Università degli Studi di Palermo Azienda Ospedaliera Universitaria

Policlinico Dipartimento di anestesia, rianimazione e delle emergenze (DARE) Direttore: Prof. S.

Mangione

ANESTETICI LOCALI

Coordinatore:

Prof.ssa M. L. Giannalia

Collaboratore:

Dott.ssa Paola Leto

ANESTETICI LOCALI

Gli anestetici locali comprendono una classe farmacologica eterogenea accomunata da un analogo meccanismo d’azione basato sull’interruzione transitoria e reversibile della conduzione nervosa in corrispondenza del sito in cui vengono applicati.

Tra le numerose sostanze dotate di questa proprietà, caratteristiche fisico – chimiche diverse e altri fattori ne condizionano l’attività clinica e la tossicità

Le tecniche anestesiologiche che si avvalgono di questa categoria di farmaci comprendono:

Anestesia topica cutanea o mucosa

Infiltrazione sottocutanea

Blocco di conduzione di nervi e plessi nervosi

Blocco subaracnoideo ed epidurale

STRUTTURA CHIMICA

aminoesteri

aminoamidi

cocaina

tetracaina

procaina

clorprocaina

benzocaina

lidocaina, mepivacaina

bupivacaina, levobupivacaina

ropivacaina

prilocaina, etidocaina

La struttura chimica degli anestetici locali prevede tre porzioni:

POLO LIPOFILO

anello aromatico con residui idrocarboniosi, responsabile della liposolubilità della molecola, della diffusione attraverso le membrane biologiche e del binding alle proteine plasmatiche;

CATENA ALCHILICA

in base alla presenza di un legame amidico o estereo permette la classificazione degli AL;

POLO IDROFILICO

amina terziaria che conferisce agli AL il carattere di base debole; l’idrofilia condiziona l’idrosolubilità, quindi la diffusione della forma ionizzata e la ionizzazione (che ad un determinato pH è funzione del pKa) della molecola di AL;

La natura della catena intermedia condiziona il metabolismo di tali farmaci:

Amino – esteri → pseudocolinesterasi plasmatiche;

Amino – amidi → microsomi epatici;

Il differente metabolismo degli amino – amidi conferisce loro una maggiore stabilità e durata d’azione;

In soluzione gli AL esistono in due forme

Forma basica (R-NH2), non Forma basica (R-NH2), non ionizzata e liposolubileionizzata e liposolubile

Forma ionizzata Forma ionizzata [(R-NH3)+Cl¯][(R-NH3)+Cl¯]idrosolubileidrosolubile

Il prevalere dell’una o dell’altra forma dipende dal pKa del farmaco ( generalmente compreso tra 7 e 8,9) in rapporto al pH della soluzione o del sito in cui viene iniettato;

Per un pKa uguale al pH il rapporto tra le due forme sarà uguale; al crescere del pKa prevarra’ in soluzione la quota ionizzata;

MECCANISMO D’AZIONE

Il canale del sodio è il recettore specifico su cui agiscono gli AL; le molecole d’anestetico, una volta attraversata la membrana cellulare della fibra nervosa, si legherebbero ad un recettore presente sulla faccia interna della membrana, impedendo l’ingresso massivo di ioni Na e quindi la depolarizzazione;

ingresso nella forma non ionizzata;

blocco del canale nella forma ionizzata farmacologicamente attiva;

Cmi

La concentrazione minima inibente esprime la potenza di ciascun AL, riferendosi alla concentrazione di farmaco al di sotto della quale la fibra torna ad essere eccitabile;

CARATTERISTICHE FISICO - CHIMICHE

La liposolubilità, il legame proteico e il pKa rappresentano fattori farmacologici fondamentali di ciascun AL;

Liposolubilità:

espressa come coeff. Di ripartizione lipidi/acqua (λ da 0.02 a 141) condiziona la potenza degli AL;

Binding proteico:

( dal 6 al 96% ) correla con la durata del blocco anestetico; un’alta percentuale di binding esprime una grande affinità di legame per le proteine recettoriali;

pKa:

condiziona l’onset dell’AL; al crescere del pKa del farmaco prevarrà in soluzione la quota ionizzata che ha un onset più lento;

AgenteAgente Coeff. Coeff. rip. rip. Lip/acqLip/acquaua

Legame Legame proteicproteicoo

pKa pKa (25(25°c)°c)

ConcentConcentr.equipr.equipotenteotente

LidocainaLidocaina

MepivacaiMepivacainana

2.92.9

0.90.9

65%65%

75%75%

7.77.7

7.67.6

2%2%

1,5%1,5%

BupivacaiBupivacainana

EtidocainEtidocainaa

27.527.5

141141

95%95%

95%95%

8.18.1

7.77.7

0,5%0,5%

0,5%0,5%

LevobupivLevobupiva.a.

RopivacaiRopivacainana

27.527.5

99

95%95%

94%94%

8.098.09

8.18.1

0,5%0,5%

0,75%0,75%

Profilo del bloccoProfilo del bloccoEsprime il rapporto tra blocco motorio e sensitivo

Dipende da:

Proprietà fisicochimiche

Concentrazione

Potenza: quanto maggiore è la potenza, tanto maggiore sarà l’interessamento delle fibre di grosso calibro; per questo motivo la ropivacaina è tra gli AL quello che produce un maggiore blocco differenziale;

CARATTERISTICHE NON FISICO - CHIMICHE

L’attività clinica degli AL può differire da quella in vitro, basata sulle diverse proprietà fisico – chimiche delle molecole; infatti in vivo intervengono altri fattori:

Diffusibilità tessutale Attività vasodilatatrice intrinseca

MetabolismoTipi di fibre e tipo di bloccoAggiunta di un vasocostrittore

Tipo di blocco: blocco plessico versus epidurale

l’anetesia ottenuta con un blocco plessico è più prolungata di quella peridurale per tutti gli AL;

l’onset degli AL è più omogeneo nell’anestesia epidurale che in quella plessica;

Tecnica Tecnica anestetianesteticaca

AnestetiAnesteticoco

Onset Onset medio(mimedio(min)n)

Durata Durata (min)(min)

Blocco Blocco pl.brachiapl.brachialele

Lidocaina Lidocaina 1% 1% mepivaca. mepivaca. 1% 1% bupivac.0,bupivac.0,5%5%

14 14 ± 3.8 ± 3.8 14± 6.2 14± 6.2 23.26± 2.923.26± 2.9

195195± 26.3 ± 26.3 245 ± 26,8 245 ± 26,8 575 575

Anestesia Anestesia epiduraleepidurale

Lidocaina Lidocaina 2% 2% mepivac. mepivac. 2% 2% bupivac.0,bupivac.0,5%5%

15 15 15 15 16 16

100 100 ± 20 ± 20 115 ± 15 115 ± 15 195 ± 30195 ± 30

Blocco subaracnoideo versus epiduralel’onset è più rapido per via subaracnoidea;

la durata dell’effetto anestetico è minore per via subaracnoidea a causa delle piccole dosi somministrate;

Anest. Anest. localelocale

Dose Dose (mg)(mg)

Onset Onset (min)(min)

Durata Durata (min)(min)

Anest. Anest. epidur.epidur.

lidoc. 1%lidoc. 1%

bupiv. 0,5%bupiv. 0,5%

100 – 300 100 – 300 5050

10 – 20 10 – 20 18 18

45 – 120 45 – 120 195195

Anest. Anest. subara.subara.

lidoc. 5% lidoc. 5% bupiv. 0,5%bupiv. 0,5%

100 100 2020

3 3 11 - 3011 - 30

90 90 160160

TOSSICITA’ DEGLI ANESTETICI LOCALI

Proprietà fisico – chimiche e potenza dell’effetto dell’anestetico;

Concentrazione plasmatica massimale (Cp max) e intervallo di tempo in cui si raggiunge la Cp max;

La tossicità degli AL si estrinseca a livello di:

sistema nervoso centrale sistema nervoso periferico sistema cardiovascolare

Sono possibili anche alterazioni ematologiche (prilocaina) e reazioni allergiche;

Livelli plasmatici tossici possono essere raggiunti come risultato di:

accidentale iniezione intravascolare o intratecale/ epidurale;

sovradosaggio, specie in aree con buona perfusione sanguigna e alto riassorbimento;

errori di dosaggio (mg/kg peso corporeo) particolarmente in pz con malattie epatiche e renali;

Sistema nervoso centraleSistema nervoso centrale

La tossicità a livello del SNC è correlata alla potenza dell’AL; ciò perché un AL più liposolubile attraversa meglio la barriera emato-encefalica;

La soglia di tossicità ovvero la concentrazione plasmatica alla quale compaiono le prime manifestazioni neurologiche varia tra i diversi AL (5 – 6 γ/ml per lidocaina e mepivacaina, 1,6γ/ml per bupivacaina);

Patogenesi e Manifestazioni Patogenesi e Manifestazioni clinichecliniche

Prima fase depressione

sistemi inibitoricorticali

attivazione non compensata dei sistemi

eccitatori sottocorticali

Seconda fase

depressione generalizzata (in casodi incremento ulteriore

dei livelli ematici di AL)

coma, flaccidità, vomito con inalazione, paralisi sfinteri,arresto respiratorio,arresto cardiaco;

formicolio alle labbra, parestesie alla lingua, intorpidimento periorale,secchezza delle fauci, tinnito, sapore metallico, ansietà, irrequitezza,confusione, sonnolenza, disturbi della parola, tremori, movimenti coreiformi;

Segni e sintomi di allarme “pre – convulsivanti”:

Attacco tonico - Attacco tonico - clonicoclonico

Profilassi delle Profilassi delle convulsioniconvulsioni

individualizzazione della dose;

premedicazione con benzodiazepine ( hanno un ruolo elettivo in quanto riducono l’eccitabilità del sistema limbico che è il focolaio epilettogeno implicato):

diazepam 5 – 10 mg per os 1h prima della somministrazione dell’AL;

midazolam fino a 5 mg ev 10 min prima;

aspirazioni ripetute ed iniezione lenta;

monitoraggio cardiovascolare e contatto verbale continuo;

Attacco tonico - clonico

midazolam 1 – 2 mg/50 kg e solo dopo tiopentale 1 – 2 mg/kg ( circa 150 mg ev); ossigeno, supporto ventilatorio (Sch per intubazione), supporto circolatorio (vasopressori, supporto volemico), monitoraggio cardiocircolatorio, eq.acido base, RCP se necessario;

TerapiaTerapia

Sistema nervoso periferico

Tutti gli anestetici locali possono risultare lesivi nei confronti delle fibre nervose specie se somministrati a dosi eccessivamente elevate.

Ciò è stato osservato particolarmente dopo anestesie subaracnoidee a seguito di:

impiego di lidocaina e mepivacaina iperbariche a concentrazioni maggiori del 2% (5%);

iniezioni estremamente lente o impiego di microcateteri spinali;

tali condizioni provocano un “sequestro sacrale” dell’AL con possibile comparsa di sintomi neurologici transitori dopo la risoluzione del blocco e sindrome della cauda equina;

Misure profilattiche:

scegliere la concentrazione più bassa possibile di AL e iniettarlo in boli incrementali;

fare attenzione alle soluzioni iperbariche (bisogna evitare in particolare la lidocaina al 5%);

Tossicità cardiovascolareTossicità cardiovascolare

Effetti cardiaci a mediazione neurogena:

aumento outflow autonomico da abolizione dell’inibizione tonica gabaergica (bupivacaina);

Effetti cardiaci diretti (dose e potenza dipendenti):

inotropo negativo da blocco dei canali lenti del calcio;

cronotropo negativo (depressione del nodo SA);

dromotropo negativo: rallentamento conduzione AV e intraventricolare con generazione di circuiti di rientro e comparsa di tachiaritmie da rientro (bupivacaina che prolunga il periodo refrattario relativo).Effetti vascolari:

inibizione contrazione della muscolatura liscia vascolare per blocco dei canali del calcio collasso circolatorio;

segni di tossicità cardiaca si riscontrano solo dopo alti dosaggi di AL: la soglia plasmatica di tossicità cardiaca è 2 – 3 volte superiore di quella convulsivante;

la cardiotossicità è correlata alla potenza anestetica: 100 – 200 mg di bupivacaina ev possono generare difetti del ritmo come extrasistoli ventricolari, tachicardie sopraventricolari e ventricolari e difetti di conduzione con allargamento QRS;

Reazioni cardiotossiche ( aritmie fino all’arresto cardiaco) sono più frequenti con i composti a più lunga durata d’azione e più potenti come bupivacaina (50 mg ev); effetti cardiotossici possono riscontrarsi anche con ropivacaina ma a dosaggi molto più alti!

Sequenza di tossicitàsistemica

Procaina < prilocaina < mepivacaina < lidocaina < ropivacaina < levobupivacaina < bupivacaina

è soprattutto la V con cui si raggiunge la concentrazione plasmatica massimale la determinante della tossicità;

Fattori che potenziano la cardiotossicità degli AL

acidosiacidosi

iperkaliemiaiperkaliemia

ipossia miocardicaipossia miocardica

Alterazioni ematologiche

Dosi massive di prilocaina in corso di anestesia regionale può comportare accumulo del metabolita o – toluidina capace di trasformare l’emoglobina in metaemoglobina (colorito cianotico o similcioccolato).

Causa di scompenso in pz con affezioni cardiache o polmonari.

Trattamento: sostanze riducenti quali blu di metilene o ac. ascorbico per via ev trasformano rapidamente la metaemoglobina in emoglobina.

Reazioni AllergicheReazioni Allergiche

Gli AL di tipo estere sono metabolizzati a derivati dell’ac.paraminobenzoico che, in una piccola percentuale della popolazione, sono responsabili di reazioni allergiche.

Quelli di tipo amidico non vengono metabolizzati ad ac. paraminobenzoico; reazioni allergiche verso gli anestetici di questo tipo sono pertanto estremamente rare.

ANESTETICI LOCALI A BREVE DURATA D’AZIONE

Procaina

2 – clorprocaina

Tetracaina

La tetracaina è tra questi composti il più potente e a maggiore durata d’azione; negli USA è usato per l’anestesia spinale e si trova in soluzione per le anestesie endotracheali di superficie; per il lento onset e l’alta tossicità non si impiega per i blocchi nervosi periferici;

ANESTETICI LOCALI A MEDIA DURATA D’AZIONE

Lidocaina

Classe di farmaco: anestetico locale di tipo amide;Singola dose limite: negli adulti 200 mg;

Emivita plasmatica: 1,6 h; latenza: breve;

Durata effetto: 1 – 2h;

Metabolismo: epatico, solo 3% eliminata rene;

Usi: anestesia d’infiltrazione, anestesia di superficie (gel 2% emla), anestesia epidurale; per l’elevata attività vasodilatatrice intrinseca si usa spesso in associazione all’epinefrina; concentrazioni 0,5%, 1%, 2%, 4%;

Effetto antiaritmicoLa lidocaina deve il suo effetto antiaritmico alla maggiore affinità di legame per il canale del sodio nella stato aperto con conseguente prolungamento del periodo refrattario assoluto.

Riduce pertanto l’eccitabilità dei miocardiociti.

È l’antiaritmico di scelta per il trattamento delle aritmie ventricolari (TV, FV). Dose bolo 1-1,5 mg/Kg.

Durata effetto: 1 – 3 h; dipende area e concentrazione;Metabolismo: epatico, 16% eliminato dal rene;

Usi: anestesia d’infiltrazione, ivra, blocchi terapeutici nella terapia del dolore quando è richiesto un effetto di media durata, anestesia epidurale; non raccomandata in ostetricia per lunga emivita di eliminazione nel neonato; minore effetto vasodilatatore della lidocaina, tossicità moderata; concentrazioni 1%, 2%;

MepivacainaClasse di farmaco: anestetico locale tipo amide;

Singola dose limite: negli adulti 300 mg;

Emivita plasmatica: 1,9 h; latenza: breve;

ANESTETICI LOCALI A LUNGA DURATA D’AZIONE

Ropivacaina

Classe di farmaco: anestetico locale tipo amide;S enantiomero puro;

Singola dose limite:

Epidurale: 0,75 – 1%, 200 mg; blocco di plesso: 0,75 – 1%, 300 mg; anestesia d’infiltrazione: 0,75%, 225 mg; iniezione punti trigger miofasciali: 0,2% (1 – 2 ml per punto trigger);

Infusione in continuo: 0,2% fino a 20 ml/h;

Emivita plasmatica: 1,8h; latenza: media;

Durata effetto: epidurale 7h (analgesia), 4h (blocco motorio) usando 1%; anestesia di plesso 9 – 17 h usando 0,75%; dopo erniotomia inguinale > 7h (0,75%); blocchi per scopi antalgici 0,2% 2 – 6h;

Metabolismo: epatico, solo 1% eliminato dal rene;

Tossicita: minore potenziale aritmogeno della bupivaina, più favorevole cinetica recettoriale sui canali del sodio;

Usi:anestesia epidurale ( spiccato blocco differenziale a bassi dosaggi, in associazione a sufentanil), blocchi plessici, anestesia d’infiltrazione e punti trigger miofasciali (maggiore tolleranza nel tessuto muscolare di bupivacaina; anestesia spinale 0,5%;

Levobupivacaina

Classe di farmaco: anestetico locale di tipo amide, S enantiomero puro della bupivacaina;

Singola dose limite:

Epidurale: 0,5 - 0,75%, 150 mg; blocco di plesso:0,5 – 0,75%, 200mg; anestesia d’infiltrazione: 0,75%, 150mg; iniezione punti trigger miofasciali: 0,15 – 0,25% (1 -2 ml per punto trigger);

Infusione in continuo:0,125% fino a 20ml/h; 0,25% fino a 10ml/h;

Emivita plasmatica: 1,5h; latenza: media;

Metabolismo: epatico;

Durata d’effetto: 8 – 24 h, a seconda della sede;

Tossicità: meno aritmogena di bupivacaina, e minore effetto inotropo negativo;

Usi: epidurale, subaracnoidea, blocchi plessici per scopi chirurgici ed antalgici, anestesia d’infiltrazione, punti trigger miofasciali; come ropivacaina produce dissociazione sensitivo – motoria e ha proprietà vasocostrittrici che giustificano un effetto analgesico più prolungato di bupivacaina;

A basse concentrazioni 0,075% - 0,1% indicata per partoanalgesia, analgesia plessica, epidurale per il postoperatorio; spinale per TC 0,5% 10mg;

Bupivacaina

Classe di farmaco: anestetico locale tipo amide;

Singola dose limite: negli adulti 150mg;

Emivita plasmatica: 2,7h; latenza: media

Durata d’effetto: 3 – 6h; da 2,5 a 20h dipende da area e concentrazione;

Metabolismo: epatico;

Tossicità: altamente cardiotossica, intenso legame ai canali del sodio, arresto cardiaco difficilmente risolvibile;

Usi: anestesia spinale, epidurale, blocchi periferici, anestesia d’infiltrazione;