Ansiolitici, sedativi e ipnotici• Le molecole impiegate per la cura di queste

sintomatologie presentano una notevole sovrapposizione delle proprietà farmacodinamiche.

• Spesso le caratteristiche farmacocinetiche delle molecole le rendono più efficaci e più indicate nel trattamento di una particolare sintomatologia.

• Agiscono sul sistema GABAergico centrale.• L’acido -aminobutirrico (GABA) è il più importante

neurotrasmettitore “inibitorio” del SNC (35-40% delle sinapsi sono GABAergiche).

• In particolare, agiscono sui recettori GABAA

L’ -aminobutirrico (GABA) si forma dall’ac. glutammico per decarbossilazione ad opera della glutammicodecarbossilasi (GAD)

Recettore per le Benzodiazepine

Barbiturici

Etanolo, anaestetici generali (?)

Meccanismo d’azione delle BZP e di altri farmaci agonisti del recettore GABAe di altri farmaci agonisti del recettore GABAAA

• Il legame delle BZP al recettore-canale del GABAA su una subunità recettoriale vicino a quella dell’agonista determina in presenza dell’agonista naturale un aumento della frequenza di apertura dei canali del Cl-.

• L’aumento di permeabilità allo ione Cl- determina una iperpolarizzazione della membrana della cellula postsinaptica (diminuita eccitabilità cellulare)

• L’iperpolarizzazione della membrana postsinaptica diminuisce l’eccitabilità cellulare determinando una ridotta liberazione di neurotrasmettitori (= diminuzione degli input sensoriali, dell’attivazione circuiti neuronali, etc.):

a) Sedazione;b) Riduzione dell’ansia;c) Induzione del sonno;d) Attività anticonvulsivante.

EFFETTI FARMACOLOGICII principali effetti farmacologici delle BDZ sono a livelli del

SNC e sono:• Riduzione dell’ansia e dell’aggressività• Sedazione ed induzione del sonno• Riduzione del tono e del coordinamento muscolare• Effetto anticonvulsivante

EFFETTI INDESIDERATIPossono essere suddivisi in:• Effetti tossici che derivano da un sovradosaggio acuto• Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale

uso terapeutico• Tolleranza e dipendenza

Impieghi terapeutici delle BDZ:• Negli stati di ansia• Nelle alterazioni del sonno • Nella terapia ansiolitica d’emergenza (trasporto

feriti, infarto miocardico)• In anestesiologia (effetto ansiolitico prima

dell’intervento, induzione dell’anestesia)• Nella terapia dello stato epilettico• Nelle sindromi acute da astinenza da alcool e

altre droghe• Negli stati di ipereccitazione motoria (effetto

miorilassante ad azione centrale) • Nelle malattie psicosomatiche (disaccoppiamento

psicovegetativo)

BenzodiazepineSono classificabili in tre gruppi:1. Sostanze di per sé inattive, che vengono trasformate

nell’organismo in metaboliti attivi (es. clordiazepossido; Librium). Non sono indicate per l’induzione del sonno (non hanno effetto rapido), ma sono indicate per una terapia a lungo termine, durante la quale si ottengono concentrazioni costanti di farmaco nel plasma.

2. Sostanze farmacologicamente attive che vengono lentamente trasformate in metaboliti anch’essi attivi (es. diazepam; Valium). Hanno rapido inizio d’azione (dopo somministrazione e.v. l’effetto inizia immediatamente), ma vengono trasformati in metaboliti attivi che si possono accumulare. Utilizzate per l’induzione di effetti acuti (preanestesia, sedazione di stati eccitativi)

Benzodiazepine3. Sostanze attive ma inattivate biologicamente

durante una fase metabolica (es. oxazepam; Limbial). Hanno rapido inizio d’azione, ma vengono demolite rapidamente e quindi la loro tendenza all’accumulo è scarsa. Adatte a provocare effetti acuti e non di lunga durata, quali l’induzione del sonno (es. triazolam; Halcion – brotizolam; Lendormin) e, con somministrazione parenterale, l’induzione di anestesia generale (es. midazolam; Midazolam Mayne)

BenzodiazepineA lunga durata d’azione• Diazepam (Valium, Ansiolin, Noan): ha emivita lunga

(t1/2 30 ore). Data la sua rapidità di azione è considerato il farmaco di scelta nel trattamento delle emergenze di diversi tipi di convulsioni come gli attacchi epilettici acuti, le convulsioni neonatali e quelle di natura febbrile nell’età pediatrica. Può essere somministrato anche per e.v.

• Flurazepam (Dalmane o Dalmadorm, Felison): Ha emivita di 40-100 ore. Presenta problemi di accumulo nei trattamenti prolungati con la comparsa di effetti residui sgradevoli (hangover). E’ un ipnotico long-acting quindi efficace nell’insonnia intermedia e di risveglio.

BenzodiazepineA durata d’azione intermedia• Flunitrazepam (Roipnol): ha emivita di 15-30

ore con metaboliti attivi che hanno emivita simile al composto di origine. Viene impiegato come ipnoinducente e in anestesiologia. E’ indicato nelle insonnie intermedie e di risveglio precoce. Necessita di ricettazione particolare in quento utilizzato come farmaco d’abuso da tossicodipendenti e alcolisti

• Clonazepam (Rivotril): Ha emivita di 24-48 ore. Impiegato nella terapia dell’epilessia, soprattutto nelle assenze e nel mioclono infantile.

BenzodiazepineA breve durata d’azione• Oxazepam (Limbial): ha emivita di 5-15 ore. Coniugato

con acido glicuronico, forma metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine. E’ la BDZ di scelta per il trattamento dell’ansia nell’anziano per l’assenza di fenomeni di accumulo.

• Lorazepam (Tavor): Ha emivita di 10-16 ore. Coniugato con acido glicuronico, forma metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine. E’ la BDZ di scelta per il trattamento dell’ansia nell’anziano per l’assenza di fenomeni di accumulo e in pazienti con epatopatie. E’ il farmaco più diffuso in Italia.

• Alprazolam (Xanax): E’ indicata nei disturbi d’ansia associata a depressione e nel disturbo di attacco di panico

BenzodiazepineA durata d’azione ultrabreveTriazolam (Halcion): è un potente ipnotico caratterizzato

da rapidità di azione e brevissima emivita (2,5 ore). E’ indicato nelle insonnie di addormentamento e dove si vogliano evitare fenomeni di sedazione protratta in quanto il farmaco non tende ad accumularsi. Dosi elevate di triazolam possono indurre gravi alterazioni della memoria e stati confusionali.

Benzodiazepine• Ansiolitiche: alprazolam (Xanax), bromazepam

(Lexotan), diazepam (Valium, Ansiolin), lorazepam (Tavor), oxazepam (Limbial), clordiazepossido (Librium)

• Sedative: diazepam (Valium)• Ipnotiche: flunitrazepam (Roipnol), lorazepam (Tavor),

nitrazepam (Mogadon), temazepam (Normison), brotizolam (Lendormin)

• Antiepilettiche: clonazepam (Rivotril), diazepam (Valium)

Tutte le BZP sono ben assorbite dal tratto G.I. e superano facilmente la barriera ematoencefalica; la biodisponibilità per somministrazione i.m. è scarsa o assente.

Effetti collaterali delle BDZ• Sonnolenza (“hangover”), eccessiva sedazione, astenia• Riduzione dell’attenzione• Stati confusionali (specialmente anziani)• Disturbi della memoria (amnesia anterograda, diminuzione della

capacità di apprendere nuove informazioni), mentre non influenzano il richiamo di informazioni già consolidate

• Riduzione dei riflessi psicomotori (particolari cautele devono essere prese da soggetti che svolgono attività lavorative che richiedono prontezza di riflessi)

• Riduzione del tono muscolare, con incoordinazione motoria e atassia• Potenziamento degli effetti sedativi di altre molecole deprimenti SNC

(etanolo, anestetici, antistaminici)• Tolleranza agli effetti ipnotici, effetto “rebound” all’interruzione della

terapia• Dipendenza fisica (sindrome d’astinenza) e psichica con una

sintomatologia ansiogena e depressiva all’interruzione del trattamento. • Aumento dell’appetito• Effetti paradossi: sintomi di rabbia e ostilità precedentemente controllati

dall’ansia• Non utilizzare durante il parto

Controindicazioni:Miastenia graveEpatopatieNefropatieControindicata l’associazione con bevande

alcoliche

Tolleranza da BZP• Tolleranza degli effetti ipnotici, effetto “rebound”

all’interruzione della terapia• Minor tolleranza agli effetti ansiolitici• Tolleranza sembra sia associata a modificazioni

dell’espressione genica delle subunità recettoriali del recettore GABAA

• Alcolisti sviluppano tolleranza di tipo farmacocinetico alle benzodiazepine perché l’etanolo induce il CYTP450 che metabolizza le BDZ

• Tolleranza richiede aumento di dosaggio

Dipendenza da BZP• Dipendenza fisica e psichica con una sintomatologia

ansiogena e depressiva all’interruzione del trattamento. • La crisi d’astinenza si manifesta con l’insorgenza di uno

stato di notevole iperattività motoria, paura, depressione, aumento del tono della muscolatura scheletrica, aumento della pressione e dei livelli di catecolamine plasmatiche, vomito, tremori e convulsioni. Sintomi peculiari sono alcuni disturbi sensoriali quali ipersensibilità ai suoni e alla luce intensa, disturbi dell’equilibrio e sensazioni di sapore metallico.

• La comparsa dei sintomi si manifesta a tempi diversi a seconda dell’emivita dalla BDZ

• Interruzione del trattamento a scalare

Trattamento farmacologico dell’insonnia

Trattamento dell’insonnia1. Modificazione dello stile di vita

2.2. BenzodiazepineBenzodiazepine

3. Altre molecole attive sul sito recettoriale delle BDZ sul recettore GABAA (zolpidem zolpidem Ambien, Ambien, Stilnoct e StilnoxStilnoct e Stilnox, zopiclone, zopiclone, Zimovane and , Zimovane and ZopinoxZopinox). Queste molecole hanno un t1/2 di 2-6 h. Gli effetti collaterali possono essere sonnolenza e confusione. Inducono tolleranza, dipendenza con sindrome di astinenza all’interruzione

Trattamento farmacologico dell’insonnia

• Le benzodiazepine riducono la latenza e prolungano la durata del sonno, ma riducono il sonno REM e il sonno profondo, con un aumento del tempo in fase 2. Hanno un indice terapeutico favorevole (tranne che in associazione con etanolo) e sono quindi molecole molto usate.

• Zolpidem e zopiclone sembra indurre un sonno più “fisiologico” senza alterazione del tempo trascorso nei vari stadi del sonno. Possono indurre dipendenza

Un buon ipnotico dovrebbe:• Avere durata d’azione dalle 2-3 ore (per induzione del

sonno) fino alle 6-8 ore (per il mantenimento del sonno)• Dovrebbe solo favorire o mantenere il sonno, senza

provocare alterazioni psichiche• Dovrebbe essere ben tollerato anche con

somministrazione prolungata• Non sviluppare dipendenza• Avere margine terapeutico acuto molto ampio per evitare

il problema che possa essere utilizzato con da potenziali suicidi.

…….il trattamento farmacologico ideale dell’insonnia .il trattamento farmacologico ideale dell’insonnia dovrebbe indurre un sonno di “buona qualità” per dovrebbe indurre un sonno di “buona qualità” per tempi congrui, con induzione rapida ed assenza di tempi congrui, con induzione rapida ed assenza di “hangover” al risveglio o il giorno dopo l’assunzione “hangover” al risveglio o il giorno dopo l’assunzione e non indurre tolleranza o dipendenzae non indurre tolleranza o dipendenza

Gli ansiolitici (o tranquillanti minori) possono migliorare gli stati di ansia e angoscia, e ridurre l’effetto di emozioni negative.

Le sostanze di questo gruppo agiscono negli stati di depressione ansiosa; a dosi più elevate hanno effetto sedativo, miotonolitico, anticonvulsivante ed infine anestetico generale.

Il margine terapeutico è ampio ed è disponibile un antidoto specifico (flumazenile, Anexale®).

Trattamento farmacologico dell’ansiaTrattamento farmacologico dell’ansia

• Le benzodiazepine sono il trattamento di elezione nel trattamento dell’ansia moderata. In alternativa, il buspirone (Buspar, con un onset di 2-4 settimane), farmaco attivo sulla neurotrasmissione serotoninergica.

• Quando l’ansia coesiste con la depressione, il trattamento antidepressivo costituisce una buona alternativa.

• La psicoterapia rappresenta un ottimo trattamento nell’ansia lieve.

Trattamento farmacologico dell’ansiaTrattamento farmacologico dell’ansia

Flumazenile• Compete con le BDZ per il sito recettoriale sul

recettore GABAA

• Emivita di circa 1 ora• Attenua o neutralizza l’effetto delle BDZ. Dosi di

0,3-0,6 mg e.v. attenuano l’effetto di dosi anestetiche di diazepam. Per risolvere problemi di avvelenamento da BDZ possono occorrere fino a 5 g di flumazenile. Nel caso di intossicazione da BDZ a lunga durata d’azione occorre ripetere la somministrazione di flumazenile a causa della sua breve emivita

Farmaci antiepilettici

Farmaci antiepilettici• L’epilessia è una patologia del Sistema Nervoso Centrale

caratterizzata da convulsioni spontanee ricorrenti.• Crisi epilettica: occasionale, improvvisa ipersincrona scarica

di un gruppo di neuroni corticali e/o sotto-corticali (focus) che scatenano una disritmia generalizzata o localizzata, probabilmente dovuta a uno sbilanciamento tra input inibitori o eccitatori.

• Durante un attacco epilettico alcuni neuroni iniziano ad emettere scariche massive sincronizzate e questa attività sincronizzata produce le caratteristiche “punte” o i complessi “onda-punta” dell’EEG.

• L’origine è complessa: in alcuni soggetti è conseguente a traumi o emorragie cerebrali, ma in molti casi l’origine ha implicazioni genetiche.

Table 360-5: Drugs and Other Substances that Can Cause Seizures • Antimicrobials/antivirals

β-lactam and related compounds Quinolones Acyclovir Isoniazid Ganciclovir

• Anesthetics and Analgesics Meperidine Tramadol Local anesthetics

• Immunomodulatory drugs Cyclosporine OKT3 (monoclonal antibodies to T cells) Tacrolimus (FK-506)

Interferons

• Psychotropics Antidepressants Antipsychotics Lithium

• Radiographic contrast agents• Theophylline• Sedative-hypnotic drug withdrawal

Alcohol Barbiturates Benzodiazepines

• Drugs of abuse Amphetamine Cocaine Phencyclidine Methylphenidate

• Flumazenil (BZP addicted patients)

(Harrison’s)

Classificazione degli attacchi epiletticiTipo di attacco convulsivoa) Parziale (focale)

b) GeneralizzatoTonico-cloniche (“grande male”)

Assenza (“Piccolo male”)

Mioclonica

Atonica

Spasmi infantili

Male epilettico

CaratteristicheSintomi motori, somatosensori, psichici, con (o

in assenza di) parziale perdita della coscienza

Con perdita della coscienza, prima rigidità e spasmo degli estensori, blocco respiratorio, violenti tremori e contrazione

Perdita improvvisa della coscienza con pochi disturbi motori (tipica del bambino)

Brevi contrazioni muscolari senza perdita di coscienza

Perdita di coscienza e del tono muscolo-scheletrico

Scosse miocloniche di breve durata e ricorrenti; generalmente si associano a ritardo mentale

Crisi convulsive subentranti senza completo recupero della coscienza tra le crisi

Farmaci antiepiletticiI farmaci antiepilettici possono agire: a) impediscono la propagazione della scarica epilettica

diminuendo l'eccitabilità di tutti i neuroni e proteggendoli dalla invasione disritmica;

b) riducono la sua generazione agendo sui neuroni patologici modulando i meccanismi di scarica (effetto legato al potenziale di riposo) ed impedendone la scarica parossistica.

In genere i farmaci antiepilettici agisconoa) operando sui sistemi di trasporto di ioni e sui meccanismi

che regolano la frequenza di scarica del neurone e b) modulando l’efficienza della neurotrasmissione

amplificando i segnali inibitori.

Siti di interazione di farmaci antiepilettici a livello della neurotrasmissione GABAergica.

Farmaci antiepilettici

Farmaci attivi sul sistema GABAergico:a) Sul recettore del GABAA: barbiturici,

benzodiazepine, gabapentina, topiramato;b) Sul metabolismo e ricaptazione del GABA:

valproato (?), vigabatrin, tiagabina.

Altri siti possibili di interazione di farmaci antiepilettici

Farmaci antiepilettici

Farmaci che interagiscono con canali cationici:a) Blocco uso-dipendente del canale del

Na+: carbamazepina, fenitoina, valproato, difenilidantoina, lamotrigina, topiramato;

b) Correnti al Ca2+ (canali T): etosuccimide

Antiepilettici: EFFETTI COLLATERALI

• Sonnolenza e atassia• Cefalea e brividi• Teratogenesi (carbamazepina,

valproato, etosuccimide)

Xenobiotici interferenti con i CYP450

• InduttoriFenobarbitalRifampicinaCarbamazepinaDesametasoneFenitoina

Lindano, DDT

Benzo(a)pirene, diossina

Alcool etilico, additivi alimentari

• InibitoriCimetidinaIsoniazideDesimipraminaMetadone