ANESTETICI GENERALI

Gli anestetici generali sono farmaci deprimenti dell’eccitabilità dei neuroni; applicati per ridurre la sensibilità al dolore in modo parziale o totale fino a perdita della coscienza. Lo scopo è di ottenere uno stato di incoscienza e di rilassamento muscolare adatti per un intervento chirurgico. Una tipica successione di eventi in funzione del dosaggio utilizzato è il seguente:Stadi e Segni fisiologici dell'anestesia

• 1° Stadio Analgesia, depressione dei centri corticali. Per piccoli interventi

• 2° Stadio Delirio, disinibizione con eccitazione e moti non volontari dovuta alla depressione dei neuroni inibitori

• 3°Stadio Anestesia chirurgica – I. Piano: Perdita riflessi spinali – II. Piano: Riduzione riflessi muscolari– III. Piano: Paralisi muscoli intercostali– IV. Piano: Scomparsa del tono muscolare

• 4°Stadio Paralisi respiratoria e circolatoria,per depressione dei centri bulbari, spesso irreversibili.

1

Anestetici Gassosi e Volatili

Vengono mescolati e vaporizzati nell'aria respiratoria (aria, ossigeno e anidride carbonica in opportune proporzioni) e quindi somministrati per via polmonare mediante sistemi a circuito chiuso. La concentrazione di anestetico in fase gassosa e nel sangue viene valutata ed espressa in pressione parziale. L' attività viene espressa in MAC ( minima concentrazione alveolare per indurre insensibilità ad un certo stimolo dolorifico nel 50% dei soggetti).

CARATTERISTICHE

un buon anestetico deve dare: • a) rapida induzione di anestesia; • b) rapido risveglio; • c) eliminato rapidamente ed il più possibile attraverso il polmone in

forma inalterata. A intervento concluso, la permanenza prolungata 2

nel sangue e, in maggior misura, il deposito nei tessuti adiposi (cerebrale, epatico e sottocutaneo) aumentano gli effetti tossici e la estensione del metabolismo che spesso produce derivati molto tossici.

Caratteristiche chimico fisiche di un anestetico polmonare

• Elevata lipofilia, per attraversare efficacemente le membrane biologiche. Elevata lipofilia e bassa tensione di vapore (bassa volatilità) per raggiungere elevate concentrazioni nel tessuto nervoso. Questi fattori aumentano la potenza.

• Gassoso o elevata tensione di vapore (basso punto di ebollizione o alta volatilità) se liquido così da raggiungere elevate concentrazioni alveolari, da diffondere rapidamente nel sangue e, soprattutto, di essere eliminato rapidamente per via polmonare a fine anestesia. Questi fattori determinano rapidità dell'anestesia e del risveglio.

3

• Basso rischio di tossicità: acuta per il paziente e cronica per il personale medico.

• Non infiammabile.GASSOSI

• Protossido o sottossido di azoto, chiamato dai primi scopritori gas esilarante per l'euforia indotta durante il 2° Stadio

• Ciclopropano: più efficace del protossido d'azoto per la più alta lipofilia e, quindi, più alto coefficiente di ripartizione Olio/Acqua, atossico, ma è infiammabile e forma miscele esplosive con l'aria.

LIQUIDI (volatili)

• Etere etilico. Ha avuto molto successo ed è stato lungamente usato. Più potente degli anestetici gassosi per la minor volatilità.

• Cloroformio: CHCl3 , triclorometano, usato nello stesso periodo ed in alternativa all'etere etilico nei paesi tropicali per il più elevato punto di eboll. (62°C). Un altro vantaggio è di essere difficilmente infiammabile. Ma per il resto è notevolmente svantaggioso, soprattutto per la tossicità epatica e cardiaca.

• Alotano. E' un alo etano: CF3-CHBrCl, non è infiammabile. E' dotato di buona attività (MAC 0,77) ma la presenza di Br lo rende sensibile ai nucleofili: attacca le apparecchiature ed è epatotossico.

• Isofluorano: F3C- CH(Cl)-O-CHF2 Sevofluorano: (CF3)2CH-O-CH2F .

MECCANISMO D‘ AZIONE DEGLI ANESTETICI POLMONARI.

• Il meccanismo d'azione degli anestetici gassosi non è ancora conosciuto con chiarezza. Di sicuro si conosce che inibiscono la conduzione dell’ impulso nervoso soprattutto fra neurone e neurone e quindi a livello delle sinapsi. Sono state ipotizzate varie teorie:

• Perturbazione aspecifica della organizzazione del doppio strato fosfolipido delle membrane cellulari prodotta da sostanze altamente lipofile.

• Interazione con tasche idrofobiche presenti in determinate proteine di membrana con conseguente alterazione dell'attività di proteine recettoriale o canale associate alla membrana stessa. In particolare potrebbero essere inibiti i recettori ionotropi del glutamato. Essendo

4

il glutammato il principale neurotrasmettitore eccitatorio, il blocco della sua attività produce una forte depressione psicomotoria .

ANESTETICI GENERALI ENDOVENOSI

Hanno azione più rapida e gradevole rispetto ai polmonari. Si possono usare in associazione a protossido d'azoto e con i preanestetici.

BARBITURICI

Tiopentale sodico o tipentone sodico. Per possedere le caratteristiche richieste per l'anestesia devono avere:

• solubilità in acqua, per essere somministrati per via endovenosa;. quindi sono usati sotto forma di sali di sodio.

5

• rapida induzione, cioè altamente lipofili. Un incremento di lipofilia rispetto ai normali barbiturici per uso sedativo è raggiunta:

• durata d'azione ultrabreve. Raggiunta inserendo in C5 un radicale ramificato o insaturo, perché questi vengono facilmente ossidrilati dal CYP450 e quindi rapidamente eleiminati come glucoronidi o solfati.

Antagonisti del glutamato: Ketamina.

• la ketamina si trova in forma di cloridrato, così da potersi sciogliere in acqua ed essere iniettata per una pronta risposta.

• Interagisce con il recettore del N-metil-D-aspartato. Stimola l’attività simpatica centrale.

• Viene usata in associazione con una benzodiazepina. • Principalmente indicata su bambini.

Propofolol

meccanismo d'azione: produce anestesia per potenziamento dell'attività del GABA, il neurotrasmettitore inibitorio più diffuso nel SNC. Si deve somministrare in soluzione oleosa perché insolubile in acqua e non salificabile.

Neuroleptoanalgesia

Si utilizza l'associazione di un potente neurolettico (droperidolo cloridrato) con un potente analgesico (fentanil citrato); questa provoca uno stato di tranquillità con ridotta attività motoria, ridotta ansietà e indifferenza all'ambiente esterno. Non si perde necessariamente lo stato di coscienza, perciò il paziente è in grado di collaborare. E' particolarmente indicata su soggetti cardiopatici o anziani.

ANESTETICI LOCALI

Il termine di anestetici locali comprende una classe farmacologica eterogenea accomunata da un analogo meccanismo d'azione basato sull'interruzione transitoria e reversibile della conduzione nervosa in corrispondenza del sito in cui vengono applicati. Tra le numerose sostanze dotate di questa proprietà, caratteristiche fisico-chimiche diverse e altri fattori ne condizionano l'attività clinica e la tossicità.

6

ANESTETICI LOCALI

• In relazione alla struttura chimica, gli AL possono essere classificati in due categorie:

• Amino-esteri: procaina, clorprocaina, tetracaina • Amino-amidi: lidocaina, mepivacaina, prilocaina, bupivacaina,

etidocaina, ropivacaina

ANESTETICI LOCALI

• un polo lipofilo, rappresentato spesso da un anello aromatico responsabile della liposolubilità del prodotto, della diffusione nei tessuti e nelle membrane biologiche, del fissaggio alle proteine plasmatiche e dell'attività.

• un polo idrofilo, comune alle due classi di AL, che conferisce agli anestetici locali il carattere di amine terziarie e ne determina il carattere di base. L'idrofilia condiziona l'idrosolubilità, quindi la diffusione della forma non ionizzata, e la ionizzazione (che, ad un determinato pH, è funzione del pKa) della molecola dell'anestetico locale.

• una catena intermedia, che per la presenza di un legame amidico o estereo permette la classificazione degli AL.

Meccanismo d'azione

Gli AL bloccano (in modo transitorio e reversibile) la conduzione nervosa modificando la propagazione del potenziale d'azione a livello dell’assone. La membrana della fibra nervosa, da una condizione di riposo mantenuta dall'attività di una pompa Na-K ATPasi -dipendente, in seguito alla corrente del potenziale d'azione, consente l'ingresso massivo di ioni sodio al suo interno, modificando il potenziale di membrana da negativo a positivo. La corrente di depolarizzazione nel momento in cui tutta la superficie della membrana è depolarizzata, innesca modificazioni strutturali del canale sodico responsabili di un ostacolo ad un'ulteriore ingresso di Na con conseguente inattivazione dell'eccitabilità di membrana. All’interruzione della corrente sodica segue la fuoriuscita dalla cellula di ioni K in numero uguale a quello di ioni Na penetrati nella fase di depolarizzazione.

7

TOSSICITA’

Alla somministrazione endovenosa accidentale di 100-200 mg di un potente anestetico locale (es. Bupivacaina), si assiste nell’uomo alla comparsa di turbe del ritmo, come extrasistoli ventricolari, tachicardie ventricolari e sopraventricolari e di difetti di conduzione con allargamento del QRS. La velocità con la quale si raggiunge la concentrazione plasmatica massimale (T Max) è un fattore determinante nella tossicità di un AL: un'eccellente prevenzione di questi problemi consiste, per via peridurale, nell'iniezione lenta e frazionata (5 ml/min) della soluzione dell'AL, mentre l'utilizzazione di una dose test con aggiunta di adrenalina, soprattutto nelle donne in travaglio, è controversa e non consigliabile.

8