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi altesono eritema, acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione idrica, nefrotossicità.

Raramente sono stati segnalati casi di anemiaaplastica e agranulocitosi.

EFFETTI INDESIDERATI DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO

Indometacina (Metacen, Indoxen)

Questo farmaco è dotato di una una potente azione anti-infiammatoria.

E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina.

Viene utilizzato nella terapia dell’artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrite dell’anca e gotta acuta ed è efficace anche in condizioniinfiammatorie extra-articolari come la pericardite.

Non viene utilizzato come analgesico o per le patologie infiammatorie minori.

Alle posologie più elevate induce formazione diulcere, emorragie gastro-intestinali, pancreatite.

Il 15-25% dei pazienti soffre di cefalea, vertigini, confusione e depressione.

Raramente da’ episodi psicotici con allucinazioni

Induce reazioni ematologiche serie cometrombocitopenia e anemia aplastica.

INDOMETACINA: EFFETTI INDESIDERATI

Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS.

E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die.

Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore post-operatorio e dismenorrea (50 mg).

Diclofenac (Voltaren)

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO

L’effetto collaterale più comune è la gastrolesività. Può indurre ulcere.

Altri effetti indesiderati sono ritenzione di liquidi e formazione di edemi.

Effetti centrali come sonnolenza e confusione.

Reazioni allergiche e, raramente, diminuzione della funzionalità renale.

DICLOFENAC: EFFETTI INDESIDERATI L’inibizione della COX da parte dei FANS determina diminuzione della produzione di tutte le prostaglandine e dei trombossani, meccanismo responsabile sia degli effetti terapeutici, analgesico anti-infiammatorio e antipiretico, chedegli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale, renale e delle piastrine.

Sono state identificate due cicloossigenasichiamate COX-1 e COX-2.

Differenze nella conformazione spaziale della COX1 e della COX2

LA COX-1: UN ENZIMA COSTITUTIVO

La COX-1 è una isoforma costitutiva espressa in tutte le cellule dell’organismo e in particolarenei vasi, nello stomaco, nelle piastrine e nel rene.

La COX-1 svolge un ruolo importante nellaformazione fisiologica delle prostaglandinecoinvolte nella modulazione locale di funzioniquali la secrezione di acido e di muco nello stomaco, l’aggregazione piastrinica e la funzionalitàrenale

LA COX-2: UN ENZIMA INDUCIBILE

La COX-2 è una isoforma inducibile che non ènormalmente presente nelle cellule differenziate e che viene rapidamente indotta dagli stimoli pro-infiammatori in diversi tipi cellulari come macrofagi, sinoviociti, fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi.

La COX-2 non è presente a livello gastro-intestinale e nelle piastrine

La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilità della COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazione di un nuovo paradigma con il quale affrontare il problema degli effetti collaterali più comuni dei FANS: la gastrolesivitàe l’inibizione dell’aggregazione piastrinica

LA COX-2 E’ RESPONSABILE DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA

LA COX-1 E’ CRITICA PER LA PROTEZIONEGASTRICA E PER LA FUNZIONALITA’

PIASTRINICA

SULFONANILIDI

E’ un inibitore preferenziale della COX-2.Viene utilizzato come anti-infiammatorio e analgesicoe nei pazienti allergici alla aspirina o ad altri FANS.

E’ rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e ha emivita di circa 3 ore.

Effetti collaterali: i più comuni sono intolleranza gastrica (è meno gastrolesiva della aspirina) e reazioni cutanee.

Nimesulide (Aulin)

FARMACI NUOVI

Gli inibitori selettivi della COX-2 hanno effetti anti-infiammatori e analgesici, non

sono gastrolesivi e non hanno attivitàantiaggregante piastrinica

CELECOXIB E ROFECOXIB

Sono efficaci nel ridurre il dolore articolare e l’infiammazione nei pazienti affetti da osteoartriteo da artrite reumatoide.

Non aumentano l’incidenza di ulcera

Non modificano l’aggregazione piastrinica

NB: aumentano il rischio di patologie cardiovascolari. Per questo motivo il Rofecoxib è stato ritirato dal commercio

EFFICACIA CLINICA

Sono inibitori selettivi della COX2

FANS NON SELETTIVI:FANS classici

FANS COX-2 PREFERENZIALI:NIMESULIDE

FANS COX-2 SELETTIVI:CELECOXIB ROFECOXIB

CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA SELETTIVITA’ PER COX-1 E COX-2

FARMACODINAMICA

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci.

La farmacodinamica si propone di:

* identificare i siti d’azione dei farmaci

* delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula

* caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto

FARMACODINAMICA

Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con molecole presenti nell’organismo.

Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimichee biofisiche.

Si definisce RECETTORE il componente di una cellulache interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventibiochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.

I RECETTORI

Sono recettori per i farmaci:

* recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni * enzimi* canali ionici* acidi nucleici

I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose ed effetti farmacologici

I recettori sono responsabili della selettivitàdell’azione farmacologica

I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscononuove funzioni

I RECETTORI

I recettori per i neurotrasmettitori sono proteine intrinseche delle membrane cellulari delle cellulebersaglio

I RECETTORI Meccanismi di trasduzione del segnale

I recettori a sette domini transmembranaI recettori a sette domini transmembrana

cAMP, cGMPIP3, diacilglicerolo

I recettori canale

Il legame farmaco-recettore è:

SATURABILESTEREOSPECIFICOREVERSIBILE

L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effetti farmacologici e degli effetti indesiderati (es beta-bloccanti, neurolettici, aspirina).

Sottotipi recettoriali

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE SOTTOTIPI RECETTORIALI INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

L’interazione tra farmaco e recettore è mediata da legami chimici deboli come :

ponti idrogenoforze di van der Waalsinterazioni idrofobiche

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Il legame tra farmaco e recettore è stereospecifico


L’interazione tra un farmaco e un recettore segue la leggedell’azione di massa.

Il farmaco interagisce con un recettore e l’effetto risultanteè proporzionale al numero dei recettori occupati


L’interazione tra farmaco e recettore è saturabile

Il legame tra farmaco e recettore aumenta all’aumentare della dose. Tuttavia con il crescere delle dosi l’incremento del legame si attenua fino a scomparire.

CURVE DOSE-RISPOSTA

L’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettorioccupati, quindi aumenta all’aumentare della dose.L’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sonooccupati.

Effe

tto

Dose (Log)

Effetto massimo

Dose efficace media DE50

FARMACI AGONISTISi definisce AGONISTA un farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica. Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni.

FARMACI AGONISTI

potenza

efficacia

POTENZA

La potenza è indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco. E’ uguale alla affinità delfarmaco per il recettore.

La posizione della curva dose-risposta sull’assedelle ascisse rispecchia la potenza del farmaco.

La potenza influenza la dose necessaria perottenere un determinato effetto.

POTENZA EFFICACIA

Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entitàmassima dell’effetto che esso può indurre.

L’altezza della curva dose-risposta rispecchia l’efficacia.

L’efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell’attività intrinseca del farmaco nell’indurre un determinato effetto.

EFFICACIA

In base alla ATTIVITA’ INTRINSECA i farmacisono classificati in:

AGONISTI attività intrinseca = 1

ANTAGONISTI attività intrinseca = 0

AGONISTI PARZIALI 0 < attività intrinseca <1

ANTAGONISTIGli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica.

L’effetto farmacologico di un antagonista è dovuto alla sua proprietàdi inibire l’effetto dell’agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.

Gli antagonisti possono agire con due meccanismi diversi, producendo un effetto “sormontabile” o “insormontabile”

Gli antagonisti si classificano in:

ANTAGONISTI COMPETITIVI

ANTAGONISTI NON COMPETITIVI


Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmenteallo stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole perciòcompetono per un sito comune.



Un antagonista competitivo spostala curva dose-risposta dell’agonistaverso destra

Aumentando la concentrazione di agonista si può generare lo stessoeffetto massimo ottenuto in assenza dell’antagonista

Un antagonista competitivo riducela potenza dell’agonista


Gli antagonisti non competitivi possono agire con due meccanismi:

1. interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sitodell’agonista.

2. si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (meccanismo allosterico).



Un antagonista non competitivo deprime l’effetto massimo ottenibile anche con dosi elevate dell’agonista senza modificarne la potenza.

L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effettiterapeutici e degli effetti tossici dei farmaci INDICE TERAPEUTICO

L’indice terapeutico (IT)di un farmaco è il rapporto tra la dose tossica media (DT50)e la dose efficace media (DE50)

IT = DT50/DE50

INDICE TERAPEUTICOL’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco.

I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri

I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli

Alto indice terapeutico Basso indice terapeutico

Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell’organismo i farmaci devono possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverseda quelle che ne favoriscono l’eliminazione.

La lipofilia e l’assenza di cariche elettrichefacilitano l’assorbimento, ma sono caratteristiche sfavorevoli per l’eliminazione che viene favorita se la sostanza possiede caratteristiche idrofile.

E’ quindi necessario che l’organismo provveda alla trasformazione delle molecole lipofile inidrofile modificandone la struttura.

METABOLISMO DEI FARMACI METABOLISMO DEI FARMACI

METABOLISMO DEI FARMACI

Il processo di biotrasformazione dellesostanze e in particolare dei farmaci è detto metabolismo dei farmaci.

Il metabolismo ha lo scopo di trasformare, all’interno dell’organismo, le sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione.

OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UNMETABOLITA

ABC

D

EF

GH

I

OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA: L’ESEMPIO DELL’ACIDO ACETILSALICILICO

METABOLISMO DEI FARMACI

La biotrasformazione di un farmaco può portare alla formazione di:

metaboliti inattivi

metaboliti attivi dotati di spettro farmacologicougualea quello del composto d’origine

metaboliti attivi dotati di spettro farmacologicodiverso da quello del composto di origine

metaboliti tossici

Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine: l’esempio del diazepam

La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metabolitidotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAMe NORDIAZEPAM.

L’emivita dell’oxazepam è circa ¼ di quella del diazepam

L’emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del diazepam.

La durata d’azione del diazepam dipende quindi da quale dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del paziente

Metaboliti tossici: l’esempio del paracetamolo

Il paracetamolo è un farmaco antiinfiammatorio che viene biotrasformato in un metabolita tossico, il parabenzochinone.

Se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato conil glutatione ed eliminato.

Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo elevate, il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa epatotossicità

PROFARMACI

Vi è la possibilità che un farmaco non sia di per séattivo e che lo diventi solo dopo la biotrasformazione.

In questo caso le biotrasformazioni prendono il nome di bioattivazioni e il farmaco viene definito profarmaco.

Nel caso dei profarmaci l’attività farmacologica dipende dalle capacità metaboliche dell’individuo

DOVE AVVIENE LA BIOTRASFORMAZIONE?

Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità di metabolizzare i farmaci, il FEGATO è la sede principale del metabolismo.

Anche altri tessuti come POLMONI,INTESTINO e RENE hanno una attivitàmetabolizzante significativa.

REAZIONI DI BIOTRASFORMAZIONE

Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi

Fase I Fase II

ASSORBIMENTO METABOLISMO ELIMINAZIONE

Farmaco Metabolita Coniugato

REAZIONI DI FASE I

Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONEhanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali come –OH, -NH2, -COOH.

Sono reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi,idrossilazione.

Le reazioni di fase I avvengono ad opera di una famiglia di enzimi, chiamati ossidasi a funzione mista localizzatinei microsomi epatici.

Queste reazioni dipendono da una catena enzimatica di trasporto di elettroni che ha come terminale il citocromoP450.

REAZIONI DI FASE II

Le reazioni di fase II o di CONIUGAZIONE sonoreazioni enzimatiche d i biosintesi per mezzo delle quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di fase I si lega in modo covalentecon una molecola endogena.

In generale i coniugati sono molecole polari facilmente eliminabili.

Le più importanti reazioni di coniugazione sono:

Glucuronazione o coniugazione con l’acido glucuronicoAcetilazione o coniugazione con l’acetatoConiugazione con il glutationeConiugazione con la glicina

EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO

Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dall’intestino tenue e subito trasportatiattraverso il sistema portale al fegato dove subisconouna notevole metabolizzazione.

L’effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

Il metabolismo dei farmaci dipende dal corredo

enzimatico di ogni soggetto

Questo polimorfismo su base genetica ha permesso di classificare gli individui in acetilatori “veloci” e acetilatori “lenti” e ha permesso di spiegare la diversa tossicità di alcune sostanze in individui della stessa specie.

Distribuzione delle concentrazioni plasmatiche di isoniazide in 267 individui 6 ore dopo una dose orale di isoniazide. Individui con una concentrazione plsmatica >2.5 g/ml sono considerati “lenti”

Polimorfismi

Concentrazione plasmatica della nortriptilina dopo una singola dose oralein soggetti con un diverso numero di geni CYP2D6 funzionali

IL METABOLISMO DEI FARMACI DIPENDE DALL’ETA’

ONTOGENESI DEL METABOLISMO EPATICO CORRELAZIONE TRA METABOLISMO DEL DIAZEPAM ED ETA’

INFLUENZA DELLE PATOLOGIE EPATICHE SULLACAPACITA’ DI METABOLIZZARE I FARMACI

LA DIETA PUO’ INFLUENZARE IL METABOLISMO DEI FARMACI

INDUZIONE FARMACO-METABOLICA

Una caratteristica degli enzimi epatici èche la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazioneripetuta di sostanze come farmaci,pesticidi, sostanze chimiche di origineindustriale e alimenti (etanolo).

L’induzione farmaco-metabolica si traduce in unaaccelerazione del metabolismo e, normalmente, inuna riduzione dell’azione farmacologica non solo dellasostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore.

SOSTANZE INDUCENTI LA BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

FARMACI Fenobarbitale Sedativo/ipnoticoRifampicina Antibiotico

INSETTICIDI DDT, aldrin Pesticidi

IDROCARBURI Benzopirene Prodotti dellaPOLICICLICI 3-metilcolantrene combustione

ALCOL Etanolo Componente di bevande

IDROCARBURI TCDD Contaminante di erbicidiALOGENATI

ADDITIVI Idrossianisolo butilato AntiossidanteALIMENTARI

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti.

Le principali vie di escrezione sono:

LA VIA RENALE

LA VIA EPATICA

ELIMINAZIONE RENALE

filtrazioneglomerulare

riassorbimento passivo

secrezioneattiva

Eliminazione renale: filtrazione glomerulare

Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.

I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.

Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton.

Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.

I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare.

La quota di farmaco legata alle proteine plasmaticheNON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.


Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare.

I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale.

La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE


Sistema di trasporto degli anioni

Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con glicina, solfato e acido glucuronico

Attraverso questa via vengono escreti l’aspirina, la penicillinae le ciclosporine, i diuretici.

Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabiliè possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scopo di interferire con la escrezione di unfarmaco e prolungarne la permanenza nell’organismo.

Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per lasecrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola diminuisce l’escrezione della penicillina


Sistema di trasporto dei cationi

Questo sistema saturabile permette l’escrezione di neurotrasmettitori endogeni (acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina) e loro metaboliti.

I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo aminico carico positivamente al pH fisiologico.

Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e i loro d erivati (atropina e neostigmina), gli analgesicioppiacei come la morfina.

Eliminazione renale: riassorbimento passivo

I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati alriassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare.

I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo.

Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal pH dell’ambiente in cui si trovano, alterazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezione di alcuni farmaci.

L’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi comeil fenobarbitale e l’aspirina e riduce l’escrezione deifarmaci basici come l’amfetamina.

L’acidificazione delle urine con NH4Cl favorisce l’eliminazionedei farmaci basici.

Escrezione epatica

Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci:metabolismo ed escrezione

Per la particolare struttura del circolo epatico i farmaci entrano facilmente nello spaziodi Disse e da qui vengonotrasportati nell’epatocita dovevengono metabolizzati.

Alcuni metaboliti sono escretiattivamente nella bile

Escrezione epatica

L’escrezione dei f armaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: la polarità e il peso molecolare

La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione

Solo composti con peso molecolare > 300-500 vengono escreti nella bile

Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi ditrasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre.

L’escrezione biliare ha particolare importanza per ifarmaci somministrati per via orale (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).

Il circolo entero-epatico

I farmaci escreti nella bile possono e ssere riassorbitinell’intestino.

Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati conl’acido glucuronico.

Questi coniugati vengono scissi dalla -glucuronidasi intestinalee il farmaco libero viene riassorbito.

In questi casi si verifica un continuo c ircolo entero-epaticoche può mantenere il composto nell’organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale.

Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidibiliari, gli estrogeni e le vitamine D e B12.

CLEARANCE

La cinetica di eliminazione dei farmaci è di I ordine

Nell’unità di tempo viene eliminata una frazione costante (Ke) della quantità di farmaco presente nell’organismo.

Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito nell’unitàdi tempo dai processi di eliminazione.

La Cl è data dal prodotto tra frazione eliminata nell’unità di tempo (Ke) e il VD

Cl =Ke x VD

Per ogni farmaco la clearance ha un valore costanteindipendente dalla concentrazione plasmatica

Fattori che influenzano la clearance renale

I fattori che influenzano i valori di clearance renale di un farmaco sono numerosi.

Favoriscono l’eliminazione renale:

* Assenza di legame alle proteine plasmatiche

* Elevata idrofilia

* Grado di ionizzazione

* Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare

EMIVITA DEI FARMACI

Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t1/2) iltempo necessario perché la concentrazione del farmaconel plasma si dimezzi.

Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di eliminazione, è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione.

I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita lunga sono eliminati lentamente

Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivitache può variare da pochi minuti ad una settimana

I farmaci che hanno un VD elevato hanno emivita lunga inquanto il farmaco che viene eliminato viene continuamente rimpiazzato daquello accumulato nei tessuti di deposito.

EMIVITA DEI FARMACI

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un aumento dell’emivita dei farmacie quindi ad un prolungamento dei loro effetti.

Difetti nei processi di eliminazione determinano un aumento dell’emivita e della concentrazione plasmatica massima conseguente alla somministrazione di una dose di farmaco.

Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzionidel dosaggio dei farmaci, soprattutto di quelli per iquali la finestra terapeutica è ristretta.

La paralisi spastica è dovuta ad una contrazioneipertonica del muscolo ed è spesso associata apatologie neurologiche come paralisi cerebrale, sclerosi multipla e ictus. La spasticità è invalidante e difficile da trattare quando è grave, ma le forme leggere e moderaterispondono alla terapia farmacologica.

Lo spasmo muscolare è una contrazione involontariae dolorosa di un muscolo che può causare movimenti involontari e interferire con la funzionalità. Ia

I meccanismi che sonoalla base della spasticitànon sembrano coinvolgere l’arco riflesso di stiramento, ma i neuroni piramidali superiori con danno delle vie discendentie ipereccitabilità deimotoneuroni-alfa.

I farmaci impiegati, riducono l’attività della fibra Ia, proveniente dal fuso muscolare, che stimola il motoneurone alfa.

Farmaci usati nel trattamento degli spasmi muscolari cronici o della spasticità da sclerosi multipla e altre malattie neurologiche

Non indicati per spasmi secondari a traumi di lieve entità

SITI D’AZIONE DEL BACLOFEN E DEL DIAZEPAM

Il recettore GABAB è accoppiato alla adenilico ciclasiin maniera inibitoria

GABAB

Il baclofen è un agonista del recettore GABA-B Baclofene (Lioresal)E’ un agonista per i recettori GABAB.

Riduce il rilascio di trasmettitori eccitatori in tutto il SNC.Blocca anche il rilascio di Sostanza P con effetto analgesico.A differenza del dandrolene non riduce la forza muscolaregenerale.

E’ ben assorbito per os (30-100 mg die).Ha emivita plasmatica di 3-4 ore.Viene applicato anche per via intratecale

Può indurre sonnolenza (meno del diazepam) effetto che va incontro a tolleranza

Dopo mesi di terapia può verificarsi una parziale tolleranza

Diazepam (Valium)

Facilita la trasmissione GABAergica a livello del recettoreGABAA

Oltre ad avere azione centrale ha azione anche a livello del midollo: produce miorilassamento anche nei pazienti con gravi lesioni midollari

Esercita una inibizione presinaptica sulle afferenze Ia al motoneurone-alfa.

Causa sedazione.

Viene utilizzato alle dosi di 4-60 mg/die

Altri farmaci che agiscono sul midollo spinale

Progabide e glicina

Riducono la spasticità in alcuni pazienti. La progabide è un agonista dei recettori GABA-A e GABA-B.

La glicina è un neurotrasmettitore inibitorio. E’attiva se somministrata per os e attraversa facilmente la barriera emato-encefalica.

Farmaci attivi a livello muscolare: Dantrolene(Dantrium)

Agisce a livello muscolare, non interferisce con la trasmissione centrale o della giunzione neuro-muscolare

Blocca nel muscolo l’accoppiamento eccitazione-contrazione

Inibisce la liberazione di calcio dalreticolo sarcoplasmatico. Da ciò dipende il blocco dell’interazione actina-miosina e quindi della contrazione muscolare.

Le unità motorie che si contraggono rapidamentesono piùsensibili al farmaco di quelle che si contraggono lentamente

Non interferisce con i meccanismi di rilascio del calcio a livello cardiaco o del muscolo liscio, che sono influenzati solo lievemente dal dantrolene.

EFFETTI INDESIDERATI

Causa debolezza muscolare generalizzata, sedazione e, sporadicamente, epatite, vertigini, diarrea, anoressia, nausea, cefalea

Ha biodisponibilità del 30% ed emivita di 8 ore

Dantrolene

Tizanidina (Sirdalud)

E’ un agonista analogo della clonidina.

Potenzia sia l’inibizione pre-sinaptica che post-sinapticanel midollo spinale e quindi riduce la spasticità in modo simile al diazepam e al baclofen.

Inoltre inibisce la trasmissione nocicettiva a livello delle corna dorsali del midollo spinale (come la clonidina), e quindi ha anche un effetto analgesico.

Induce diversi effetti collaterali, ipotensione, sonnolenza, xerostomia, astenia

La dose richiesta varia da paziente a paziente e deve essere personalizzata per ottenere l’effetto ottimale

Tiocolchicoside (Muscoril)

E’ un rilassante muscolare che sembra possedere azioniGABA-mimetiche.

E’ utilizzato nel trattamento sintomatico degli spasmi muscolari.

IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

LE CATECOLAMINEOrgano effettore Simpatico Parasimpatico

Occhio:m. radiale dell’iridem. sfintere dell’iride

contrazione,midriasiMancainnervazione

Manca innervazioneContrazione, miosi

Muscolo ciliare Rilasciamento Contrazione: visione da vicino

Ghiandole salivari Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione

Ghiandolelacrimali

Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione

Polmoni Rilasciamentomusc.bronchiale

Contrazione muscbronchiale; stimsecrezioni

EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SIMPATICO

Organoeffettore

Simpatico Parasimpatico

Cuore Aumento di: frequenza, forza contrazioneconduzione

Riduzione di:frequenza, periodo refrattario

Stomaco Diminuzione di tono e motilità, contr. sfinteri

Aumento di: tono e motilità; rilasc. sfinteri, stimolaz. secrezioni

Fegato

Vie biliari

glicogenolisi

Diminuzione flusso biliare

Manca innervazione

Contraz. aumento flusso biliare


Organoeffettore

Simpatico Parasimpatico

Rene VasocostrizioneSecrezione di renina

Manca innervazione

Vescica:DetrusoreTrigone e sfinteri

RilasciamentoContrazione

ContrazioneRilasciamento

Organigenitali:Tessutoerettile

Mancainnervazione

contraz. sfinteri venosi: erezione


Sistema del Locus Coeruleus

Sistema del tronco dell’encefalo

Effetti centrali della noradrenalinaControllo del tono dell’umore

Controllo delle funzioni sonno-veglia: le funzioni sonno-veglia dipendono dall’attivitàdei sistemi neuronali a proiezione diffusa noradrenergici, serotoninergici, colinergici e istaminergici.

Lo stato di veglia è controllato dai sistemi catecolaminergici e colinergici. La rete neuronale noradrenergica è deputata al controllo della vigilanza e dell’attenzione.

Tirosina DOPA

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

tirosinaidrossilasi

DOPAdecarbossilasi

Dopamina-idrossilasi

metiltransferasi

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

*

* *

*

LA SINAPSI NORADRENERGICA

Studi di tipo farmacologico hanno inizialmente identificato due diversi recettori per le catecolaminedefiniti e

RECETTORI PER LE CATECOLAMINE

RECETTORI PER LE CATECOLAMINE

Famiglia Sottotipi Trasduzione

1 1A IP3/DAG1B IP3/DAG1C IP3/DAG1D

2 2A cAMP2B cAMP2C cAMP

1 cAMP2 cAMP3 cAMP

I RECETTORI 1 e 2 HANNO DIVERSA LOCALIZZAZIONESINAPTICA

2 presinapticiautorecettori

1 postsinaptici

LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI 1

OCCHIOmuscolo radiale dell’iride contrazione

MUSCOLATURA LISCIA VASALEarteriole e vene contrazione

MUSCOLATURA LISCIA ORGANIstomaco rilassamento

intestino: pareti rilassamentosfinteri contrazione

tratto genitourinario contrazione

FEGATO glicogenolisi

SNC stato di vegliasecrezione ACTH e LH

LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI 2

TERMINAZIONINORADRENERGICHE inibizione liberazione di NA

ARTERIOLE contrazione

MUSCOLATURE LISCE rilassamento

RENE diminuzione escrezione di Na+, K+ e Cl-

CELLULE PANCREAS diminuzione della secrezione di insulina

PIASTRINE aggregazione

SNC inibizione scarica simpatica aumento assunzione ciboaumento secrezione GH

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI

CUORE aumento della frequenzaaumento della contrattilitàaumento della velocità conduzioneaumento dell’automatismo

RENE aumento della secrezione di renina

RECETTORI 1


RECETTORI 2

VASIarteriole: coronarie vasodilatazione

muscoli scheletricipolmonarirenali

MUSCOLATURE LISCE rilassamentostomacointestinobronchi

FEGATO glicogenolisi


RECETTORI 3

TESSUTO ADIPOSO lipolisi

FUNZIONI DEI RECETTORI PER LE CATECOLAMINE

sympathetic activity

TERAPIA DELL’IPERTENSIONE

Ipertensione: pressione diastolica > 90 mmHgpressione sistolica > 140 mmHg

Una prolungata ipertensione arteriosa danneggia ivasi del rene, del cuore e del cervello ed è un fattore di rischio per l’insufficienza renale, le malattie coronariche e l’ictus.

E’ stato accertato che una efficace riduzione della pressione riduce l’incidenza della morbilità e mortalitàper le patologie descritte sopra.

2 agonisti

-bloccanti

Diuretici

-bloccantivasodilatatoriCa-antagonisti

Angiotensina I Angiotensina IIACE

ACE-inibitori

Siti d’azione dei principalifarmaci anti-ipertensivi

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIIPERTENSIVI

DIURETICI

tiazidici e derivati (idrocoloritazide, clortalidone)diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide)

risparmiatori di K+ (spironolattone, amiloride)

FARMACI SIMPATICOLITICI

ad azione centrale (clonidina, metildopa)bloccanti (propranolo, atenololo)

antagonisti (terazosina, doxazosina, fenossibenzamina)e antagonisti (labetalolo, carvedilolo)

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIIPERTENSIVI

BLOCCANTI I CANALI DEL Ca++

verapamil dilatiazemnifedipina, nimodipina, amlodipina

ACE INIBITORIcaptopril, enalapril

ANTAGONISTI DEI RECETTORI AIIlosartan, candesartan, valsartan

VASODILATATORIarteriosi (idralazina, minoxidil, diazossido)

arteriosi e venosi (nitroprussiato)

FARMACI SIMPATICOLITICI

ad azione centrale (agonisti dei recettori 2)

ad azione periferica (antagonisti dei recettori 1)

Farmaci simpaticolitici ad azione centrale

CLONIDINA (Catapresan)


La clonidina è un agonista selettivo per i recettori 2.

La stimolazione dei recettori 2 provoca diminuzione del tono simpatico con riduzione dei livelli di noradrenalina circolante e dei suoi metaboliti.

CONTROINDICAZIONI

La clonidina non dovrebbe essere somministrata in pazienti a rischio per depressione e dovrebbeessere sospesa se durante la terapia dovesse comparire tale sindrome.

Un trattamento concomitante con farmaciantidepressivi triciclici può abolire l’effetto antiipertensivo della clonidina.

-METILDOPA (Aldomet)

OH

CH3OH

CH2 C COOH

NH2

MECCANISMO D’AZIONEL’ -metildopa entra nella via biosintetica delle catecolamine e viene metabolizzata ad -metilnoradrenalina. Il farmaco dà quindi origine a un falso trasmettitore che riconosce solo i recettori 2.Questo farmaco agisce quindi come la clonidina a livello bulbare.

SIMPATICOLITICI AD AZIONE PERIFERICA

FARMACI BLOCCANTIFENOSSIBENZAMINA e FENTOLAMINA

Sono antagonisti competitivi dei recettori 1 e 2.

Bloccano i recettori 1 nelle arteriole e nelle venule e quindi provocano vasodilatazione e riduzione della pressione arteriosa per riduzione delle resistenze periferiche.

Il blocco dei recettori 2 è responsabile di un aumentodella secrezione di catecolamine che comporta lo sviluppo di tachicardia riflessa e aumento della gittata cardiaca.

SIMPATICOLITICI AD AZIONE PERIFERICAFARMACI 1 ANTAGONISTI

PRAZOSINATERAZOSINA (Ezosina, Itrin) DOXAZOSINA (Cardura, Dedralen, Normothen)

MECCANISMO D’AZIONEBloccano i recettori 1 nelle arteriole e nelle venule equindi provocano vasodilatazione e riduzione della pressione arteriosa per riduzione delle resistenze periferiche.Non interagiscono con i recettori 2 e quindi non modificano il rilascio di noradrenalina. La tachicardia riflessa è meno marcata rispetto ai farmaci non selettivi.

I -BLOCCANTI


Antagonisti competitivi dei recettori perle catecolamine.

Il blocco dei recettori è responsabile degli effetti terapeutici e della maggior parte degli effetti indesiderati di questi farmaci


CUORE ( 1)diminuzione di:

contrattilità

frequenza

velocità di conduzione

automatismo


RENE ( 1) diminuzione della produzione di renina

VASI ( 2) vasocostrizione

BRONCHI ( ) broncocostrizione

PANCREAS ( 2) diminuzione della secrezione di insulina

FEGATO ( 2) diminuzione della glicogenolisi

TESSUTO ADIPOSO ( 3) diminuzione della lipolisi

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Angina stabile ed instabile

Post-infarto (< eventi ischemici e mortalità)

Tachiaritmie sopraventricolari

Ipertensione arteriosa

Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)

Glaucoma, Cefalee, Ipertiroidismo

EFFETTI INDESIDERATI legati al meccanismo d’azione

BRONCOSPASMO blocco dei recettori 2nei bronchi

VASOCOSTRIZIONE blocco dei recettori 2 nei vasi

IPOGLICEMIA blocco dei recettori 2 nel fegato

CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEI beta-BLOCCANTI

ASMA e BRONCOPATIE CRONOCHE OSTRUTTIVE

ARTERIOPATIE PERIFERICHE

DIABETE: potenziamento dell’ipoglicemia da insulina dovuto al blocco della glicogenolisi

Caratteristiche Differenziali dei bloccanti: CARDIOSELETTIVITA’

metoprololo, acebutololo, atenololo, bisoprololo

Liposolubilità (propranololo, Inderal)Idrosolubilità (atenololo)

Metabolismo epatico (effetto primo passaggio):bloccanti liposolubili

Eliminazione urinaria:-bloccanti idrosolubili

Effetti sul sistema nervoso centrale:(Depressione, Incubi notturni, Impotenza)

-bloccanti liposolubili

Caratteristiche differenziali dei bloccanti: liposolubilità Effetti Collaterali dei bloccanti

Ipotensione

Effetti CardiaciBradicardia

Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolariEffetto inotropo negativo

Astenia

Broncospasmo

Effetti VascolariPeggioramento arteriopatia periferica

Sistema nervoso centraleDepressione

(va in tolleranza dopo qualche settimana)Incubi notturni

Impotenza

Effetti Gastrointestinali Nausea, diarrea o stipsi

Effetti MetaboliciIpoglicemia in diabetici in terapia insulinica

Rash cutanei

Sindrome da sospensione improvvisaaritmie

ACE-inibitori

LA SECREZIONE DI RENINA E’ SOTTOPOSTA A DIVERSI MECCANISMI DI CONTROLLO:

macula densa: le cellule epiteliali nella parte corticale dell’ansa di Henle sono i “sensori” di [NaCl]: l’aumento di [NaCl] induce riduzione del rilascio di renina

barocettori intrarenali: l’aumento della tensione parietale delle arteriole pre-renali per aumento della pressione arteriosa induce riduzione della secrezione di renina.

sistema simpatico: la stimolazione dei recettori 1nell’apparato juxta-glomerulare stimola la secrezione di renina

Am J Cardiol vol 89, 2002

Il sistema renina-angiotensina

ANGIOTENSIN II

RAPID PRESSORRESPONSE

Vasocostrizione

SLOW PRESSOR RESPONSE

Alterazione funzionalitàrenale

VASCULAR AND CARDIAC

HYPERTROPHY ANDREMODELLING

Alterazionistrutturali ACE inibitori contenenti un gruppo

sulfidrilico, strutturalmente correlati alCAPTOPRIL

ACE inibitori contenenti un gruppo dicarbossilico, strutturalmente correlati all’ENALAPRIL e LISINOPRIL

ACE inibitori contenenti un gruppo fosfato, strutturalmente correlati al FOSINOPRIL

CLASSIFICAZIONE DEGLI ACE INIBITORI

Le diverse molecole disponibili hanno la stessa efficacia. Differiscono fra loro per:

potenzacaratteristiche farmacocinetiche

CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE

EFFETTI COLLATERALI

IPOTENSIONE

TOSSE: in circa il 5-20% dei pz si ha una tosse secca e persistente

TERATOGENICITA’: gli ACE inibitori sono altamente teratogeni

IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMOIL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

I SISTEMI COLINERGICI PERIFERICI

A: abenulaBO: bulbo olfattorioBB: banda diagonale del BrocaCC: corpo callosoI: ippocampoIpo: ipotalamoNB: nucleo basale magnocellulareNC: nucleo caudatoSM: setto medialeT: talamoC: cortecciaNPP: nucleo tegmentale laterodorsale

SISTEMI COLINERGICI CENTRALI

Organo effettore Simpatico Parasimpatico

Occhio:m. radiale dell’iridem. sfintere dell’iride

contrazione,midriasiManca innervazione

Manca innervazioneContrazione, miosi

Muscolo ciliare Rilasciamento Contrazione: visione da vicino

Ghiandole salivari Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione

Ghiandole lacrimali Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione

Polmoni Rilasciamento musc.bronchiale

Contrazione muscolatura bronchiale;stimolazione secrezioni

EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SNA


Cuore Aumento di: frequenza, forza contrazione conduzione

Riduzione di:frequenza, periodo refrattario

Stomaco Diminuzione di tono e motilità, contr. sfinteri

Aumento di: tono e motilità; rilasc. sfinteri, stimolaz. secrezioni

Fegato

Vie biliari

glicogenolisi

Diminuzione flusso biliare

Manca innervazione

Contraz. aumento flusso biliare



Rene VasocostrizioneSecrezione di renina

Manca innervazione

Vescica:DetrusoreTrigone e sfinteri

RilasciamentoContrazione

ContrazioneRilasciamento

Organi genitali:Tessuto erettile Manca innervazione contraz. sfinteri

venosi: erezione


RECETTORI MUSCARINICI RECETTORI NICOTINICI

I RECETTORI PER L’ACETILCOLINA

I muscarinici sono recettori a sette domini transmembranache regolano secondi messaggeri di tipo metabotropico (cAMP e IP3)

I nicotinici sono recettori-canale permeabili allo ione Na+

Effetti della stimolazione dei recettori muscarinici

Occhiom. ciliare contrazione, visione da vicinom. sfintere iride contrazione, miosi

G. salivari e lacrimali stimolazione della secrezione (M3)

Bronchi contrazione (M3)stimolazione delle secrezioni

Cuore riduzione della frequenza (M2)

Apparato gastrointestinale aumento del tono e della motilitàrilascio degli sfinteri (M3)

Apparato genitourinario contrazione della vescica (M2 e M3)rilasciamento del trigono e sfinteri

Distribuzione e funzioni dei recettori nicotinici

Nicotinico neuronale NN gangli del sistema nervoso autonomotrasmissione del segnale

midollare del surrenesecrezione di adrenalina

sistema nervoso centrale

Nicotinico muscolare NM muscolatura striatacontrazione

IL RECETTORE NICOTINICO La trasmissione neuromuscolare FARMACI AGONISTI COLINERGICI

AGONISTI DIRETTI• acetilcolina• betanecolo• carbacolo• pilocarpina

AGONISTI INDIRETTI ad azione reversibile• fisostigmina• neostigmina• edrofonio

AGONISTI INDIRETTI ad azione irreversibile• organofosforici• gas nervini

Il meccanismo d’azione dei farmaci agonisti indiretti dell’acetilcolina

Impieghi terapeutici degli inibitori della colinesterasi

Atonia della muscolatura liscia del tratto gastrointestinalee urinario

Glaucoma: contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare con diminuzione della pressione intraoculare per facilitazione dell’efflusso di umore acqueo

Miastenia grave

Intossicazione da anticolinergici

Malattia di Alzheimer: tacrina, donepezil, rivastigmina 15-30%dei pazienti ha mostrato miglioramento dei sintomi cognitivi

Diarrea

Sudorazione

Miosi

Nausea

Cautela nei pazienti asmatici

Effetti collaterali

Intossicazione da inibitori irreversibili

MiosiSalivazione abbondanteBroncocostrizioneIpersecrezione bronchialeBradicardiaDiarreaVomitoScosse muscolari seguite da paralisiParalisi della muscolatura respiratoriaConfusione mentale Coma

La morte è dovuta a paralisi respiratoria e può avvenire entro 5 minuti o 24 ore a seconda della dose, del composto e della viadi somministrazione.

FARMACI ANTAGONISTI COLINERGICI

ANTIMUSCARINICI• atropina• scopolamina• pirenzepina• orfenadrina

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

• tubocurarina (antagonista competitivo)• pancuronio• succinilcolina (agente depolarizzante)

Farmaci antimuscarinici

AtropinaScopolaminaButilscpolaminaBiperideneCiclopentolatoOrfenadrinaPirenzepinaProciclidinaTriesifenidileTropicamide

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

OCCHIO: Midriasi, Fotofobia, Perdita della capacità di accomodazione: l’occhio rimane paralizzato sulla visione da lontano, Riduzione della secrezione lacrimale

CUORE: tachicardia per blocco dei recettori M2 nel nodo SA

SECREZIONE SALIVARE: è bloccata. La bocca secca è un sintomo frequente nei pazienti trattati con antimuscarinici

MOTILITA’ INTESTINALE: E’ inibita dallo stomaco fino al colon. Le pareti intestinali sono rilassate, il tono e i movimenti propulsivi sono diminuiti.

SISTEMA RESPIRATORIO: broncodilatazione e inibizione delle secrezioni bronchiali

Usi terapeutici degli antimuscarinici

Morbo di ParkinsonChinetosiOftalmologiaMedicazione preanesteticaInfarto del miocardioDisturbi gastrointestinaliDisturbi infiammatori a carico della vescicaAvvelenamento da anticolinesterasiciAvvelenamento da funghi

EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIMUSCARINICI

Antagonisti del recettore nicotinico

COMPETITIVId-tubocurarina

DEPOLARIZZANTISuccinilcolina

I curari competitivi

TubocurarinaPancuronioAtracurioVecuronio

I curari competitivi

Diminuiscono la frequenza di apertura del canale, ma non influenzano la conduttanza e la durata della apertura del canale

Diminuiscono l’ampiezza del potenziale di placca ad un valore che non è sufficiente per dare il potenziale d’azione

SENSIBILITA’ AI CURARI

I primi ad essere bloccati sono i muscoli piccoli

OcchioBracciaColloTroncoIntercostaliDiaframma

CURARI DEPOLARIZZANTI

Agonisti del recettore nicotinicolentamente idrolizzati dalla AchE

Curari depolarizzanti

Curari depolarizzanti

Poiché depolarizzano come l’acetilcolina, aprendo il canale, c’è un periodo iniziale di stimolazione caratterizzato da fascicolazioni.

La fase successiva è la paralisi flaccida dovuta alla desensitizzazionedel recettore.

Sensibilità: collo bracciagambetronco

faccialimasticatorifaringe poco influenzatilaringerespiratori

TOSSINA BOTULINICA

Interferisce con la trasmissione colinergica

La tossina botulinica viene utilizzata in terapia per il trattamento dello spasmo muscolare locale e nel trattamento dei disturbi spastici dovuti a lesione neurologica.

L’uso implica la somministrazione locale. I benefici persistono per un periodo da settimane a mesi dopoun singolo trattamento

Impieghi: blefarospasmo, emispasmo facciale, torcicollo,

Effetti indesiderati

Blefarospasmo o emispasmo faccialeLacrimazione, irritazione (secchezza oculare, fotofobia)

TorcicolloDisfagia, ristagno di saliva, secchezza della bocca, cambiamenti di voce, ipostenia dei muscoli del collo,nausea, difficoltà respiratoria (raro), visione offuscata, sonnolenza, torpore, cefalea (dosi alte)

Terapia della malattia di Parkinson

Malattia di Parkinson

• E’ una malattia neurologica di tipo degenerativo

• Prevalenza 0.3% nella popolazione generale

• Può insorgere ad ogni età, ma è piùfrequente nell’anziano

• L’età media di esordio è a 55 anni, ma nel10% dei casi esordisce prima dei 40 anni

Sintomi principali della malattia di Parkinson

• Bradicinesia - lentezza nell’inizio enell’esecuzione dei movimenti volontari

• Rigidità - aumentato tono muscolare eresistenza ai movimenti passivi degli arti

• Tremore - si manifesta a riposo• Instabilità posturale - alterazioni

dell’equilibrio• Disturbi della deambulazione

Tardivamente in alcuni pazienti si possono manifestare sintomi cognitivi (demenza) odepressivi

Sintomatologia della malattia di Parkinson Neurochimica della malattia di Parkinson

• Perdita di neuroni dopaminergici nella parscompacta della substantia nigra che proiettano alcorpo striato; i sintomi non compaiono sinchè i livelli di dopamina nel corpo striato non calano del 70-80%.

• Sbilanciamento tra i livelli dei neurotrasmettitori acetilcolina e dopamina a livello dei gangli dellabase.

AChDA

I SISTEMI DOPAMINERGICI

Ruolo fisiologico della dopaminaLE CATECOLAMINE La sinapsi dopaminergica

Recettori dopaminergici e loro distribuzione nel SNC FARMACI ATTIVI SUI SISTEMI DOPAMINERGICI

Agonisti indiretti: terapia del morbo di Parkinsonl-DOPA

Agonisti diretti: terapia del morbo di Parkinson e delleBromocriptina iperprolattinemie

Inibitori delle MAO: morbo di ParkinsonDeprenil

Antagonisti recettoriali: terapia della schizofreniaAloperidolo

Sostanze attive sul trasportatoreCocainaAmfetamina

Circuiti neuronali coinvolti nella malattia di Parkinson

dopamina

acetilcolina

GABA

Farmaci che aumentano la funzione DAergica: l-DOPA Farmaci che aumentano la funzione DAergica. I

Precursore della DA

L-DOPA (levodopa), si associa a inibitori della DOPA decarbossilasi che non passano la barriera EE

L-DOPA + carbidopa sinemetL-DOPA + benserazide madopar

• si tratta della terapia più efficace• migliora la bradicinesia e la rigidità più che il tremore

Effetti collaterali della L-DOPA

Fasi iniziali della terapia:• Anoressia, nausea e vomito nell’80% dei pazienti, per

stimolazione della chemoreceptor trigger zone; controllabili con domperidone (peridon, motilium)

• Ipotensione ortostatica nel 30% dei pazienti

Terapia a lungo termine:• Disturbi di tipo psicotico nel 20 % dei pazienti

(allucinazioni, deliri)• Discinesie: movimenti anomali involontari• Effetti “wearing off” e ”on/off”: fluttuazioni più o meno

improvvise dei sintomi motori, che si manifestano dopo2 o più anni di terapia

Agonisti dopaminergici: derivati dell’ergotbromocriptina parlodellisuride doperginpergolide nopar

Agonisti dopaminergici: non derivati dell’ergotpramipexolo mirapexinropinirolo requip

• Mostrano una buona efficacia.• Presentano effetti collaterali a breve termine simili a

quelli della L-DOPA.

Farmaci che aumentano la funzione DAergica. II Farmaci che aumentano la funzione DAergica. III

selegilina jumex, egibren, seledat

• E’ un inibitore delle MAO-B, riduce il catabolismo della DA.

• Si è pensato per un certo periodo che rallentasse la progressione della malattia, ma ad oggi si è piùorientati a negare questa ipotesi.

• E’ utilizzato principalmente per ridurre l’effetto “wearing off” della L-DOPA.

Antagonisti muscarinicitriesifenidile artanebiperidene akinetonorfenadrina disipal

• Esercitano la loro azione correggendo il relativo eccesso di attività colinergica che si verifica inseguito al deficit di DA.

• Sono molto meno efficaci della L-DOPA.• Sono controindicati nei pazienti anziani, soprattutto

in presenza di disturbi cognitivi.• Sono utili principalmente nelle forme di Parkinson

iatrogeno (indotto da farmaci antipsicotici).

Farmaci che riducono la funzione colinergica

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Biperidene, Orfenadrina, Prociclidina, Triesifenidile

Utilizzati nel morbo di Parkinson in associazione alla l-DOPA

Proprietà farmacologiche degli antimuscariniciamantadina mantadan

• Si pensava che favorisse il release di DA.

• Oggi il meccanismo d’azione sembra da ricondurre al blocco del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato) al quale si lega l’acido glutamico.

• L’efficacia sulla sintomatologia parkinsoniana émodesta; ha un ruolo nel controllo delle discinesie da trattamento cronico con levodopa.

• Gli effetti collaterali più importanti sono incubi, confusione mentale, allucinazioni visive, "livedo reticularis” (macchie sulle gambe), edema alle caviglie.

Altri farmaci utilizzati nella terapia

Terapie neurochirurgiche

• Talamotomia, pallidotomia, nucleotomia subtalamica• Stimolazione cerebrale profonda: talamo, pallido,

nucleo subtalamico

Terapie all’orizzonte

• Fattori neurotrofici • Farmaci neuroprotettivi• Trapianti di cellule nervose o geneticamente

modificate

La soglia di frattura viene raggiunta molto prima nelle donne in conseguenza alla perdita della funzione ovarica.

L’OSTEOPOROSI, condizione di fragilità scheletrica dovuta a perdita progressiva di massa ossea, è la causa primaria di invalidità negli anziani di entrambi i sessi.

L’osteoporosi è una malattia scheletrica caratterizzata da diminuzione della massa ossea e deterioramento della

microarchitettura del tessuto osseo con conseguente aumento della fragilità dell’osso e della suscettibilità alle

fratture

Vita media3 mesi

Gli osteoblasti

Vita media2 settimane

Ciclo di remodeling dell’osso L’esercizio fisico aumenta l’attività degli osteoblasti

Metabolismo del calcio

Assunzione ottimale di calcio

ETA’

2-8 anni 1 g /die

9-17 anni 1,6 g/die

18-30 anni 1,1 g/die

anziani > 1,5 g/die

Principali sorgenti dietetiche di calcio

Alimento Ca(mg/100g)

Latte 120Yogurt 134Formaggio 600-1000

Fagioli 65Noci 75Mandorle 250Spinaci 160Cavolo 200

Metabolismo della vitamina D

Vitamina D e metabolismo del calcio Preparati di vitamina D e suoi metaboliti

AlfacalcidoloErgocalciferoloColecalciferoloCalcifedioloCalcitriolo

La vit. D si somministra nell’anziano

EFFETTI COLLATERALI DELLA VIT. D

Ipercalcemia: depositi di Ca nei tessuti molli-nefrolitiasi-nefrocalcinosi diffusa

Aumento della tossicità della digitale

TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE

Sospensione immediataGlucocorticoidi per diminuire l’assorbimento di Calcio.

(possono essere necessari periodi molto lunghi ditrattamento perché la vit D è liposolubile e si accumulanel tessuto adiposo)

Siti d’azione degli ormoni calcemici sull’osso PARATORMONE

INTESTINO: aumenta l’assorbimento del Ca

RENE: aumenta il riassorbimento del Ca

OSSO: Accelera la maturazione degli osteoclasti

A basse dosi aumenta l’attività degli osteoblasti

Calcitonina

E’ un peptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari della tiroide in risposta agli aumenti di calcio nel plasma.

Effetti biologici

OSSO: Inibisce gli osteoclasti e rallenta la perdita ossea

INTESTINO: aumenta l’assorbimento di Ca

CERVELLO: azione analgesica

Non può essere somministrata per os in quanto sarebbe degradata nel tratto gastrointestinale.

Viene somministrata (umana o di salmone) comespray nasale

Effetti collaterali: vampate, nausea, vomito diarrea

Calcitonina Bisfosfonati

Sono analoghi del pirofosfato (P-C-P) e hanno grande affinità per il fosfato di Calcio.

Bisfosfonati di prima generazione: EtidronatoClodronato (Clastenol)

Inibiscono la mineralizzazione

Bisfosfati di seconda generazione: PamidronatoAlendronato

(Adronat, Alendros Fosamax)

Bisfosfati di terza generazione: TiludronatoRisedronato (maggiorpotenza)

Non inibiscono la mineralizzazione

Bisfosfonati: effetti farmacologici

Inibiscono il riassorbimento osseo con una latenza di 48 ore dopo la loro somministrazione.

Riducono l’attivazione e aumentano l’apoptosi degli osteoclasti

Aumentano la densità ossea e riducono del 50% il rischio di fratture

Bisfosfonati: meccanismo d’azione

•Vengono somministrati per os lontano dai pasti, mai in presenza di calcio che ridurrebbe il loro assorbimento. Sono poco assorbiti (1-10%)

•Sono ben tollerati. Possono essere somministrati ininterrottamente per più di 10 anni.

•Si fissano all’osso e mantengono i loro effetti anche dopo sospensione della terapia

Bisfosfonati

Fluoruro di sodio

A basse dosi è un potente stimolatore della formazioneossea

Meccanismo d’azione: -mitogenico per gli osteoblasti-aumenta la stabilità della faseminerale

Alte dosi (somministrazione continua giornaliera): tossico per l’osso.

Reazioni avverse: intolleranza gastricadolori agli arti inferioriformazioni di tessuto osteoide

Steroidi sessuali e ossoL’osso di ambo i sessi esprime identici livelli di recettori per estrogeni e per androgeni.

Estrogeni e androgeniEsercitano effetto antiapoptotico su osteoblasti e osteociti.

Controllano la funzione degli osteoclasti

EstrogeniDiminuiscono la produzione di citochine da parte degliosteoblasti

Diminuiscono la sensibilità scheletrica al PTH

Aumentano i recettori per la calcitonina

Estrogeni

DietilstilbestroloEstradioloEstrioloEtinilestradioloMestranoloQuinestrolo

E’ la terapia più efficace nell’osteoporosi post-menopausa

Possono essere somministrati :

IM - esteri dell’estradioloPer os - etinilestradiolo, mestranoloCerotto td – Estradiolo

Sono metabolizzati dal fegato ed eliminati a livello renale

Effetti degli Estrogeni

Diminuiscono il riassorbimento dell’osso senza inibirnela formazione.

Diminuiscono l’incidenza di frattura dell’anca.

Il trattamento deve iniziare entro 2-3 anni dalla menopausa

Effetti collaterali degliestrogeni

Stile di vita e precauzioni per prevenire l’osteoporosi

Aumentare l’assunzione di calcio

Limitare l’assunzione di alcol (diminuisce l’attività degli osteoblasti e attiva gli osteoclasti)

Diminuire l’assunzione di sodio (aumenta l’escrezioneurinaria di calcio)

Incrementare l’attività fisica

Terapia sostitutiva in menopausa

Principali fattori di rischi per l’osteoporosi

Età (avanzata)

Sesso (femminile)

Razza (caucasica e asiatica)

Costituzione (minuta o sottile)

Menopausa

Predisposizione familiare

Stile di vita (fumo, alcol, scarso eserciziofisico, dieta povera di calcio

Incidenza di fratture vertebrali in gruppi di pazienti con osteoporosi post-menopausale

Trattamento Incidenza di fratturesu 1000 persone

Nessuno 834

Calcio + vit D 419

Calcio + vit D + estrogeni 181

calcio + vit D + estrogeni + fluoro 53

TOSSINA BOTULINICA Interferisce con la trasmissione...

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