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43Farmaci ansiolitici e ipnotici

Aspetti GenerAli

In questo capitolo verranno discussi la natura dell’ansia e i farmaci utilizzati per il suo trattamento (farmaci ansiolitici) e quelli per l’insonnia (farmaci ipnotici). Storicamente vi è stata sovrapposizione tra questi due gruppi di farmaci, dal momento che i farmaci ansiolitici di vecchio tipo spesso causavano un certo grado di sedazione e di sonnolenza. I farmaci ansiolitici più recenti hanno effetti sedativi molto minori e sono stati introdotti nuovi farmaci ipnotici privi di effetti ansiolitici specifici. Molti dei farmaci oggi utilizzati per il trattamento dell’ansia erano stati sviluppati per il tratta-mento di altre patologie come la depressione e l’epilessia, per le quali sono tuttora impiegati. Di seguito ci concentreremo sul loro uso come ansiolitici. Tra i farmaci ansiolitici/ipnotici classici, il gruppo più importante è rappresentato dalle ben-zodiazepine. Possibili nuovi approcci sono illustrati in breve.

nAturA Dell’AnsiA e suo trAttAmento

Le reazioni normali di paura scatenate da stimoli minacciosi sono costituite da vari componenti tra i quali i comportamenti difensivi, i riflessi autonomi, la veglia, lo stato di allerta, la secrezione di corticosteroidi e le emozioni negative. Negli stati d’ansia queste reazioni avvengono in anticipo, indipen-dentemente dagli eventi esterni. La distinzione tra uno stato d’ansia “patologico” e uno “normale” non è di facile definizio-ne, ma rappresenta il punto in cui i sintomi interferiscono con le normali attività produttive. Il termine “ansia” si applica a numerose patologie distinte. Per differenziare i disturbi d’ansia e spiegare il motivo per cui differenti tipi d’ansia rispondono in maniera diversa a farmaci differenti può essere utile di-stinguere tra (i) patologie nelle quali è coinvolta la sensazione di paura (attacchi di panico e fobie) e (ii) patologie nelle quali è coinvolto un più generico senso d’ansia (spesso cata-logati come disturbo d’ansia generalizzato).

Le principali espressioni cliniche dell’ansia sono:

j manifestazioni d’ansia generalizzate (uno stato d’ansia ec-cessiva senza nessuna ragione apparente o chiara)

j fobia sociale (paura di stare con altre persone e interagire con loro)

j attacchi di panico (attacchi improvvisi di paura intensa che si manifestano in associazione a sintomi somatici marcati, come sudorazione, tachicardia, dolore toracico, tremore, senso di soffocamento). Questi attacchi possono essere in-dotti anche in individui normali mediante infusione di latta-

to sodico e si pensa che questa condizione abbia una com-ponente genetica

j fobie (forti paure di oggetti o situazioni specifiche, come, per esempio, i serpenti, gli spazi aperti, il volare)

j disturbo post-traumatico da stress (ansia causata da ricordi di esperienze passate stressanti)

j disturbi ossessivo-compulsivi (comportamento rituale com-pulsivo indotto da ansia irrazionale; per esempio, paura di essere contaminati).

Va, però, ricordato che il trattamento di queste manifestazioni prevede generalmente un approccio psicologico in aggiunta alle terapie farmacologiche. Negli ultimi dieci anni il trattamento farmacologico dell’ansia è passato dall’uso di ansiolitici/ipno-tici tradizionali (benzodiazepine e barbiturici) all’impiego di una serie di farmaci utilizzati anche per altre patologie del SNC (per esempio, farmaci antidepressivi, antiepilettici e antipsico-tici) o di agonisti dei recettori 5-HT1A (per esempio, buspirone, agonista parziale) privi di effetti ipnotici. Inoltre, le benzodia-zepine, sebbene siano ansiolitici efficaci, presentano lo svan-taggio di produrre effetti collaterali indesiderati come l’amnesia e di indurre tolleranza e dipendenza fisica, nonché di essere farmaci d’abuso. Inoltre sono inefficaci nel trattamen-to della depressione che spesso si accompagna all’ansia. Tut-tavia, gli antidepressivi e il buspirone richiedono tre o più settimane per manifestare un qualsiasi effetto terapeutico e de-vono essere assunti con costanza e per lunghi periodi, mentre le benzodiazepine possono essere utili per quei pazienti che neces-sitano di un trattamento acuto in quanto riducono l’ansia entro 30 minuti e possono essere assunti “all’occorrenza”.

VAlutAzione Dell’AttiVità AnsioliticA

moDelli AnimAli D’AnsiANell’uomo, in aggiunta alla componente soggettiva (emotiva) dell’ansia, esistono effetti comportamentali e fisiologici misura-bili, che possono essere riprodotti anche in modelli animali. In termini biologici, l’ansia induce una particolare forma di inibi-zione comportamentale che si instaura in risposta a eventi am-bientali nuovi che risultano minacciosi o dolorosi. Negli animali, questo comportamento inibitorio può estrinsecarsi come immo-bilità o come soppressione di una risposta comportamentale, quale quella di premere una barra per ottenere del cibo (si veda oltre). Un ratto posto in un ambiente non familiare normalmen-te reagisce rimanendo immobile, anche se all’erta (soppres-sione comportamentale), per un certo periodo di tempo: un atteggiamento che può rappresentare lo stato d’“ansia” causato

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da un ambiente estraneo. La somministrazione di farmaci ansio-litici riduce questa immobilità. Un altro modello molto utilizza-to è il test del “labirinto a croce sollevata”. Due bracci della croce sono chiusi e gli altri due hanno la parte terminale aperta. Nor-malmente i ratti passano gran parte del loro tempo nei bracci chiusi, evitando quelli aperti (probabilmente perché timorosi di cadere o di essere attaccati). La somministrazione di farmaci ansiolitici prolunga il tempo che i ratti trascorrono nei bracci aperti e aumenta il numero di ingressi nei medesimi, senza au-mentare però l’attività motoria.

Possono anche essere utilizzati test di conflitto. Per esempio, un ratto allenato a premere ripetutamente una barra per ottenere del cibo di solito raggiunge un grado di risposta alto e costante. Viene, quindi, introdotto un elemento di conflitto: a intervalli preceduti da un segnale acustico, la pressione della barra causa una punizione occasionale sotto forma di una scossa elettrica, che si somma al premio, ossia al cibo. Normalmente, durante l’emis-sione del segnale sonoro il ratto cessa di premere la barra (inibi-zione comportamentale), evitando in tal modo lo shock. Il farmaco ansiolitico limita questa inibizione, cosicché i ratti continuano a premere la leva per avere il premio, nonostante la “punizione” concomitante. Altri tipi di farmaci psicotropi e di analgesici sono inefficaci. Ulteriori evidenze sperimentali hanno confermato che gli ansiolitici sono in grado di modificare l’inibi-zione comportamentale causata da una situazione di conflitto e non influenzano, invece, la soglia del dolore.

Alcuni di questi “modelli d’ansia” misurano la paura piutto-sto che l’ansia generica che si verifica negli esseri umani in assenza di stimoli specifici. Per sviluppare nuovi farmaci an-siolitici è importante disporre di test sperimentali sugli animali che diano una buona indicazione della loro efficacia nell’uomo; in quest’ottica sono stati compiuti sforzi considerevoli (si veda Ramos, 2008).

proVe sull’uomoSono stati sviluppati vari test per la valutazione dell’ansia, basati su questionari standard per i pazienti. Per il monito-raggio dell’ansia si utilizzano anche reazioni cutanee galva-niche, una misurazione della secrezione di sudore. Sono stati sviluppati test neuropsicologici per studiare deficit emotivi e di attenzione associati alle reazioni indotte da espressioni del viso e parole. Un’esperienza simile a un at-tacco di panico può essere indotta in molte persone median-te la respirazione di elevati livelli di CO2 (di norma una respirazione prolungata di CO2 al 7,5% o una singola inalazio-ne di CO2 al 35%). Tali test hanno confermato l’efficacia cli-

nica di molti farmaci ansiolitici, anche se il trattamento con un placebo è spesso in grado di determinare risposte altamen-te significative.

Un test analogo al test di conflitto descritto sopra che possa essere utilizzato per l’uomo implica la sostituzione del cibo con il denaro e l’uso di scosse elettriche graduali come punizione. Come avviene per il ratto, la somministrazione di diazepam aumenta la frequenza di pressione della barra per ricevere del denaro durante i periodi in cui la punizione è attivata, sebbene, tuttavia, i soggetti non riportino una differenza quantitativa del dolore percepito in seguito alla scarica elettrica.

FArmAci utilizzAti nel trAttAmento Dell’AnsiA

I principali gruppi di farmaci (si veda Hoffman e Mathew, 2008) sono i seguenti.

j Antidepressivi (si veda il Capitolo 46). Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (5-HT) (SSRI; per esempio fluoxetina, paroxetina e sertralina) e gli inibitori della ricap-tazione della serotonina/noradrenalina (SNRI; per esempio venlafaxina) sono efficaci nel trattamento del disturbo d’ansia generalizzato, delle fobie, dell’ansia sociale e del disturbo post-traumatico da stress. Anche gli antidepressivi di vecchia generazione (antidepressivi tricicli [TCA] e inibitori delle monoaminossidasi [IMAO]) sono efficaci, ma gli effetti col-laterali minori favoriscono l’uso degli SSRI. Questi farmaci presentano l’ulteriore vantaggio di ridurre qualsiasi tipo di depressione eventualmente associata allo stato d’ansia.

j Benzodiazepine. Usate per trattare l’ansia in fase acuta. Quelle usate per il trattamento dell’ansia hanno una lunga emivita biologica (Tabella 43.1). Possono essere somministrate congiun-tamente a un SSRI durante la fase di stabilizzazione del pazien-te. Alcuni dati suggeriscono che nei disturbi di panico la com-binazione di una benzodiazepina con un SSRI sia più efficace della somministrazione del solo SSRI.

j Buspirone. Questo agonista parziale dei recettori 5-HT1A è efficace nel disturbo d’ansia generalizzato ma inefficace per il trattamento delle fobie o dell’ansia sociale.

j Anche i farmaci antiepilettici (gabapentina, pregabalina, tiagabina e valproato; si veda il Capitolo 44) sono efficaci nella terapia del disturbo d’ansia generalizzato.

j Alcuni antipsicotici atipici (si veda il Capitolo 45) come l’olanzapina e il risperidone possono essere efficaci nel disturbo d’ansia generalizzato e nel disturbo post-traumati-co da stress, ma l’incidenza di effetti collaterali può essere maggiore rispetto ad altri ansiolitici.

j Antagonisti dei recettori b-adrenergici (per esempio, pro-pranololo; si veda il Capitolo 14). Sono utilizzati nel tratta-mento di alcune forme d’ansia, soprattutto nei casi in cui i sintomi come la sudorazione, il tremore e la tachicardia possono creare problemi.1 La loro efficacia dipende dal blocco delle risposte simpatiche periferiche, piuttosto che da alcuni effetti centrali.

Determinazione dell’attività ansiolitica

j Le prove comportamentali negli animali sono basate sulla determinazione del grado di inibizione di un comportamento (che si considera espressione dello stato d’ansia) in risposta a un conflitto o a una novità.

j Le prove nell’uomo per la valutazione di farmaci ansiolitici utilizzano scale di valutazione psichiatrica o valutazioni delle risposte autonome, come la risposta galvanica della pelle.

j Prove come queste permettono di distinguere i farmaci ansiolitici (benzodiazepine, buspirone ecc.) dai sedativi (per esempio, barbiturici).

1I b-bloccanti vengono spesso utilizzati da attori e musicisti per ridurre i sintomi del timore da palcoscenico; il loro uso da parte dei giocatori professionisti di biliardo per minimizzare il tremore è invece bandito in quanto antisportivo, mentre negli sport di precisione, come il tiro con l’arco e il tiro al bersaglio, è considerato dopante.

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FARMACI ANSIOLITICI E IpNOTICI 43

FArmAci utilizzAti nel trAttAmento Dell’insonniA (ipnotici)

j Benzodiazepine. Le benzodiazepine a breve durata di azione (per esempio, lorazepam e temazepam) sono usate per il trattamento dell’insonnia e hanno ridotti effetti postumi.

j Zolpidem e zopiclone. Sebbene chimicamente differenti, questi due sedativi a breve durata d’azione agiscono in modo simile alle benzodiazepine. Sono privi di un’attività ansioliti-ca apprezzabile (si veda oltre).

j Gli antistaminici2 (si veda il Capitolo 26; per esempio, di-fenidramina e prometazina) possono essere usati per in-durre il sonno. Sono presenti nella composizione di nume-rosi farmaci da banco.

j Miscellanea di altri farmaci (per esempio, cloralio idrato, meprobamato e metaqualone). Non vengono più prescritti, ma, poiché le abitudini terapeutiche sono dure a morire, vengono ancora utilizzati, seppure occasionalmente.

Antidepressivi (Capitolo 46), antiepilettici (Capitolo 44), an-tipsicotici (Capitolo 45), antagonisti dei recettori b-adrenergi-ci (Capitolo 14) e antistaminici (Capitolo 26) sono descritti approfonditamente in altre sezioni di questo libro. Le modali-tà di azione degli SSRI nella riduzione dell’ansia sono accen-nate nella sezione dedicata al buspirone (si veda oltre). In questo capitolo sono trattati soprattutto i farmaci impiegati primariamente come ansiolitici e ipnotici.

Classi di farmaci ansiolitici e ipnotici

j I farmaci antidepressivi (SSRI, SNRI, TCA e IMAO; si veda il Capitolo 46) sono ansiolitici efficaci.

j Le benzodiazepine sono usate per il trattamento di ansia e insonnia in fase acuta.

j Il buspirone è un agonista parziale dei recettori 5-HT1A con attività ansiolitica ma scarso effetto sedativo.

j Alcuni farmaci antiepilettici (per esempio, gabapentina, pregabalina, tiagabina e valproato) hanno proprietà ansiolitiche.

j Alcuni antipsicotici atipici possono essere utili per trattare alcune forme d’ansia, ma hanno significativi effetti indesiderati.

j Gli antagonisti dei recettori b-adrenergici sono utilizzati principalmente per ridurre i sintomi fisici dell’ansia (tremori, palpitazioni ecc.); non hanno effetto sulla componente affettiva.

j Gli antagonisti dei recettori H1 dell’istamina hanno effetti sedativi.

j Altri agenti (per esempio, cloralio idrato, metaqualone) sono ancora utilizzati saltuariamente per trattare l’insonnia (le benzodiazepine sono preferibili nella maggior parte dei casi).

BenzoDiAzepine e FArmAci correlAti

▼ La prima benzodiazepina, il clordiazepossido, venne sintetizzata acci-dentalmente nel 1961; infatti, l’insolito anello eptatomico fu prodotto come risultato di una reazione mal riuscita nei laboratori della Hoffman-La Roche. La sua inaspettata attività farmacologica fu riconosciuta in seguito

Tabella 43.1 Caratteristiche delle benzodiazepine nell’uomo

Farmaci Emivita del composto originale (ore)

Metabolita attivo

Emivita del metabolita (ore)

Durata complessiva di azione

Uso(i) principale(i)

Triazolam,a midazolam

2-4 Derivato idrossilato 2 Ultra breve (< 6 ore) Ipnotico Il midazolam è usato come anestetico endovenoso

Zolpidemb 2 No — Ultra breve (∼ 4 ore) Ipnotico

Lorazepam, oxazepam, temazepam, lormetazepam

8-12 No — Breve (12-18 ore) Ansiolitico, ipnotico

Alprazolam 6-12 Derivato idrossilato 6 Media (24 ore) Ansiolitico, antidepressivo

Nitrazepam 16-40 No — Media Ipnotico, ansiolitico

Diazepam, clorodiazepossido

20-40 Nordazepam 60 Lunga (24-48 ore) Ansiolitico, miorilassante Diazepam usato come anticonvulsivante

Flurazepam 1 Desmetil flurazepam 60 Lunga Ansiolitico

Clonazepam 50 No — Lunga Anticonvulsivante, ansiolitico (specialmente nella mania)

aIl triazolam è stato ritirato dal commercio nel Regno Unito a causa degli effetti collaterali.bLo zolpidem non è una benzodiazepina ma agisce in modo simile. Lo zopiclone è simile.

2Questo rappresenta un esempio interessante di come un effetto collaterale inizialmente indesiderato (la sedazione non è gradita nel trattamento della febbre da fieno) possa essere in seguito sfruttato a scopo terapeutico.

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a una procedura di screening routinaria e le benzodiazepine divennero rapidamente i farmaci più ampiamente prescritti della farmacopea.

La struttura chimica di base delle benzodiazepine è costituita da un anello a sette atomi legati tra loro a formare un anello aromatico, con quattro gruppi sostituenti principali che possono essere modificati senza perdere l’attività. Sono stati sintetizzati e testati migliaia di composti e circa una ventina sono oggi disponibili per l’impiego clinico; i più impor-tanti sono elencati nella Tabella 43.1. Le loro attività farmacologiche sono simili, sebbene sia presente un certo grado di selettività. Per esempio, al-cuni, come il clonazepam, mostrano attività anticonvulsivante ed effetti sedativi meno marcati. Da un punto di vista clinico, le differenze di tipo farmacocinetico tra le varie benzodiazepine (si veda oltre) sono più impor-tanti di quelle relative al profilo di attività. Sono stati scoperti farmaci, come il flumazenil (si veda oltre), caratterizzati da una struttura simile, che antagonizzano in modo specifico gli effetti delle benzodiazepine.

Il termine “benzodiazepina” si riferisce a una precisa struttura chimica. Farmaci come lo zolpidem e lo zopiclone hanno una struttura chimica differente e pertanto non sono benzodiazepine. Tuttavia, poiché si legano agli stessi siti, spesso denominati “recettori per le benzodiazepine”, sono descritti e riportati insieme a queste ultime.

meccAnismo Di AzioneLe benzodiazepine agiscono selettivamente sui recettori GABAA (si veda il Capitolo 37), i quali mediano la risposta sinaptica di tipo inibitorio nel sistema nervoso centrale. Le benzodiazepine aumentano la risposta al GABA attraverso la facilitazione del-l’apertura del canale del cloro attivato da questo trasmettitore (si veda la Figura 37.4). Si legano selettivamente a un sito regolato-rio del recettore, distinto dai siti di legame per il GABA (si veda oltre), e agiscono in maniera allosterica, aumentando l’affinità del GABA per il recettore. Le registrazioni da singoli canali mo-strano un aumento nella frequenza di apertura degli stessi quando attivati da una certa concentrazione di GABA, ma nessun cam-biamento nella conduttanza e nel tempo medio di apertura dei singoli canali; tutto ciò è in accordo con la teoria di un effetto sul sito di legame del GABA, piuttosto che con i meccanismi di apertu-ra del canale. Le benzodiazepine non influenzano i recettori di altri aminoacidi quali la glicina e il glutammato (Figura 43.1).

▼ Il recettore GABAA è un canale ionico attivato da ligando (si veda il Capitolo 3) costituito da un aggregato pentamerico di subunità diverse, tra cui le principali sono a, b e g (si veda il Capitolo 37). È in realtà opportuno considerare il recettore GABAA come una famiglia di recettori, poiché esi-stono sei diversi sottotipi di subunità a, tre sottotipi di b e tre sottotipi di g. Sebbene il numero potenziale di combinazioni sia quindi elevato, alcune combinazioni sono predominanti nel cervello adulto (si veda il Capitolo 37).

Le varie combinazioni sono presenti in aree diverse del cervello, hanno differenti funzioni fisiologiche e presentano sottili differenze nelle ri-spettive proprietà farmacologiche (si veda oltre). Le benzodiazepine si legano nell’interfaccia tra le subunità a e g, ma solo ai recettori che con-tengono subunità g2 e a1, a2, a3 o a5. Per studiare i ruoli delle differen-ti subunità nei differenti effetti comportamentali indotti dalle benzodiaze-pine sono stati adottati due approcci genetici: knockout genetico e mutan-ti con perdita di funzione (si vedano Whiting, 2003; Reynolds, 2008). Rispetto al knockout genetico l’approccio con mutanti con perdita di funzione presenta il vantaggio di ridurre la probabilità di alterazioni compensatorie nell’espressione di altre subunità. La mutazione di un singolo aminoacido (istidina 101 o un suo equivalente) nella subunità a elimina la possibilità di legame delle benzodiazepine. L’analisi compor-tamentale di diversi topi mutanti indica che i recettori contenenti a1 me-diano l’effetto sedativo ma non quello ansiolitico delle benzodiazepine, mentre i recettori contenenti a2 e a3 mediano l’effetto ansiolitico.

Il naturale passo successivo è stato quello di cercare di sviluppare far-maci selettivi per le singole subunità (si vedano Reynolds, 2008; Christmas et al., 2008). Sfortunatamente questo approccio si è rivelato un compito difficile, a causa della somiglianza strutturale tra i siti di legame delle

benzodiazepine presenti nelle differenti subunità a. È stato però possibile sviluppare farmaci che, pur avendo ridotta selettività di legame per subu-nità, presentano differenti livelli di efficacia come agonisti dei recettori che esprimono differenti subunità. L’efficacia selettiva verso recettori che esprimono a2 e a3 può consentire di creare farmaci ansiolitici privi di effetti collaterali come sedazione e amnesia. Composti di questo tipo sono stati sviluppati (per esempio, MK-0343, TPA023) ma attualmente i dati a disposizione sulla loro efficacia nell’uomo sono limitati. Il pagoclone, segnalato come agonista a3 e agonista parziale a1, a2 e a5, ha effetti sedativi o amnesici scarsi o nulli ed è in fase di sviluppo per il trattamento degli attacchi di panico e della balbuzie.

In molti tessuti esistono siti periferici di legame per le benzodia-zepine non associati a recettori per il GABA. Sono localizzati so-prattutto sulle membrane mitocondriali. Per informazioni sulla loro struttura e le loro funzioni si veda Veenman e Gavish (2006).

eFFetti FArmAcoloGici e uso clinicoI principali effetti delle benzodiazepine sono:

j riduzione dell’ansia e dell’aggressivitàj induzione del sonno e sedazionej riduzione del tono e del coordinamento muscolarij effetto anticonvulsivantej amnesia anterograda.

Riduzione dell’ansia e dell’aggressivitàLe benzodiazepine mostrano effetti ansiolitici nei test sugli animali, come descritto sopra, ed esercitano anche un marcato

Figura 43.1 Effetto di potenziamento delle benzodiazepine e del clordiazepossido sull’azione del GABA. I farmaci sono stati applicati mediante ionoforesi a neuroni fatti crescere in coltura e derivanti dal midollo spinale di topi, per mezzo di micropipette posizionate vicino alle cellule. La membrana veniva iperpolarizzata a –90 mV e le cellule caricate con Cl– tramite il microelettrodo di registrazione, così gli aminoacidi inibitori (GABA e glicina, Gly), come pure quelli eccitatori (glutammato, Glu), determinavano depolarizzazione. L’effetto di potenziamento del diazepam e del clordiazepossido è limitato alle risposte del GABA, mentre quelle del glutammato e della glicina non vengono influenzate. Con = controllo.

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effetto di “ammansimento”, consentendo una più semplice gestione degli animali.3 Se somministrate al membro dominan-te di una coppia di animali (per esempio, topi o scimmie) stabu-lati nella stessa gabbia, le benzodiazepine riducono il numero di attacchi effettuati dal soggetto dominante e aumentano il nume-ro di attacchi che esso subisce. Con la possibile eccezione dell’al-prazolam, le benzodiazepine non hanno effetti antidepressivi (si veda la Tabella 43.1). Le benzodiazepine possono parados-salmente determinare un aumento dell’irritabilità e dell’ag-gressività in alcuni individui. Questa risposta anomala sembra essere particolarmente importante per il triazolam, un farma-co ad azione ultrabreve (ciò ha portato al suo ritiro dal com-mercio nel Regno Unito e in altri Paesi) ed è di norma più comune con i composti a breve durata di azione. Si tratta pro-babilmente di una manifestazione della sindrome di astinenza dalle benzodiazepine, che si manifesta con tutti questi farmaci (si veda oltre), ma è più accentuata con i farmaci la cui azione si riduce rapidamente.

Oggi le benzodiazepine sono usate principalmente per il trattamento degli stati d’ansia acuti.

Induzione del sonno e sedazioneLe benzodiazepine diminuiscono il tempo necessario per ad-dormentarsi e aumentano la durata totale del sonno, sebbene questo secondo effetto si manifesti solo nei soggetti che nor-malmente dormono meno di 6 ore per notte. I farmaci con durata di azione breve (per esempio, zolpidem o temazepam) consentono di evitare pesanti effetti postumi al risveglio.

▼ Sulla base delle valutazioni elettroencefalografiche, si possono ricono-scere vari stadi del sonno. Di particolare importanza, da un punto di vista psicologico, sono la fase REM (rapid eye movement, rapidi movimenti degli occhi), che è associata al sogno, e lo stadio a onde lente, che corri-sponde al livello più profondo del sonno, quando il metabolismo e la se-crezione degli steroidi surrenalici sono ai loro livelli più bassi e la produ-zione dell’ormone della crescita a quelli più alti (si veda il Capitolo 32). La maggior parte dei farmaci ipnotici riduce la durata della fase REM, sebbene le benzodiazepine la influenzino meno degli altri ipnotici, lo zolpidem (si veda oltre) meno di tutti. L’interruzione artificiale della fase REM causa irritabilità e ansia, anche se la quantità totale di sonno non è ridotta e la fase REM perduta viene recuperata alla fine di tale esperimen-to grazie a un “fenomeno di rimbalzo”. Lo stesso tipo di rimbalzo nella fase REM viene osservato alla fine di un periodo di somministrazione di benzodiazepine o di altri ipnotici. La durata dello stadio di sonno a onde lente è significativamente ridotta dalle benzodiazepine, sebbene la secre-zione dell’ormone della crescita non ne sia influenzato.

La Figura 43.2 mostra il miglioramento del giudizio soggettivo sulla qualità del sonno prodotto da una benzodiazepina e la diminuzione rebound (di rimbalzo) alla fine di un periodo di 32 settimane di trattamento con il farmaco stesso. Si deve sottolineare che, sebbene la tolleranza agli effetti obiettivi, come la latenza del sonno, si instauri entro pochi giorni, questo av-viene senza che il soggetto lo noti.

Tuttavia, attualmente le benzodiazepine sono consigliate solo per brevi periodi di trattamento dell’insonnia. La tolleranza si sviluppa dopo 1-2 settimane di uso continuativo e all’interru-zione del trattamento possono insorgere insonnia di rimbalzo e sindrome da astinenza (si veda oltre).

Le benzodiazepine sono usate anche come premedicazione prima di un intervento chirurgico (sia medico sia odontoiatrico). In tali circostanze le loro proprietà ansiolitiche, sedative e amnesiche possono essere vantaggiose. Il midazolam per via endovenosa può essere usato per indurre l’anestesia (si veda il Capitolo 40).

Riduzione del tono muscolareLe benzodiazepine riducono il tono muscolare attraverso un’azione centrale sui recettori GABAA principalmente a livel-lo del midollo spinale.

L’aumento del tono muscolare è una caratteristica comune degli stati d’ansia nell’uomo e potrebbe contribuire alla com-parsa di vari tipi di dolore, come la cefalea, che spesso provo-cano problemi ai pazienti ansiosi. L’effetto rilassante delle benzodiazepine potrebbe, quindi, essere clinicamente utile. Sembra verosimile che si verifichi una riduzione del tono mu-scolare senza un’apprezzabile perdita di coordinazione. Tutta-via, con la somministrazione per via endovenosa nell’anestesia e in casi di overdose quando si fa abuso di questi farmaci, può verificarsi ostruzione delle vie aeree. Gli altri usi clinici dei miorilassanti sono discussi nel Capitolo 13.

Effetti anticonvulsivantiTutte le benzodiazepine hanno dimostrato un’attività anticon-vulsivante negli esperimenti sugli animali. Questi farmaci sono molto efficaci contro le convulsioni indotte chimicamente con pentilentetrazolo, bicucullina e altri farmaci simili, i quali agiscono bloccando i recettori GABAA (si vedano i Capitoli 37 e 44) ma hanno minori effetti sulle convulsioni indotte elet-tricamente.

Figura 43.2 Effetti del trattamento a lungo termine con benzodiazepine sulla qualità del sonno. In uno studio condotto in doppio cieco, 100 pazienti con problemi di sonno sono stati trattati con 5 mg di lormetazepam, 2 mg di nitrazepam o con placebo ogni notte per 24 settimane; il periodo di valutazione è stato preceduto e seguito da 4 settimane di placebo. È stato chiesto loro di determinare, su una scala di valutazione soggettiva, la qualità del sonno durante ogni notte e i risultati sono stati espressi come media di 5 giorni successivi di valutazione. Il miglioramento della qualità del sonno è stato mantenuto durante le 24 settimane di prova ed è stato seguito da un peggioramento rebound del sonno al termine del periodo di prova. (Da: Oswald I et al., 1982, Br Med J 284: 860-864.)

3A seconda delle specie. I felini, in realtà, diventano più eccitabili, come un collega di uno degli autori ha scoperto a sue spese quando ha cercato di sedare una tigre dello zoo di Baltimora.

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Il clonazepam (si veda sopra) è utilizzato nel trattamento dell’epilessia (si veda il Capitolo 44), così come il diazepam, somministrato per via rettale nei bambini in caso di attacchi epilettici acuti e per via endovenosa per bloccare le convulsio-ni potenzialmente letali nello status epilepticus. Si sviluppa tolleranza agli effetti anticonvulsivanti delle benzodiazepine (si veda oltre).

Amnesia anterogradaLe benzodiazepine deprimono la capacità di memorizzare eventi vissuti mentre si è sotto la loro influenza, un effetto che non si osserva con altri depressori del SNC. Grazie alle ben-zodiazepine, quindi, si possono effettuare interventi chirurgici di lieve entità o procedure invasive senza lasciare ricordi ne-gativi. Il flunitrazepam (meglio noto al pubblico come Ro-hypnol, uno dei suoi nomi commerciali) è tristemente noto come “droga dello stupro”, in quanto le vittime spesso hanno difficoltà a ricordare esattamente che cosa sia successo duran-te l’aggressione.

Si ritiene che l’amnesia sia dovuta al legame delle benzodia-zepine con i recettori GABAA contenenti la subunità a5. I topi a5 knockout manifestano un fenotipo caratterizzato da appren-dimento e memoria potenziati. Ciò rende verosimile la possibi-lità che un agonista inverso selettivo per la subunità a5 (si veda oltre per la descrizione generale dell’agonismo inverso dei siti di legame per le benzodiazepine) possa potenziare la memoria.

Esiste un mediatore endogeno simile alle benzodiazepine?

▼ Nonostante i notevoli sforzi scientifici, la domanda sull’esistenza o meno di ligandi endogeni per i recettori delle benzodiazepine, la cui funzione sarebbe quella di regolare l’azione del GABA, rimane senza risposta.

Il fatto che l’antagonista flumazenil produca risposte sia in vivo sia in vitro in assenza di qualsiasi benzodiazepina esogena è spesso citato a so-stegno di un’attivazione costante del recettore delle benzodiazepine me-diante ligando(i) endogeno(i). Sebbene il flumazenil sia stato in origine descritto come antagonista (si veda oltre), è possibile che esso agisca come agonista o agonista inverso su alcuni sottotipi di recettori GABAA (in base alla subunità a presente) o in alcune condizioni patologiche nelle quali i recettori GABAA risultino essere modificati.

Sono state isolate numerose molecole che agiscono sui recettori per le benzodiazepine, tra cui le b-carboline (per esempio, l’etil-b-carbolina-3-carbossilato, bCCE), strutturalmente correlate al triptofano, e l’inibitore di legame del diazepam, un peptide di 10-kDa. Rimane da stabilire se queste molecole siano presenti nel cervello o siano generate durante i processi coinvolti nella loro estrazione dai tessuti. È interessante notare che sia bCCE sia l’inibitore di legame del diazepam esercitano un effetto opposto rispetto alle benzodiazepine, in quanto sono agonisti inversi e inibiscono l’apertura del canale del cloro da parte del GABA e, nell’animale, hanno complessivamente effetti ansiogeni e proconvulsivanti. È stato inoltre supposto che le benzodiazepine stesse possano essere naturalmente presenti nel cervello, ma l’origine di tali composti e le modalità della loro biosintesi rimangono incerte. Attualmente non esiste un consenso generale sull’identità e sulla funzione degli eventuali ligandi endogeni del recettore per le benzo-diazepine. Altri modulatori endogeni possibili dei recettori GABAA com-prendono i metaboliti degli steroidi, ma questi si legano in un sito differente rispetto a quello delle benzodiazepine (si veda il Capitolo 40).

Aspetti FArmAcocineticiLe benzodiazepine sono ben assorbite quando somministrate per via orale e di solito il picco plasmatico viene raggiunto entro 1 ora circa. Alcune (per esempio, oxazepam e lorazepam)

vengono assorbite più lentamente. Le benzodiazepine si lega-no fortemente alle proteine plasmatiche e l’elevata liposolubi-lità causa, per molte di esse, l’accumulo graduale nel tessuto adiposo. Le benzodiazepine vengono normalmente sommini-strate per via orale, ma anche per via endovenosa (per esempio, il diazepam nello status epilepticus, il midazolam nell’ane-stesia). L’iniezione intramuscolare spesso determina un as-sorbimento lento.

Tutte le benzodiazepine sono metabolizzate e, poi, elimina-te sotto forma di coniugati glucoronati nelle urine. Le varie molecole presentano notevoli differenze nella durata di azione e possono essere approssimativamente suddivise in composti a breve, media e lunga durata di azione (si veda la Tabella 43.1). La durata di azione ne influenza l’impiego. I composti a breve durata di azione sono utili come ipnotici con ridotti effetti re-sidui al risveglio, mentre quelli a lunga durata di azione sono maggiormente adatti come ansiolitici e anticonvulsivanti. Numerose sono le benzodiazepine convertite in metaboliti at-tivi come N-desmetildiazepam (nordazepam), che ha un’emi-vita di circa 60 ore, e ciò rende conto della tendenza di molte benzodiazepine a causare effetti cumulativi e postumi prolun-gati quando vengono somministrate ripetutamente. I composti a breve durata sono quelli che vengono metabolizzati diretta-mente per coniugazione con l’acido glucuronico. La Figura 43.3 mostra il graduale aumento e la lenta scomparsa del nordazepam dal plasma in soggetti ai quali è stato sommini-strato il diazepam ogni giorno per 15 giorni.

▼ L’età influenza l’entità delle reazioni ossidative più di quello delle reazioni di coniugazione. Pertanto, l’effetto delle benzodiazepine a lunga durata di azione tende ad aumentare con l’età ed è frequente l’insorgenza subdola di sonnolenza e confusione mentale dovuta a questa ragione.4

eFFetti inDesiDerAtiGli effetti indesiderati possono essere suddivisi in:

j effetti tossici che derivano da un sovradosaggio acutoj effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso

terapeuticoj tolleranza e dipendenza.

Tossicità acutaUna somministrazione acuta di benzodiazepine in dosi ecces-sive è nettamente meno pericolosa della maggior parte degli altri farmaci ansiolitici/ipnotici e, considerato che questi farma-ci vengono utilizzati nei tentativi di suicidio, questo aspetto rappresenta un importante vantaggio.

In caso di sovradosaggio, le benzodiazepine causano un sonno prolungato, senza una depressione seria della funzione respirato-ria o cardiovascolare. Tuttavia, in presenza di altri depressori del SNC, in modo particolare l’alcol, le benzodiazepine possono causare una depressione respiratoria grave, che può diventare letale. Si tratta di un problema frequente quando le benzodiaze-pine sono usate a scopo “ricreativo” (si vedano i Capitoli 48 e 58). La disponibilità di un antagonista efficace, come il fluma-zenil, consente di bloccare gli effetti del sovradosaggio acuto,5

4All’età di 91 anni, la nonna di uno degli autori che aveva assunto regolarmente per anni il nitrazepam per curare l’insonnia cominciò a diventare sempre più smemorata e a manifestare comportamenti “strani”. Fu sufficiente l’attenta visita di un medico generico per diagnosticare il problema. L’interruzione della prescrizione del nitrazepam produsse un subitaneo miglioramento.

541

FARMACI ANSIOLITICI E IpNOTICI 43

possibilità preclusa per la maggior parte degli altri depressori del SNC.

Effetti collaterali durante l’uso terapeuticoI principali effetti collaterali delle benzodiazepine sono la sonno-lenza, uno stato di confusione, l’amnesia e il ridotto coordinamen-to motorio, che limitano considerevolmente le capacità manuali come quella necessaria alla guida di autovetture. Le benzodiaze-pine aumentano l’effetto deprimente di altri farmaci, incluso l’alcol, in modo più che additivo. La lunga e imprevedibile dura-ta di azione di molte benzodiazepine ha un ruolo importante per la comparsa degli effetti collaterali. I farmaci a lunga durata di azione, come il nitrazepam, non sono più utilizzati come ipnotici e anche composti a durata di azione più breve, quale il lorazepam, possono produrre una sostanziale inibizione del “giorno dopo” delle prestazioni lavorative e delle capacità di guida.

Tolleranza e dipendenzaLa tolleranza (ossia un graduale aumento della dose necessaria a produrre l’effetto richiesto) si verifica con tutte le benzodia-zepine, così come la dipendenza, che rappresenta il loro prin-cipale problema. Queste caratteristiche sono condivise da altri sedativi. La tolleranza sembra indotta da modificazioni recet-toriali, anche se il meccanismo non è stato ancora del tutto chiarito (si veda Wafford, 2005).

A livello del recettore, il grado di tolleranza sarà determinato sia dal numero di recettori occupati (ovvero, dal dosaggio) sia dalla durata di occupazione degli stessi (che può variare in base all’uso terapeutico). Pertanto, una marcata tolleranza si instaura quando le benzodiazepine sono usate in modo continuo per il trattamento dell’epilessia, mentre una tolleranza minore si svi-luppa nei confronti dell’effetto di induzione del sonno quando il

paziente non assume il farmaco durante il giorno. Non è chiaro a quale livello si sviluppi la tolleranza all’effetto ansiolitico. Le benzodiazepine producono dipendenza e, come detto sopra, ciò rappresenta il problema principale. Nei soggetti normali e nei pazienti, la brusca interruzione del trattamento con benzo-diazepine dopo settimane o mesi causa un aumento d’ansia di rimbalzo, insieme a tremore, vertigini, tinnito, perdita di peso e disturbi del sonno a causa dell’aumento della fase REM. Si consiglia una sospensione graduale delle benzodiazepine mediante la riduzione progressiva della dose. Sebbene gli animali mostrino solo una debole tendenza all’autosommini-strazione di benzodiazepine, la sospensione del trattamento dopo somministrazione cronica causa sintomi di dipendenza fisica, in modo particolare nervosismo, tremore, perdita di appetito e, in alcuni casi, convulsioni.6 La sindrome da asti-nenza sia nell’animale sia nell’uomo è più lenta a instaurarsi rispetto a quanto si osserva con gli oppioidi, probabilmente a causa dell’emivita plasmatica più lunga della maggioranza delle benzodiazepine. Con il diazepam, i sintomi di astinenza possono manifestarsi anche dopo 3 settimane. Le benzodiaze-pine a breve durata di azione causano una più brusca compar-sa della sindrome da astinenza. Con il triazolam, un farmaco con una durata di azione molto breve che non viene più utiliz-zato, l’astinenza si verifica in poche ore, anche dopo una sin-gola dose, causando, quando utilizzato come ipnotico, insonnia nelle prime ore del mattino e ansia durante il giorno.

La sospensione dell’assunzione di benzodiazepine è resa difficile dall’insorgere di sintomi di dipendenza fisica e psi-cologica, sebbene la grave dipendenza psicologica (craving, più duratura della sindrome di dipendenza fisica) che si in-staura rapidamente con molti farmaci di abuso (si veda il Capitolo 48) non costituisce un reale problema nel caso delle benzodiazepine.

Figura 43.3 Farmacocinetica del diazepam nell’uomo. (A) Concentrazioni di diazepam e nordazepam dopo una singola dose orale o per via endovenosa. Si noti la scomparsa molto lenta di entrambe le sostanze dopo le prime 20 ore. (B) Accumulo di nordazepam durante 2 settimane di somministrazione giornaliera di diazepam, e successivo lento declino (emivita di circa 3 giorni) dopo la sospensione della somministrazione di diazepam. (Da: Kaplan SA et al., 1973, J Pharmacol Sci 62: 1789.)

5Nella pratica clinica, i pazienti di solito vengono lasciati smaltire questi effetti a causa del rischio di crisi epilettiche in seguito alla somministrazione di flumazenil; tuttavia, questo farmaco può essere utile nella diagnostica, per escludere il coma secondario indotto da altre cause.

6I sintomi da astinenza possono essere più severi. Un parente di uno degli autori, cui era stato suggerito di interrompere l’assunzione di benzodiazepine dopo vent’anni, cominciò a soffrire di allucinazioni e un giorno strappò via tutte le tende, convinto che stessero bruciando.

pArte iV SISTEMA NERVOSO CENTRALE

542

43

convulsioni, che invece sono più comuni nei pazienti che rice-vono antidepressivi triciclici (si veda il Capitolo 46). Studi clinici controllati non hanno confermato che il flumazenil mi-gliori lo stato mentale di pazienti con grave patologia epatica (encefalopatia epatica) e intossicazione da alcol, sebbene gli agonisti inversi parziali sembrino efficaci nei modelli animali di encefalopatia epatica (Ahboucha e Butterworth, 2005).

▼ Il termine agonista inverso (si veda il Capitolo 2) si applica a quei far-maci che si legano ai recettori per le benzodiazepine ed esercitano effetti opposti a quelli delle benzodiazepine convenzionali, scatenando ansia e convulsioni. bCCE, l’inibitore del legame del diazepam (si veda sopra) e alcuni analoghi delle benzodiazepine agiscono come agonisti inversi. È possibile (Figura 43.4) spiegare queste complessità in termini di modello a due stati discusso nel Capitolo 2, ipotizzando che il recettore delle benzo-diazepine esista in due diverse conformazioni, soltanto una delle quali (A) può legarsi alle molecole di GABA e aprire il canale del cloro; l’altra con-formazione (B), invece, non può legare il GABA. Normalmente, quando non è presente nessun ligando per il recettore delle benzodiazepine, si sta-bilisce un equilibrio tra queste due conformazioni; la sensibilità al GABA è presente, ma sottomassimale. Si ritiene che gli agonisti dei recettori per le benzodiazepine (per esempio, il diazepam) si leghino preferibilmente al recettore in conformazione A, spostando così l’equilibrio in favore di A e aumentando la sensibilità al GABA. Gli agonisti inversi si legano selettiva-mente al recettore con conformazione B e determinano l’effetto opposto. Gli antagonisti competitivi si legherebbero in maniera uguale ad A e B e, di

AntAGonisti e AGonisti inVersi Del recettore per le BenzoDiAzepineGli antagonisti competitivi dei recettori per le benzodiazepine sono stati scoperti nel 1981 e, tra questi, il composto più noto è il flumazenil. In origine si pensava che questo farmaco fosse privo di effetti sul comportamento o sulle convulsioni indotte da farmaci, se somministrato da solo; successivamente, però, si è scoperto che possedeva una certa attività “ansiogena” e pro-convulsivante. Il flumazenil può essere utilizzato per antago-nizzare il sovradosaggio di benzodiazepine (normalmente usato solo se la respirazione è gravemente compromessa) o per invertire l’effetto delle benzodiazepine come il midazolam, usato per procedure chirurgiche minori. Il flumazenil agisce rapidamente ed efficacemente quando somministrato per via iniettiva, ma la sua azione dura solo 2 ore circa, per cui la sonnolenza tende a ritornare. Può essere utilizzato per trattare pazienti comatosi in cui si sospetta un’overdose da benzodia-zepine. Nei pazienti trattati con flumazenil, raramente si hanno

conseguenza non sarebbero in grado di modificare l’equilibrio conforma-zionale, ma antagonizzerebbero l’effetto sia degli agonisti sia degli agonisti inversi.

Buspirone

Il buspirone è usato per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato. Non è efficace nel controllo degli attacchi di panico o negli stati severi d’ansia.

Il buspirone è un agonista parziale dei recettori 5-HT1A (si veda il Capitolo 15) e si lega anche ai recettori per la dopami-na, ma è probabile che le sue azioni correlate alla 5-HT siano importanti in relazione alla soppressione dell’ansia, poiché composti simili, approvati solo per uso sperimentale (per esempio, l’ipsapirone e il gepirone), che sono altamente se-lettivi per i recettori della 5-HT1A, mostrano un’attività ansio-litica simile negli animali da esperimento (si veda Traber e Glaser, 1987). Tuttavia, il buspirone impiega giorni o settima-ne per indurre i suoi effetti nell’uomo, suggerendo un meccani-smo di azione più complesso della semplice attivazione dei recettori 5-HT1A. Anche gli effetti ansiolitici degli SSRI si manifestano dopo un certo periodo di assunzione.

I recettori 5-HT1A sono espressi sul corpo cellulare e sui dendriti dei neuroni contenenti 5-HT, dove agiscono come autorecettori inibitori; sono espressi anche su altri tipi di neu-roni (per esempio, neuroni noradrenergici del locus caeruleus) dove, insieme ad altri tipi di recettori 5-HT (si veda il Capito-lo 38), mediano le azioni postsinaptiche della 5-HT. I recetto-ri postsinaptici 5-HT1A sono altamente espressi all’interno dei circuiti cortico-limbici coinvolti nel comportamento emotivo. Secondo una delle teorie sulle modalità di induzione dell’ef-fetto ansiolitico ritardato del buspirone e degli SSRI, nel tempo questi farmaci inducono desensibilizzazione degli au-torecettori 5-HT1A somatodendritici, determinando un’aumen-tata eccitazione dei neuroni serotoninergici e un rilascio incrementato di 5-HT.

Questo spiegherebbe anche perché nelle prime fasi del trattamento con questi farmaci l’ansia può peggiorare a causa dell’attivazione iniziale degli autorecettori 5-HT1A e dell’ini-bizione del rilascio di 5-HT. In base a questa teoria di desensi-

bilizzazione recettoriale è possibile prevedere che un antagonista 5-HT1A in grado di bloccare rapidamente l’azione della 5-HT sugli autorecettori 5-HT1A e quindi di aumentare rapidamente il rilascio di 5-HT potrebbe comportarsi da ansio-litico con inizio dell’effetto non ritardato. Sono stati sviluppa-ti farmaci con proprietà combinate di antagonisti 5-HT1A e di SSRI, ma si sono rivelati inefficaci sull’uomo, forse perché bloccano sia gli autorecettori 5HT1A sia i recettori postsinapti-ci, con quest’ultimo effetto che annulla i benefici del primo. Elevati livelli di 5-HT possono altresì indurre altri adattamen-ti postsinaptici. I recettori 5-HT2 sono stati oggetto di partico-lare interesse e la loro downregulation potrebbe essere importante per determinare l’azione ansiolitica. Farmaci che agiscono come antagonisti dei recettori 5-HT2 e 5-HT3 sono oggetto di studi clinici per il trattamento dell’ansia.

Il buspirone inibisce l’attività dei neuroni noradrenergici del locus coerulus (si veda il Capitolo 38) con conseguenti effetti sulle reazioni di allerta. Questo farmaco presenta ef-fetti collaterali piuttosto diversi da quelli delle benzodiazepi-ne, esso non causa sedazione o incoordinazione motoria, non provoca tolleranza, né dà origine alla sindrome d’astinenza. I suoi effetti collaterali principali comprendono nausea, vertigini, cefalea e irrequietezza, che generalmente sembrano meno gravi rispetto agli effetti collaterali delle benzodiaze-pine. Il buspirone non sopprime la sindrome d’astinenza da benzodiazepine, presumibilmente poiché agisce mediante un meccanismo differente.

Pertanto, al passaggio dal trattamento con benzodiazepine a quello con buspirone, occorre comunque ridurre in modo graduale il dosaggio delle prime (si veda sopra).

Altri FArmAci con potenziAle AttiVità AnsioliticA

In aggiunta ai meccanismi che coinvolgono il GABA e la 5-HT discussi precedentemente, molti altri trasmettitori e ormoni sono implicati nei disturbi d’ansia e negli attacchi di panico, in modo particolare noradrenalina, glutammato, fattore rila-sciante la corticotropina, colecistochinina (CCK), sostanza P, neuropeptide Y, galanina, oressine e neurosteroidi.

Sono in fase di studio farmaci ansiolitici che abbiano queste sostanze come bersaglio, ma ad oggi nessuno è disponibile per uso clinico (si vedano Christmas et al., 2008; Mathew et al., 2009).

Benzodiazepine

j Agiscono legandosi a siti regolatori specifici situati sul recettore GABAA, potenziando così l’effetto inibitorio del GABA. In regioni cerebrali diverse esistono vari sottotipi del recettore GABAA che differiscono nei loro effetti funzionali.

j Le benzodiazepine ansiolitiche sono agonisti di questo sito regolatorio. Altre benzodiazepine (per esempio, flumazenil) sono agonisti inversi deboli o antagonisti e prevengono le azioni delle benzodiazepine ansiolitiche. Altri agonisti inversi (non utilizzati in clinica) sono ansiogeni.

j Gli effetti ansiolitici sono mediati dai recettori GABAA che contengono le subunità a2 o a3, mentre la sedazione da quelli che contengono la subunità a1.

j Le benzodiazepine causano:j riduzione dell’ansia e dell’aggressivitàj sedazione, determinando un miglioramento dell’insonniaj rilasciamento muscolare e perdita della coordinazione

motoriaj soppressione delle convulsioni (effetto antiepilettico)j amnesia anterograda.

j Le differenze nel profilo farmacologico delle varie benzodiazepine sono minime; il clonazepam sembra avere maggiore attività anticonvulsivante rispetto agli altri suoi effetti.

j Le benzodiazepine sono attive per via orale e differiscono principalmente per la durata della loro azione. Gli agenti a breve durata di azione (per esempio, lorazepam e temazepam, con emivita di 8-12 ore) vengono metabolizzati a composti inattivi e sono utilizzati prevalentemente come induttori del sonno. Alcuni agenti a lunga durata di azione (per esempio, diazepam e clordiazepossido) vengono convertiti in metaboliti attivi a lunga durata di azione (nordazepam).

j Alcuni sono utilizzati per via endovenosa, per esempio il diazepam nello status epilepticus e il midazolam in anestesia.

j Lo zolpidem è un farmaco a breve durata di azione; non è una benzodiazepina, ma agisce in modo analogo ed è utilizzato come ipnotico.

j Le benzodiazepine sono relativamente sicure in caso di sovradosaggio. I principali svantaggi sono l’interazione con l’alcol, gli effetti residui di lunga durata e lo sviluppo di dipendenza (caratteristica sindrome da astinenza alla sospensione dell’uso).

Antidepressivi e agonisti dei recettori 5-HT1A usati come farmaci ansiolitici

j Gli effetti ansiolitici si manifestano dopo giorni o settimane.j Antidepressivi (SSRI, SNRI, TCA e IMAO; si veda

il Capitolo 46):j efficaci nel trattamento del disturbo d’ansia

generalizzato, delle fobie, delle fobie sociali e del disturbo post-traumatico da stress

j possono inoltre ridurre la depressione associata all’ansia.j Il buspirone è un potente agonista parziale dei recettori

5-HT1A:j è efficace nel trattamento dell’ansia generalizzata

ma non delle fobiej gli effetti collaterali appaiono meno problematici rispetto

a quelli indotti dalle benzodiazepine; includono vertigini, nausea, cefalea, ma non sedazione né perdita di coordinazione.

Uso clinico dei farmaci come ansiolitici

j Oggi gli antidepressivi sono i principali farmaci usati nel trattamento dell’ansia. Il loro effetto si manifesta lentamente (>2 settimane). Efficaci contro la maggior parte delle forme d’ansia.

j Le benzodiazepine sono oggi largamente utilizzate per attenuare le forme gravi e disabilitanti d’ansia in fase acuta o nelle prime fasi di trattamento con antidepressivi prima che questi inizino ad avere effetto.

j Il buspirone (agonista parziale 5-HT1A) presenta effetti collaterali differenti da quelli indotti dalle benzodiazepine e un potenziale d’abuso molto inferiore. Il suo effetto si manifesta lentamente (>2 settimane).

Figura 43.4 Modello di interazione benzodiazepine/ recettore per il GABA. Si ritiene che agonisti, antagonisti e agonisti inversi delle benzodiazepine si leghino a un sito sul recettore del GABA diverso dal sito di legame del GABA stesso. Esiste un equilibrio conformazionale tra gli stati in cui il recettore delle benzodiazepine si trova nella sua conformazione in grado di legare l’agonista (A) e in quella in grado di legare l’agonista inverso (B). In quest’ultimo stato, il recettore del GABA presenta un’affinità molto ridotta per il GABA; di conseguenza, il canale del cloro rimane chiuso.

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FARMACI ANSIOLITICI E IpNOTICI 43

conseguenza non sarebbero in grado di modificare l’equilibrio conforma-zionale, ma antagonizzerebbero l’effetto sia degli agonisti sia degli agonisti inversi.

Buspirone

Il buspirone è usato per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato. Non è efficace nel controllo degli attacchi di panico o negli stati severi d’ansia.

Il buspirone è un agonista parziale dei recettori 5-HT1A (si veda il Capitolo 15) e si lega anche ai recettori per la dopami-na, ma è probabile che le sue azioni correlate alla 5-HT siano importanti in relazione alla soppressione dell’ansia, poiché composti simili, approvati solo per uso sperimentale (per esempio, l’ipsapirone e il gepirone), che sono altamente se-lettivi per i recettori della 5-HT1A, mostrano un’attività ansio-litica simile negli animali da esperimento (si veda Traber e Glaser, 1987). Tuttavia, il buspirone impiega giorni o settima-ne per indurre i suoi effetti nell’uomo, suggerendo un meccani-smo di azione più complesso della semplice attivazione dei recettori 5-HT1A. Anche gli effetti ansiolitici degli SSRI si manifestano dopo un certo periodo di assunzione.

I recettori 5-HT1A sono espressi sul corpo cellulare e sui dendriti dei neuroni contenenti 5-HT, dove agiscono come autorecettori inibitori; sono espressi anche su altri tipi di neu-roni (per esempio, neuroni noradrenergici del locus caeruleus) dove, insieme ad altri tipi di recettori 5-HT (si veda il Capito-lo 38), mediano le azioni postsinaptiche della 5-HT. I recetto-ri postsinaptici 5-HT1A sono altamente espressi all’interno dei circuiti cortico-limbici coinvolti nel comportamento emotivo. Secondo una delle teorie sulle modalità di induzione dell’ef-fetto ansiolitico ritardato del buspirone e degli SSRI, nel tempo questi farmaci inducono desensibilizzazione degli au-torecettori 5-HT1A somatodendritici, determinando un’aumen-tata eccitazione dei neuroni serotoninergici e un rilascio incrementato di 5-HT.

Questo spiegherebbe anche perché nelle prime fasi del trattamento con questi farmaci l’ansia può peggiorare a causa dell’attivazione iniziale degli autorecettori 5-HT1A e dell’ini-bizione del rilascio di 5-HT. In base a questa teoria di desensi-

bilizzazione recettoriale è possibile prevedere che un antagonista 5-HT1A in grado di bloccare rapidamente l’azione della 5-HT sugli autorecettori 5-HT1A e quindi di aumentare rapidamente il rilascio di 5-HT potrebbe comportarsi da ansio-litico con inizio dell’effetto non ritardato. Sono stati sviluppa-ti farmaci con proprietà combinate di antagonisti 5-HT1A e di SSRI, ma si sono rivelati inefficaci sull’uomo, forse perché bloccano sia gli autorecettori 5HT1A sia i recettori postsinapti-ci, con quest’ultimo effetto che annulla i benefici del primo. Elevati livelli di 5-HT possono altresì indurre altri adattamen-ti postsinaptici. I recettori 5-HT2 sono stati oggetto di partico-lare interesse e la loro downregulation potrebbe essere importante per determinare l’azione ansiolitica. Farmaci che agiscono come antagonisti dei recettori 5-HT2 e 5-HT3 sono oggetto di studi clinici per il trattamento dell’ansia.

Il buspirone inibisce l’attività dei neuroni noradrenergici del locus coerulus (si veda il Capitolo 38) con conseguenti effetti sulle reazioni di allerta. Questo farmaco presenta ef-fetti collaterali piuttosto diversi da quelli delle benzodiazepi-ne, esso non causa sedazione o incoordinazione motoria, non provoca tolleranza, né dà origine alla sindrome d’astinenza. I suoi effetti collaterali principali comprendono nausea, vertigini, cefalea e irrequietezza, che generalmente sembrano meno gravi rispetto agli effetti collaterali delle benzodiaze-pine. Il buspirone non sopprime la sindrome d’astinenza da benzodiazepine, presumibilmente poiché agisce mediante un meccanismo differente.

Pertanto, al passaggio dal trattamento con benzodiazepine a quello con buspirone, occorre comunque ridurre in modo graduale il dosaggio delle prime (si veda sopra).

Altri FArmAci con potenziAle AttiVità AnsioliticA

In aggiunta ai meccanismi che coinvolgono il GABA e la 5-HT discussi precedentemente, molti altri trasmettitori e ormoni sono implicati nei disturbi d’ansia e negli attacchi di panico, in modo particolare noradrenalina, glutammato, fattore rila-sciante la corticotropina, colecistochinina (CCK), sostanza P, neuropeptide Y, galanina, oressine e neurosteroidi.

Sono in fase di studio farmaci ansiolitici che abbiano queste sostanze come bersaglio, ma ad oggi nessuno è disponibile per uso clinico (si vedano Christmas et al., 2008; Mathew et al., 2009).

Benzodiazepine

j Agiscono legandosi a siti regolatori specifici situati sul recettore GABAA, potenziando così l’effetto inibitorio del GABA. In regioni cerebrali diverse esistono vari sottotipi del recettore GABAA che differiscono nei loro effetti funzionali.

j Le benzodiazepine ansiolitiche sono agonisti di questo sito regolatorio. Altre benzodiazepine (per esempio, flumazenil) sono agonisti inversi deboli o antagonisti e prevengono le azioni delle benzodiazepine ansiolitiche. Altri agonisti inversi (non utilizzati in clinica) sono ansiogeni.

j Gli effetti ansiolitici sono mediati dai recettori GABAA che contengono le subunità a2 o a3, mentre la sedazione da quelli che contengono la subunità a1.

j Le benzodiazepine causano:j riduzione dell’ansia e dell’aggressivitàj sedazione, determinando un miglioramento dell’insonniaj rilasciamento muscolare e perdita della coordinazione

motoriaj soppressione delle convulsioni (effetto antiepilettico)j amnesia anterograda.

j Le differenze nel profilo farmacologico delle varie benzodiazepine sono minime; il clonazepam sembra avere maggiore attività anticonvulsivante rispetto agli altri suoi effetti.

j Le benzodiazepine sono attive per via orale e differiscono principalmente per la durata della loro azione. Gli agenti a breve durata di azione (per esempio, lorazepam e temazepam, con emivita di 8-12 ore) vengono metabolizzati a composti inattivi e sono utilizzati prevalentemente come induttori del sonno. Alcuni agenti a lunga durata di azione (per esempio, diazepam e clordiazepossido) vengono convertiti in metaboliti attivi a lunga durata di azione (nordazepam).

j Alcuni sono utilizzati per via endovenosa, per esempio il diazepam nello status epilepticus e il midazolam in anestesia.

j Lo zolpidem è un farmaco a breve durata di azione; non è una benzodiazepina, ma agisce in modo analogo ed è utilizzato come ipnotico.

j Le benzodiazepine sono relativamente sicure in caso di sovradosaggio. I principali svantaggi sono l’interazione con l’alcol, gli effetti residui di lunga durata e lo sviluppo di dipendenza (caratteristica sindrome da astinenza alla sospensione dell’uso).

Antidepressivi e agonisti dei recettori 5-HT1A usati come farmaci ansiolitici

j Gli effetti ansiolitici si manifestano dopo giorni o settimane.j Antidepressivi (SSRI, SNRI, TCA e IMAO; si veda

il Capitolo 46):j efficaci nel trattamento del disturbo d’ansia

generalizzato, delle fobie, delle fobie sociali e del disturbo post-traumatico da stress

j possono inoltre ridurre la depressione associata all’ansia.j Il buspirone è un potente agonista parziale dei recettori

5-HT1A:j è efficace nel trattamento dell’ansia generalizzata

ma non delle fobiej gli effetti collaterali appaiono meno problematici rispetto

a quelli indotti dalle benzodiazepine; includono vertigini, nausea, cefalea, ma non sedazione né perdita di coordinazione.

Uso clinico dei farmaci come ansiolitici

j Oggi gli antidepressivi sono i principali farmaci usati nel trattamento dell’ansia. Il loro effetto si manifesta lentamente (>2 settimane). Efficaci contro la maggior parte delle forme d’ansia.

j Le benzodiazepine sono oggi largamente utilizzate per attenuare le forme gravi e disabilitanti d’ansia in fase acuta o nelle prime fasi di trattamento con antidepressivi prima che questi inizino ad avere effetto.

j Il buspirone (agonista parziale 5-HT1A) presenta effetti collaterali differenti da quelli indotti dalle benzodiazepine e un potenziale d’abuso molto inferiore. Il suo effetto si manifesta lentamente (>2 settimane).

pArte iV SISTEMA NERVOSO CENTRALE

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Uso clinico degli ipnotici (“pastiglie per dormire”)

j La causa dell’insonnia dovrebbe essere stabilita prima della somministrazione di farmaci ipnotici. Le cause comuni comprendono l’alcol o un uso scorretto di altri farmaci (si veda il Capitolo 48) e disordini fisici o psichiatrici (soprattutto la depressione).

j Gli antidepressivi triciclici (si veda il Capitolo 46) causano sonnolenza, quindi si può ottenere un duplice effetto se questi farmaci vengono assunti la sera da pazienti depressi con disturbi del sonno.

j Il trattamento ottimale dell’insonnia cronica è spesso ottenibile con un cambiamento del comportamento (per esempio, un aumento dell’esercizio fisico e il rimanere svegli durante il giorno), piuttosto che con l’uso di farmaci.

j Le benzodiazepine dovrebbero essere utilizzate solo per trattamenti di breve durata (<4 settimane) e nei casi

di insonnia grave. I farmaci ipnotici possono essere utili per poche notti quando sussistono circostanze temporanee che causano insonnia, come il ricovero in ospedale, il fuso orario o il dover affrontare un problema imminente.

j I farmaci utilizzati per il trattamento dell’insonnia includono:j benzodiazepine (per esempio, temazepam, nitrazepam)

e farmaci correlati (per esempio, zolpidem, zopiclone) che agiscono anche sui recettori delle benzodiazepine

j cloralio idrato e triclofos, che fino a qualche tempo fa erano usati nei bambini, mentre ora solo raramente

j antistaminici sedativi (per esempio, prometazina, difenidramina), che causano sonnolenza (si veda il Capitolo 26) e sono utilizzati per l’insonnia occasionale. Possono compromettere il rendimento il giorno successivo all’uso.