Disturbi d’ansia, insonnia il sistema adrenergico è coinvolto nella risposta ansiosa...
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ansiolitici Emira Ayroldi, Dip. Medicina Clinica e
Sperimentale, Università degli Studi di Perugia
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Disturbi d’ansia, insonnia
e ansiolitici
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Disturbi d’ansia
L’ansia avverte di un pericolo incombente
Se il pericolo è reale e l’ansia consente all’individuo di organizzarsi per affrontare una minaccia
risposta “normale” allo stimolo stressante
Se il pericolo non è reale e, comunque, non consente all’individuo di organizzarsi per affrontare la minaccia presunta o reale
disturbo d’ansia
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Curva di Yerkes-Dodson raffigurante il rapporto tra
l'insorgenza di un'emozione (ansia) e la prestazione
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Disturbi d’ansiaL’ansia è un sintomo non specifico che può indicare molte condizioni differenti, non necessariamente patologiche
E’ caratterizzata da
Sensazione diffusa, spiacevole e vaga di apprensione
Sintomi fisici di stimolazione autonoma
traspirazione e sudorazione
tachicardia e palpitazione
tremore
agitazione psico-motoria e irrequietezza
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Disturbi d’ansia
Disturbi d’ansia secondari
Disturbi d’ansia primitivi
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Disturbi d’ansiasecondari
I disturbi d’ansia secondari accompagnano quasi invariabilmente la maggior parte dei disturbi psichiatrici
depressione maggiore
psicosi
sindrome maniaco-depressiva
ecc.
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Disturbi d’ansiaprimitivi
Rappresentano uno dei più frequenti disturbi mentali
• fenomeni d’ansia relativamente brevi causati da eventi stressanti specifici
• veri e propri disturbi cronici che tendono a peggiorare se non trattati opportunamente
Principali tipi di disturbi d’ansia
• Disturbo di panico
• Disturbo ossessivo-compulsivo
• Ansia fobica
• Disturbo d’ansia generalizzato
• Disturbo post-traumatico da stress
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L’eziopatogenesi dei disturbi d’ansia è complessa e incerta.
Studi fisiopatologici e farmacologici indicano che i disturbi d’ansia sono dovuti alla disfunzione di due sistemi recettoriali:
GABA (acido g-amino butirrico) e recettore GABAA
Serotonina (5-HT) e recettore 5-HT 1A
Anche il sistema adrenergico è coinvolto nella risposta ansiosa
Eziopatogenesi dell’ansia
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Insonnia
Acuta
Da una notte ad alcune settimane
Cause: sconforto fisico o emotivo comestress, patologie acute, jet lag ecc.
Cronica
Almeno tre notti a settimana per più di unmese
Cause: numerosi fattori e spesso inconcomitanza con problemi di salute comeproblemi psichiatrici, farmaci (antidepres-sivi, steroidi, b-bloccanti, caffeina,…)
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Anche l’insonnia può essere primitiva o secondaria.
L’insonnia primitiva è invariabilmente connessa all’ansia
Studi fisiopatologici e farmacologici indicano il coinvolgimento del sistema GABA (acido g-amino butirrico) e recettore GABAA
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Farmaci usati per trattare l’ansia
Benzodiazepine
b-carboline (abecarnil)
Barbiturici
Agonisti del recettore 5HT1A (buspirone)
Antidepressivi• antidepressivi triciclici
• MAO inibitori
• inibitori selettivi del re-uptake di serotonina
Recettore GABAA
attività sedativa associata
attività sedativa assentelatenza d’azione
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Farmaci usati per trattare l’insonnia
Benzodiazepine
Barbiturici
Imidazopiridine (zolpiden)
Ciclopirroloni (zopiclone)
Pirazolopirimidine (zaleplon)
Recettore GABAA
Sottotipi del recettore GABAA
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Principali effetti farmacologici
Ansiolitico
Anticonvulsivante
Ipnotico
Miorilassante
LE BENZODIAZEPINE
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• Neurotrasmissione GABA-ergica
Mediatore: acido g-aminobutirrico (GABA)
Il GABA è il neurotrasmettitore inibitorio più
diffuso (40-50% delle sinapsi del SNC nei mammiferi)
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Recettori per il GABA
Esistono tre differenti siti di legame per il GABA, comunemente denominati:
Recettore GABAA
Recettore GABAB
Recettore GABAC
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Glutammato
decarbossilasi
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Recettore canale permeabile allo ione Cl-
Agonisti: GABA e muscimolo
Antagonisti: bicucullina
Presenta siti di legame per benzodiazepine e barbiturici
Recettori per il GABA
Recettore GABA A
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RECETTORE GABAA
Ligando del GABA
Subunità del recettore
Sito di legame per i barbiturici
Sito di legame per gli steroidi
Ioni Cloruro
Sito di legame
per la picrotossina
Canale per gli ioni Cl-
Sito di legame per le benzodiazepine
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BENZODIAZEPINE (BDZ): MECCANISMO
D’AZIONE
Si legano al complesso del recettore per il GABAA
(funziona come canale del cloro)
-Le BDZ aumentano gli effetti del GABAA
-GABAA: neurotrasmettitore inibitorio
In risposta all’ attivazione mediata dal GABA, si aprono i canali de cloro, la cellula si iperpolarizza, diminuisce la frequenza di scarica dei neuroni
Effetti: Sedativo, Ipnotico, Anticonvulsivante, Miorilassante
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FLUMAZENIL
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RECETTORI PER LE ENZODIAZEPINE
TIPO 1: BZ1
-Molto comune nel SNC,
media la SEDAZIONE : TOLLERANZA
TIPO 2: BZ2
-ippocampo, corpo striato, midollo spinale,
media l’effetto ANSIOLITICO
TIPO 3: BZ3
-cellule granulari del cervelletto, glia
-cellule non neuronali: sito di legame
periferico per le BZ
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B anello diazepinico
A anello benzenico
C sostituente aromatico
2-chetobenzodiazepine
3-idrossibenzodiazepine
7-nitrobenzodiazepine
Diazepam
Lorazepam, Oxazepam
Clonazepam, Flunitrazepam
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1-5 benzodiazepine
clobazam
triazolobenzodiazepine
Triazolam, alprazolam
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Le benzodiazepine si differenziano tra loro per
affinità
attività intrinseca
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FARMACOCINETICA
Orale: L’assorbimento è quasi invariabilmente completo ma la velocità di assorbimento è diversa
Assorbimento rapido: massime conc. plasmatiche 0,88 e 1,18 ore
Diazepam e clorazepato
Assorbimento intermedio: massime conc. plasmatiche: 1,5 - 2 ore
Clordiazepossido, clordismetildiazepam, lorazepam triazolam, alprazolam
Assorbimento lento: massime concentrazioni plasmatiche dopo 2,5-8 ore
Oxazepam, temazepam, prazepam
Vie di somministrazione
Intramuscolare: assorbimento meno rapido e completo probabilmente perprecipitazione del farmaco secondaria a fenomeni di cristallizzazione nel sitodi inoculazione
Endovenosa: effetto immediato (status epilecticus, anestesiologia)
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Largamente metabolizzate da diversi enzimi microsomiali epatici
Si possono produrre metaboliti attivi che vengono trasformati più lentamente rispetto al composto iniziale
la durata d’azione non correla con l’emivita del farmaco
FARMACOCINETICA
Metabolismo
(fatta eccezione per quei composti inattivati da una reazione iniziale come oxazepam, lorazepam e temazepam)
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▪Alto legame alle proteine plasmatiche
Rapido attraversamento della barriera ematoencefalica con concentrazioni plasmatiche e nel liquido cefalorachidiano equivalenti
▪ Passano la barriera placentare e sono presenti nel latte materno
FARMACOCINETICA
Distribuzione
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Sebbene le benzodiazepine esercitino tutte effetti qualitativa-mente simili, le differenti caratteristiche farmacocinetiche, so-prattutto per quanto riguarda il metabolismo, comportano applicazioni terapeutiche differenziate
Ansia
Insonnia
Epilessia e convulsioni
Medicazione pre-anestetica
Astinenza da etanolo
Terapia di supporto della depressione
BENZODIAZEPINE
Principali usi clinici
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Attualmente le benzodiazepine sono i farmaci più utilizzati nella maggior parte dei disturbi che inducono ansia
a) Buon indice terapeutico (se non associati ad altri farmaci deprimenti centrali)
b) Migliore separazione fra effetti ansiolitici e sedativo-ipnotici rispetto ad altri farmaci
BENZODIAZEPINE
Trattamento dell’ansia
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BENZODIAZEPINE
Trattamento dell’ansia
Bromazepam, a lunga emivitaDi prima scelta per il trattamento a breve termine degli stati ansiosi dal momento che riduce l’ansia e la tensione senza diminuire la vigilanza (scarso effetto ipnotico)
Lorazepam, a media emivitaTalvolta utilizzato anche come ipnotico
Alprazolam, a media emivitaDi prima scelta per il trattamento degli attacchi di panico e negli stati ansiosi accompagnati da leggera depressione (ansiolitico/antidepressivo). Minor sonnolenza rispetto al Diazepam.
Clordiazepossido, a media emivitaDi prima scelta per il controllo dell’astinenza da alcol
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Con l’aumentare della dose l’effetto ansiolitico progredisce a sedazione e quindi a ipnosi
Effetti sul sonno:
Diminuzione della latenza
Diminuzione del numero dei risvegli
Diminuzione della fase REM e della fase non REM a onde lente
Aumento del tempo totale di sonno
BENZODIAZEPINE
Trattamento dell’insonnia
Diminuita qualità del sonno ?
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Gli ansiolitici non benzodiazepinici (attivi su alcuni sottotipi di recetto-re GABAA) possono essere utilizzati in alternativa e presentano alcuni vantaggi (assenza modifiche della ipnoarchitettura e effetti residui minimi)
La scelta del farmaco va effettuata tenendo conto che l’agente ideale dovrebbe avere:
Rapida insorgenza d’azione
Effetto sufficientemente prolungato
Assenza di azioni residue al mattino
L’uso protratto, alti dosaggi o agenti particolari possono causare insonnia reattiva alla sospensione
BENZODIAZEPINE
Trattamento dell’insonnia
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BENZODIAZEPINE
Trattamento dell’insonnia
Triazolam, a breve emivitaDi prima scelta per il trattamento dell’insonnia (nessun effetto collaterale al risveglio, soprattutto nell’anziano) Grave effetto rimbalzo al termine improvviso del trattamento.
Temazepam, a media emivita
Fluorazepam, a lunga emivita
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L’azione anticonvulsivante è probabilmente dovuta anche a meccanismidiversi dal potenziamento GABAergico (aumento della conduttanza diK+, accumulo di adenosina)
Clonazepam
Assenze epilettiche (20 mg/die)
Attacchi mioclonici nei bambini (0.2 mg/Kg/die)
L’uso è limitato dalla possibilità che subentri tolleranza in 1-6 mesi
Diazepam
Stato epilettico (5-10 mg, IV, ogni 15-20 min, fino ad un max di 100 mgin 24 ore)
BENZODIAZEPINE
Trattamento dell’epilessia
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Sebbene si possa verificare coma per dosaggi molto elevati, lebenzodiazepine, in assenza di altri farmaci deprimenti centrali(compreso l’etanolo), raramente producono intossicazioni fatali
Eccessiva sedazione
Stordimento e stanchezza
Confusione mentale (anziani)
Astenia
Aumento del tempo di reazione
Incoordinazione motoria
Effetti psicologici paradossi (ansia, irritabilità, agitazione, reazioni di disinibizione)
Amnesia anterograda
Compromissione delle funzioni cognitive
Sistema nervoso centrale
BENZODIAZEPINE
Effetti avversi
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BENZODIAZEPINE
Effetti avversi
Sistema cardiovascolare
Effetti lievi uso frequente in pazienti con patologie cardiovascolari
Lieve diminuzione della pressione e della gittata
Lieve aumento della frequenza
Apparato respiratorio
Depressione respiratoria si può manifestare in seguito a somministrazione dialte dosi IV o anche con dosaggi sedativo-ipnotici per via orale in pazienti:
Anziani e bambini
Con alterata funzionalità epatica (compresi etilisti e tossicodipendenti)
Con patologie polmonari ostruttive
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BENZODIAZEPINETolleranza e dipendenza fisica
In genere dopo assunzione protratta si sviluppa tolleranza agli effetti sedativo-ipnotici ed anticonvulsivanti (anche ansiolitici?), mentre l’effetto amnesico rimane
La possibilità che si sviluppi dipendenza fisica dopo uso prolungato va seriamente considerata:
Durata della terapia 3 settimane dipendenza 10%
Durata della terapia 6 mesi dipendenza 30%
Durata della terapia 2 anni dipendenza 60%
La dipendenza e la gravità dei sintomi di astinenza dipendono da:
Durata del trattamento
Dosi usate
Caratteristiche farmacocinetiche (emivita e durata d’azione) e farmacodinamiche (potenza)
Fattori non farmacologici: personalità del paziente, gravità del quadro clinico, concomitante assunzione di sostanze d’abuso.
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BENZODIAZEPINE
Tolleranza e dipendenza fisica
La tolleranza non è di natura farmacocinetica (tranne che negli alcolisti) ma farmacodinamica
La tolleranza farmacodinamica si instaura per
modifica delle subunità che compongono il recettore
fosforilazione desensibilizzazione recettoriale
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Stato di ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, cardiopalmo, tremori, sudorazione
I sintomi compaiono 3-7 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in funzione del tipo di farmaco) e tendono a regredire spontaneamente dopo alcune settimane.
Raramente si ha comportamento compulsivo di ricerca del farmaco.
Incidenza: nel 15-44% degli individui che assumono cronicamente le benzodiazepine
BENZODIAZEPINE
Crisi d’astinenza
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Etanolo
Potenziamento dell’effetto depressogeno sul SNC
Altri depressori del SNC (barbiturici, analgesici, neurolettici, bromuri)
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IL FLUMAZENIL
Meccanismo d’azione: antagonista competitivo del sito recettoriale delle benzodiazepine
Uso clinico:
risveglio dall’anestesia generale (nel caso siano state utilizzate anche le benzodiazepine)
terapia d’emergenza dell’intossicazione da benzodiazepine