Appropriatezza del TDM e TAT: una esperienza in …...2019/12/13 · Appropriatezza del TDM e TAT:...

Appropriatezza del TDM e TAT: una esperienza in Toscana

Antonello Di Paolo

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - Università di Pisa

UO Farmacologia Clinica e Farmacogenetica - Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

Paziente

Utilità del TDM

TDM

Riduzione

ospedalizzazioni Farmaco Malattia

Migliore efficacia

Migliore tollerabilità

Riduzione DDI

Maggiore compliance Salute

Benessere

Ottimizzazione delle risorse

PubMed, 18/11/2019

Farmaci e TDM L’evoluzione della terapia medica

0

100

200

300

400

500

600

700

1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020

Meropenem

Insufficienza renale

Pazienti pediatrici

Pazienti anziani

CSF/meningiti

Infusione continua

Sepsi

Pub

blic

azio

ni

PubMed, 18/11/2019

Farmaci e TDM L’evoluzione della terapia medica

0

100

200

300

400

500

600

700

1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020

Meropenem

Insufficienza renale

Pazienti pediatrici

Pazienti anziani

CSF/meningiti

Ustionati

CVVHDF

PK/PD

ECMO

Obesità

Infusione continua

Sepsi

Pub

blic

azio

ni

Perché TDM di meropenem

• Largo impiego del farmaco nei reparti di terapia intensiva

• Chemioterapia di infezioni da KPC

• Le caratteristiche PK/PD del farmaco sono note

• TDM: massima efficacia: Cmin > 4 x MIC

• Ampia variabilità, eliminato da CRRT

• Mancanza di kit immunometrici

• cromatografia

5

Appropriatezza del TDM One size does not fit all

Quale paziente?

Quale farmaco?

Quando iniziare?

Quali intervalli temporali tra le determinazioni?

Farmaco o biomarcatore?

Quale metodologia?

Identikit del protocollo TDM

• Condizioni cliniche e patologiche difficili o gravi

• Condizioni di salute del paziente

• Variabilità intra- ed inter-individuale

• Disponibilità di informazioni riguardanti l’efficacia e la tollerabilità (range terapeutico ben definito)

• Possibili interazioni tra farmaci

• Ampio uso del farmaco

• Disponibilità di strumenti per TDM

7

8

TDM di vancomicina Consenso

Concentrazione minima=10-20 mg/L

Iwamoto et al, Biol Pharm Bull 2003; 26: 876-9

TDM in terapia intensiva Vancomicina

Daptomicina

• Cinetica lineare per dosi di 4-12 mg/kg

• PK/PD

• Parametro PK/PD, AUC0-24h/MIC

• Massima efficacia, AUC0-24h/MIC > 400

• TDM

• Massima efficacia: Cmax >60 mg/L

• Massima tollerabilità: Cmin<24,3 mg/L

10

Bhavnani et al. Clin Infect Dis 2010; 50: 1568-74

Pea et al. Ann Pharmacother 2011; 45: e37

TDM di daptomicina

UO Farmacologia Clinica, AOUP

186 pazienti

TDM di daptomicina Concentrazione plasmatica minima


TDM di daptomicina

Sbrana et al. J Chemother 2010; 22:434-5

Tossicità muscolare da daptomicina per errata posologia

Voriconazolo

• Cinetica non lineare soprattutto alle alte dosi

• Dose di carico: 6 (9) mg/kg b.i.d.

• Dose di mantenimento: 4 (8) mg/kg b.i.d.

• PK/PD

• Parametro PK/PD, AUC0-24h/MIC

• Massima efficacia, AUC0-24h/MIC > 10

• TDM

• Massima efficacia: Cmin>1,0 mg/L

• Massima tollerabilità: Cmin<5,5 mg/L

14

Andes et al. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 24–34

Voriconazolo

0.1

1.0

10.0

0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275

Misurazioni

[Vor

icon

azol

o] (

mg/

L)

UO Farmacologia Clinica - AOUP

+ +

Cmax

Cmin

5,5

15

Voriconazolo Correlazione Cmax/Cmin

Cmin (mg/L)

Cm

ax (

mg/

L)

y = 0,961x + 1,349 r² = 0,877

0

3

6

9

12

15

0 3 6 9 12 15

UO Farmacologia Clinica - AOUP 16

Voriconazolo TDM in Oncoematologia

Vor

icon

azol

o (m

g/L)

Dimissione Ricovero

+ +

Cmax

Cmin

F, 76 aa

0

2

4

6

8

10

17



Vor

icon

azol

o (m

g/L)

Ricovero

3 2.8

3.5

2.5 2.1

4

1.9

2.5

0

1

2

3

4

5

10/3/13 10/13/13 10/23/13 11/2/13 11/12/13 11/22/13 12/2/13

+ Cmin

F, 11 aa

18



Vor

icon

azol

o (m

g/L)

Dimissione Ricovero

Ricovero

10.3

11.8

14.5

6.7

3.1 2.5 2.2

0.7

5.6

7.9 8.9

4.4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

8/18/16 8/28/16 9/7/16 9/17/16 9/27/16 10/7/16 10/17/16 10/27/16 11/6/16 11/16/16

+ Cmin M, 6 aa


19

Quando iniziare il monitoraggio del farmaco…

• Raggiungimento dello stato stazionario

• Rapide modificazioni delle condizioni fisiopatologiche del

paziente, cambiamenti della terapia farmacologica,

procedure emodialitiche…

con quale frequenza…

• Dipende dall’emivita del farmaco

…e con quale rapidità inviare risposta del TDM

(turnaround time, TAT)

• Massima

20

I tempi del TDM

Appropriatezza prescrittiva del TDM

22/12/2016 21 UO Farmacologia Clinica, AOUP

• Personale: 2 unità TSLB + 1 specializzando (ricerca-sviluppo-assistenza)

• Strumentazione: 3 HPLC-UV + 1 LC-MS (TQD) + Strumento da banco - Kit commerciali, metodi sviluppati e validati in laboratorio

• Analiti: BDZ, TCA, AED, FGA/SGA, antibatterici, antimicotici, antivirali, antitumorali, MPA

• TAT: ≤ 7 gg per tutti gli analiti

UO Farmacologia Clinica e Farmacogenetica – AOUP Laboratorio TDM

Consegna giornaliera 8:30, 11:30, 13:15

Prelievi

Centri prelievo - Santa Chiara - Cisanello

UU.OO. AOUP

Accettazione

Analisi

Refertazione

UO Farmacologia - TDM

Accettazione

Enti esterni - FTGM - OPA - …

Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

Utenti esterni



Calendario settimanale


• Analisi cromatografiche:

• Kit commerciali: calibrazione mensile/bisettimanale + CQ

• Metodi sviluppati e validati in laboratorio: calibrazione per

ogni seduta analitica + CQ



TDM di mitotano e metabolita Metodo: risultati (Dott. Giacomo Luci)

Inte

r-da

y va

riabi

lity

Mitotano

DDE IS

Mitotano, range terapeutico: 14-20 mg/L

Mitotano

No gradiente

Detector UV

TDM di mitotano

Di Paolo et al, J Chemother 2019

TDM, appropriatezza e TAT

Richiesta TDM A

LUN MAR MER GIO VEN

Farmaco A Farmaco A Farmaco A Farmaco A Farmaco A

Farmaco B Farmaco B Farmaco B

Farmaco C Farmaco C Farmaco C

Farmaco D Farmaco D

Richiesta TDM D

Richiesta TDM D

Referto Referto Referto

Referto Referto

AN

ALI

SI

RE

FE

RT

I



Richiesta TDM A

LUN MAR MER GIO VEN




Farmaco D Farmaco D

Richiesta TDM D

Richiesta TDM D


Referto Referto

Appropriatezza?

AN

ALI

SI

RE

FE

RT

I


Voriconazolo Appropriatezza prescrittiva del TDM – UUOO di degenza

Intervallo tra due prescrizioni consecutive (gg)

Fre

quen

za

16% Min 1 gg

25% Percentile 2

Mediana ( ) 4

75% Percentile 7

Max 46

31% 46%

30 UO Farmacologia Clinica, AOUP

Voriconazolo Appropriatezza prescrittiva del TDM – Ambulatori e C.P.

Intervallo tra due prescrizioni consecutive (gg)

Fre

quen

za

Min 2 gg

25% Percentile 7

Mediana ( ) 14

75% Percentile 26

Max 122

0-3 4-10 11-17 18-24 25-31 32-38 39-45 46-52 53-59


Amiodarone Daptomicina Levetiracetam Voriconazolo

Urgenza

referto? SI / NO SI SI / NO SI / NO

Gravità

patologia? SI / NO SI NO SI

Terapia

intensiva? SI

SI +

(es., Mal.

Infettive)

SI SI +

(es., TMO)

Prescrizione

ospedaliera? NO SI NO NO

Profilassi? SI NO SI NO

Sarli et al, CCLM 2019

Repetive TDM requests for a drug in the same patient were appropriate when the time

interval between two consecutive requests was at least 5 half-lives of the drug.

The minimum time interval between two consecutive TDM prescriptions:

2 days for daptomycin, levetiracetam and voriconazole

5 days for amiodarone


Laboratory activities are appropriate when TDM results may promptly guide changes in

drug dosage if needed.

TAT was appropriate when the final report was ready within:

3 days from prescription for amiodarone, daptomycin and voriconazole

7 days for levetiracetam


The present analysis did not take into consideration delays in sample analyses and

reporting due to late dispatch to our laboratory and laboratory closures for Sundays

(7.3%–9.6% of weekly samples were dispatched to the laboratory on Saturday),

national holidays and other vacations.

(da ottobre 2018, le attività del laboratorio TDM sono disponibili dal lunedì al venerdì)


Richiesta TDM A

LUN MAR MER GIO VEN




Farmaco D Farmaco D

Richiesta TDM D

Richiesta TDM D


Referto Referto

AN

ALI

SI

RE

FE

RT

I



Richiesta TDM A

LUN MAR MER GIO VEN




Farmaco D Farmaco D

Richiesta TDM D

Richiesta TDM D

Referto A

Referto D Referto D

AN

ALI

SI

RE

FE

RT

I


Voriconazolo TAT (2 sedute settimanali)

Giorno 0 (1-8 h)

TAT

(or

e)

Referti (n=169)

Giorno +1 (20-30 h)

Giorno +2 (46-54,5 h)

Giorno +3 (68-83 h)

43%

27%

14%

8%

Giorno >+3 (95-144 h)

0

24

48

72

96

120

144

0 50 100 150 200

7%


TAT

41

Gravità

Condizioni cliniche Profilassi


Disponibilità

strumento

Calendario settimanale


TAT, valori medi 1 gennaio 2019 / 30 novembre 2019

43

Amiodarone 0,5 giorni

Daptomicina 1,1 giorni

Levetiracetam 1,4 giorni

Voriconazolo 1,4 giorni

Mitotano 3,7 giorni


Calendario settimanale Flessibilità

Conclusioni

44

• La percentuale di prescrizioni TDM inappropriate è variabile e

dipende verosimilmente da vari fattori, quali la gravità della malattia

e le condizioni cliniche del paziente.

• Interventi educazionali (meeting e corsi ECM) possono essere un

valido strumento per migliorare l’appropriatezza prescrittiva.

• L’adozione di criteri condivisi con i medici specialisti per la

definizione dei protocolli di monitoraggio terapeutico può essere

d’aiuto per la pianificazione delle attività di laboratorio al fine di offrire

un servizio qualitativamente e quantitativamente migliore


• Creazione di database sufficientemente robusti ed ampi

• Creazione di nomogrammi o di software ad hoc per l’ottimizzazione

della dose

• Creare una cultura scientifica e sensibilizzare all’adozione del TDM

• Offrire strumenti POC e di analisi adatti alle attività cliniche

45

TDM: aree di intervento

Prof. Romano Danesi

Dott. Giovanni Pellegrini

Prof. Guido Bocci

Prof. Marco Scarselli

Dott.ssa Fausta Nardone

46

Ringraziamenti

Dott.ssa Marianna Lastella

Dott.ssa Laura Ciofi

Dott.ssa Valentina Sarli

Dott.ssa Beatrice Muscatello

Dott. Giacomo Luci

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