Dir. Prof G. Della Rocca Tutor Dr Lugano M.

Specializzando Dr Cattaruzza A.

ASPERGILLOSI INVASIVA NEL PAZIENTE SOTTOPOSTO A

TRAPIANTO DI FEGATO

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI UDINE Facoltà di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia ___________________________________________________________

Clinica di Anestesia e Rianimazione

IFI IN LIVER TRANSPLANT RECIPIENTS

•  IFI 5-42 % trapianti di fegato (Candida species account for the majority (60%-80%) of IFIs, followed by Aspergillus species (1%-8% of patients), other molds,)

§  Mortalità circa 90% ( quasi 100% in IA) §  Definizione di IFI (provata o probabile) §  Early or late IA (onset < 90gg): FR diversi nei due gruppi §  Diagnosi §  Profilassi (gruppi ad alto rischio su cui sviluppare terapia preventiva) §  Perfezionamento tecnica chirurgica –tp immunosoppressiva §  Terapia

 

 

FATTORI  OSPITE  

ASPETTI  CLINICI  

ASPETTI  MICOLOGICI  

INFEZIONE  PROBABILE  

 Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008

FATTORI  OSPITE  

ASPETTI  CLINICI  

ASPETTI  MICOLOGICI  

INFEZIONE  PROVATA  

FATTORI  OSPITE  

ASPETTI  CLINICI  

ASPETTI  MICOLOGICI  

INFEZIONE  POSSIBILE  

INFEZIONI FUNGINE INVASIVE (IFI)

EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008

EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008

Sintomi sistemi aspecifici : febbre , tosse, dispnea, emottisi (frequenti) (>parte di IA si manifesta come IPA). Deficit neurologici/cognitivi, crisi eppilettiche, emorragie cerebrali.

EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008

Profilassi antifungina e terapia devono essere instaurate in considerazione dei vari gradi di rischio dei pazienti.

N Engl J Med 2009;360:1870-84

     

IFI RISK FACTORS OLTx patients

International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e298–e304

 

                           

*Singh N et al. Clin Infect Dis 2003

**Clinical Infectious Diseases 2005;41:52–9

EARLY IA (45%)*

Onset < 90 gg OLTx

Decorso post op complicato Infezioni batteriche/CMV

IR/Emodialisi

 

LATE IA (55%)*

Onset > 90 gg OLTx Pz anziani

Forte immunosoppressione (graft rejection/allograft disfuncion)

IR

Clinical Infectious Diseases 2005;41:52–9

 

IA SOT RECIPIENTS

 

Liver  transplant  recipients  comprised  the  majority  of  cases  in  this  series  (80  pa8ents)  and  were  the  group  with  the  highest  incidence  of  disseminated  disease  51.2%).  This  has  been  explained  by  the  fact  that  hepa8c  re8culoendothelial  phagocytes  are  the  major  line  of  defense  against  dissemina8on  of  Aspergillus  organisms;  thus,  liver  transplant  recipients  with  abnormal  allograH  func8on  are  thought  to  have  increased  suscep8bility  to  disseminated  aspergillosis    

Associazione indipendente in analisi multivariata:

•  CMV •  Emodialisi

Infection 2009; 37: 313–319

     

Risk factors IA OLTx

CMV Virus immunoregolatore implicato in

rigetto/infezione batteriche-fungine post OLTx¹

Profilassi CMV 3 mesi post oltx ai recipients CMV- con donor CMV+

Terapia pre-emptive nei pz con infezione CMV imminente

     

IR/DIALISI Protezione funzione renale (monitoraggio

farmaci metabolizzati per via renale, es inibitori calcineurina², antibiotici, antifungini)

   

¹ MedImmune, Inc. Gaithersburg,Maryland. Am J Med 1997; 103: 106–113

²Clin Microbiol Rev 2005; 18: 44–69.

 

Risk Factors IA OLTx

Leucopenia/trombocitopenia §  Individualizzazione tp ottimale ciclosporina §  TDM (attento monitoraggio conc plasmatiche) §  Micofenolato vs azatioprina (< incidenza di mielosoppressione)

             

Clin Microbiol Rev 2005; 18: 44–69.    

PROFILASSI  

PREVENZIONE IFI nel pz OLTx (universal vs premptive prophylactic strategies) §  Decontaminazione cavo orale (niastatina, clotrimazolo, amfoB orale)*

*Antifungal prophylaxis in liver transplant recipients, Liver Transplant 2009

TERAPIA PROFILATTICA VS ASPERGILLO •  Recommend prophylaxis with a lipid formulation of AmphotericinB-LC (3-5 mg/kg/

day) or •  Caspofungin (70 mg load on day 1 followed by 50 mg/ day) Terapia profilattica protratta = tossicità renale (anche con AmfoB-LC) Profilassi andrebbe protratta per 4 settimane ponendo attenzione ai casi di LATE IA

(valutazione accurata segni/sintomi infezione)

LIVER TRANSPLANTATION 15:842-858, 2009

PROFILASSI

AMFOTERICINA B complesso Lipidico: §  Dose 1-5 mg/kg in pz OLTx alto richio: ↓ IFI ed è ben tollerata §  ↑ incidenza IFI e costi ospedalieri nel gruppo placebo²

ECHINOCANDINE : Recente studio Caspofungina 50 mg/die per > 21 gg in 71 pz OLTx ad alto rischio IFI Efficace e ben tollerata nei pz oltx alto rischio (successo terapeutico in 38.7% pz)⁶ Ottimo profilo di sicurezza- lunga emivita- minor interazione con altri farmaci- efficace

contro buona parte delle specie di Aspergillo IN CONCLUSIONE §  efficacia profilassi antifungina in OLTx ancora controversa (riduzione IFI con FLUCO

400mg per >4 settimane, ma non riduzione mortalità complessiva §  Profilassi -> aumento Resistenze fungine(selezione ceppi non albicans) e tossicità

farmaco logica ⁵´⁷ §  IMPORTANTE indirizzare PROFILASSI solo gruppi ad ALTO RISCHIO (vedi FR)

con selezione Antifungino più appropriato a seconda delle condizioni paziente.  

DIAGNOSI IFI

•  Difficile diagnosi precoce, sintomi aspecifici •  Diagnosi laboratoristica/microbiologica/ strumentale •  Laboratorio: Galattomannano(GM)/ 1,3 B glucano (BG), PCR •  Microbiologia:Difficile isolamento patogeni (contaminazione siti prelievo/

siti non sterili, lenta crescita) •  Radiologia: TC •  INDIVIDUARE Pazienti alto rischio per terapia profilattica

International Journal of Infectious Disease 15 (2011)

§  Galattomannano(GM)-> Specifico per Aspergillo (Sn 30-100%, Sp 85%) Sn↓ pz in terapia antifungina. Non stabilita utilità in profilassi

§  GM su siero (Sn 71% Sp 89% con ampia variabilità-> uso tp antifungine, tp B lattamici-PIPtazo e cross reattività con altri funghi(H. capsulatum) ↓ Sn e ↑ FP. Utile per definire risposta a terapia antifungina.

§  GM su BALF è più Sn (utile nel definire diagn di probabile aspergillosi) §  Beta D Glucano (BG)-> rileva anche altre IF (candidiasi, zigomiceti, pneumocistis

carinii-jiroveci). (Sn 50-87.5 % ) §  Entrambe tecniche presentano FP §  GM + BG utili nella Diagnosi pz OLTX ad alto rischio IA anche in

combinazione tra loro (↓FP) §  PCR / Quantitive real time PCR (Sn, Sp 67-100%) ->utile nel monitorare risposta

terapeuitica (rapida, basso costo, dx di specie e resitenze ma non distingue colonizzazione/contaminazione da malattia fungina attiva.

§  Isolamento Aspergillo BALF (Sn 50% in lesioni polmonari focali) §  Se possibile : broncoscopia o biopsia polmonare percutanea lesioni nodulari

(definizione istopatologica)

LABORATORIO/MICROBIOLOGIA

RADIOLOGIA

§  TC più Sn di RX torace nella early IPA (soprattutto nel pz neutropenico con FUO non responsiva a tp ATB)

§  TC-> early IPA: opacità nodulari con contorno attenuato ground glasses (halo sign). Late IPA: lesioni nodulari, infiltrati polmonari diffusi, consolidamento parenchimale, aspetto ground glasses, cavitazioni.

§  NB: altri funghi e P. aeruginosa possono dare un pattern radiologico simile §  50-60% delle aspergillosi post OLTx ha diffusione extrapolmonare (TC

addome/encefalo)

TERAPIA

VORICONAZOLO (gold standard) •  Triazolo ad ampio spettro attivo vs numerosi fungji •  Tp di prima linea (4-6 mg/kg ev ogni 12 h) •  più efficace di AmBD (studio 1, outcome + 53% vs 32%)  ¹ •  Eliminazione non lineare, variabilità interindividuale nelle [] plasmatiche (TDM) •  Epatotossicità – Interazioni farmacologiche (immunosoppressori)

AMFOTERICINA B-D •  Nefrotossicità in corso di terapia protratta (da preferire AmfoB-LC 5mg/kg ev/die) ECHINOCANDINE: •  Terapia di salvataggio nei non responders a tp di prima linea •  Caspofungina 70 mg/die I° giorno, poi 50 mg/die² ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE: •  Voriconazolo + Caspofungina (>successo rispetto a VOR in monoterapia -> Marr et al.)³  

¹N  Engl  J  Med,  Vol.  347,  No.  6  ·∙  August  8,  2002    

²Clinical  InfecMous  Diseases  2004;39:1563–7  

³Clinical  InfecMous  Diseases  2004;39:797–802      

Trials

VOR vs AmfoB •  Trial randomizzato,

confronto VOR-AmfoB •  Outcome migliore nel

gruppo VOR •  VOR meglio tollerato e

minor incidenza di effetti avversi severi

•  Superiorità del VOR rispetto AmfoB nella terapia iniziale delle IA

N Engl J Med, Vol. 347, No. 6 · August 8, 2002

Trials

Caspofungina •  Valida alternativa fallimento tp

prima linea •  83 pz IA refrattari a terapia

antifungina di I linea sottoposti a terapia di salvataggio con CASPO

•  Risposta favorevole 37 pz (44.6%) •  Efficace e ben tollerata per terapia di

salvataggio

Clinical Infectious Diseases 004;39:1563–7

Trials

TP di ASSOCIAZIONE •  Pessimo outcome dopo fallimento Tp

prima linea nonostante tp salvataggio con CASPO

•  Azoli ed Echinocandine agiscono su target diversi

•  Confronto tra VOR+CASPO vs VOR in monoterapia in gruppo 47 pz con IA

•  Miglior OUTCOME in TP di associazione

Clinical Infectious Diseases 2004;39:797–802