Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno...
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Analgesici o anti-nocicettivi
Con questo termine vengono generalmente classificati quei farmacicapaci di alleviare il dolore
Tra i farmaci capaci di esercitare un simile effetto si ritrovano:
inibiscono la trasmissione del doloreattraverso azioni non mediate darecettori, sulle membrane delle cell.nervose
(etanolo, barbiturici) riducono lapercezione del dolore
Il cui sito d’azione è periferico.Utilizzati per dolori di lieve intensità
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Analgesici o anti-nocicettivi
Utilizzati per il trattamento del doloreacuto e/o cronico il cui sito di azione èa livello dei neuroni efferenti il dolore.
Il loro nome deriva dal fatto che il primo farmacocapace di esercitare l’effetto analgesico di questotipo è stato il lattice di papaver somniferum (oppio)che contiene circa il 10% di morfina, assieme adaltri alcaloidi
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Analgesici o anti-nocicettivi
Sono composti di natura proteica, prodottidall’organismo (endogeni)
esercitano effetti farmacologici simili a quellidella morfina e dei farmaci simili ad essacorrelati, detti oppioidi esogeni.
I precursori sono dei pro-oppioidi proteiciche vengono sintetizzati nel nucleo e vengonotrasportati ai terminali delle cellule nervose dacui vengono rilasciati
I peptidi attivi vengono distaccati daiprecursori proteici per idrolisi da parte diproteasi specifiche
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PROOPIOMELANOCORTINA (POMC)
PROENCEFALINA A
PROENCEFALINA B (PRODINORFINA)
H2N- -COOHPre
β-ENDORFINA
Terminazione βMET-ENK + coda di
26 aa
H2N- -COOHPre
MET-ENK LEU-ENK
MET-ENK-
Arg-Gly-Leu
MET-ENK-
Arg-Phe
LEU-ENK
H2N- -COOHPre
α-NEOENDORFINAβ-NEOENDORFINA
DYN A DYN B
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Met-encefalina = Tyr Gly Gly Phe Met
Leu-encefalina = Tyr Gly Gly Phe Leu
β-endorfina = Tyr Gly Gly Phe Met -Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-
Val-Thr-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-
-Gly-Gly
Dinorfina B = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Arg-Ile
Dinorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp
Dinorfina A = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp-Asp-
-Asn-Gln
α-Neoendorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
β-Neoendorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Pro-Lys
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Gli oppioidi endogeni esercitano la loro azione analgesica a livello dei siti spinali esovraspinali
Gli oppioidi endogeni esercitanoun’azione inibitoria sui neuroniafferenti il dolore, situati:
Nel cervello l’area delperiacquedotto e l’area talamicasono particolarmente ricche direcettori oppioidi e sono siti dovegli oppioidi esercitano un’azioneanalgesica
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Sono membri della famiglia direcettori accoppiati alle proteine G econdividono significative omologienella loro sequenza amminoacidica
Sono state identificate tre classi maggiori di recettori pergli oppioidi in diverse regioni: • Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le tre classi sono rappresentate dai recettori
µµ κκ δδ
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Sono state identificate tre classi maggiori di recettori pergli oppioidi in diverse regioni:
µµ κκ δδ
• Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le tre classi sono rappresentate dai recettori
Ciascun tipo recettoriale hadei sottotipi
Ciascun tipo recettoriale hadei sottotipi
µµ11
µµ22
δδ11
δδ22
κκ11
κκ22
κκ33
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Sono state identificate tre classi maggiori di recettori pergli oppioidi in diverse regioni:
µµ κκ δδ
• Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le tre classi sono rappresentate dai recettori
A livello molecolare i recettori per gli oppioidi, essendo collegati a proteine G,sono in grado di condizionare:
• L’ingresso di ioni all’internodella cellula
• la distribuzione del calciointracellulare
• la fosforilazione delleproteine
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Ca2+
Recettore µ
Gli oppioidi hanno due ben caratterizzate azioni sui neuroni:
Possono produrre i loro effettiattraverso una riduzione dell’afflusso diioni Ca++ nei terminali nervosi terminali nervosi presinapticipresinaptici
Rilascio dineurotrasmettitori
-Morfina
Attivitàpresinaptica
Attivitàpresinaptica
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Possono produrre i loro effettiattraverso una iperpolarizzazione einibizione dei neuroni neuroni postsinapticipostsinaptici aprendoi canali del K+
Attivitàpostsinaptica
Attivitàpostsinaptica
Gli oppioidi hanno due ben caratterizzate azioni sui neuroni:
IperpolarizzazioneIperpolarizzazione
della membranadella membrana
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Una sostanza oppioide può funzionarecon differente potenza come:
EFFETTI FARMACOLOGICIEFFETTI FARMACOLOGICIDIFFERENTI TRA LORODIFFERENTI TRA LORO
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encefaline
β-endorfinadinorfina
AgonistiAgonisticodeina
metadonemorfinasufentanile
Agonisti-AntagonistiAgonisti-Antagonistibuprenorfinapentazocina
AntagonistiAntagonisti
AgonistaAgonista AgonistaAgonista
AgonistaAgonista AgonistaAgonista
Agonista deboleAgonista debole AgonistaAgonista
Agonista deboleAgonista debole Agonista deboleAgonista debole
AgonistaAgonistaAgonistaAgonista Agonista deboleAgonista deboleAgonista deboleAgonista deboleAgonistaAgonista
Agonista parzialeAgonista parzialeAntagAntag./Ag. parziale./Ag. parziale
naloxone AntagonistaAntagonista AntagonistaAntagonista AntagonistaAntagonista
Peptidi Peptidi oppioidioppioidi
Sottotipo recettorialeSottotipo recettorialeCompostoComposto µ µ ((mumu)) δ δ (delta)(delta) κ κ ((kappakappa))
Attività sui diversi sottotipi recettoriali di alcuni composti oppioidi
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EffettoEffetto CentraleCentrale PerifericoPeriferico TolleranzaTolleranza
AnalgesiaAnalgesia
Depressione RespiratoriaDepressione Respiratoria
Sistema cardiovascolareSistema cardiovascolare
ImmunosoppressioneImmunosoppressione
Sistema endocrinoSistema endocrino
Muscolatura liscia e transitoMuscolatura liscia e transitointestinaleintestinale
AntitosseAntitosse
MiosiMiosi
Nausea e vomitoNausea e vomito
Il numero di “++” indica l’importanza della componente centrale o perifericaIl numero di “++” indica la suscettibilità alla tolleranza0 = Assenza della componente centrale o periferica; assenza di tolleranza
++++ ++ ++++++++ 00 ++++++ ++ ++
++ ++ 00
++++ 00 ++
++ ++++ ++
++++ 00 ++++
++++ 00 00++++ 00 ++
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Questi farmaci possono essere classificati attraverso due criteri principali:
Secondo l’intensità dell’attività analgesica:
Secondo la durata di azione analgesica:
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O
HO
OH
N CH3
H
Morfina
• La morfina si trova nell’oppio assieme alla
CODEINA (O-metil derivato)
O
H3CO
OH
N CH3
H
TEBAINA (dimetil derivato)
O
H3CO
OCH3
N CH3
PAPAVERINA (derivato isochinolinico)
N
MeO
MeO
OMe
OMe
NARCOTINA (derivato isochinolinico parzialmenteridotto)
NO
O
O
O
OMe
Me
MeOOMe
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O
HO
OH
N CH3
H
Morfina
• E’ costituita da un sistema fenantrenicoparzialmente ridotto, congiunto ad un anellodiidrofuranico e un ciclo piperidinico
• La via biogenetica di sintesi della morfinaparte dalla tirosina e passa attraverso ladopamina, che è anche un mediatore centrale
• La tebaina (convulsivante ad attività stricnino-simile) e la codeina (bechico-antitosse) sono intermedi della sequenza biosintetica
• La morfina è stata isolata come prodotto endogeno, in piccolissima quantità,dal cervello di mammiferi
• L’isomero naturale è quello levogiro, mentre la forma destrogira è inattiva
• E’ selettiva per i recettori µ
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O
HO
OH
N CH3
H
Morfina
• Si somministra per via parenterale 2-3 volte algiorno (10 mg per dose)
• E’ un potente analgesico
• E’ in grado di indurre nausea e vomito
• pazienti sofferenti di asma
• pazienti con insufficienza epatica
• Il sovradosaggio di morfina, come la maggior parte degli agonisti µ puòessere efficacemente contrastato con il naloxone
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O
HO
OH
N CH3
HA B
CE
Morfina
Al fine dell’attivitàAl fine dell’attivitàanalgesica è fondamentaleanalgesica è fondamentalela presenza dell’ossidrilela presenza dell’ossidrile
in 3in 3
La sostituzione con unLa sostituzione con un--OMeOMe o con un -H o con un -H
attività analgesica diattività analgesica dicirca 10 voltecirca 10 volte
La sostituzione con unLa sostituzione con un--OMeOMe o con un -H o con un -H
attività analgesicaattività analgesica
La sostituzione conLa sostituzione congruppi alchilicigruppi alchilici
ingombranti produceingombranti produceantagonismoantagonismo
La sostituzione con unLa sostituzione con ungruppo gruppo allilico allilico portaporta
l’azione da l’azione da stimolantestimolantea a bloccantebloccante
Rappresenta lo scheletro baseRappresenta lo scheletro base che mima la che mima la tirosina tirosina
della della MetMet- o Leu-- o Leu-encefalinaencefalina
N
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Metabolismo della morfina
O
HO
O
N CH3
H
glucuronide
• solfato
• ac. glucuronico
Glucuronidazionein posizione 6
O
O
OH
N CH3
H
coniugaz.
coniugazione inposizione 3
MetabolitaAttivo
O
HO
OH
N CH3
H
morfinamorfina
N-demetilazioneCit. P450
O
HO
OH
N H
H
normorfinanormorfina(attività ridotta)
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Codeina
O
H3CO
OH
N CH3
H
• E’ un debole agonista µ
• E’ ampiamente usata per il trattamento deldolore da lieve a moderato
• Circa il 10% di una dose orale èmetabolizzata a morfina
Contribuisce all’effettoContribuisce all’effettoanalgesico in modoanalgesico in modo
significativosignificativo
• L’emivita plasmatica dopo somministrazioneorale è di circa 3 ore
Non è normalmente somministrata per viaparenterale a causa dell’alto dosaggio richiesto
per gli effetti secondari che sisviluppano in seguito ad un rilascioeccessivo di istamina (ipotensione,
reaz. allergiche, prurito)
per produrre un apprezzabileeffetto analgesico
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Metabolismo della codeina
N-demetilaz.Cit. P450
codeinacodeina
O
HO
OH
N CH3
H
morfinamorfina
O-demetilazCit. P450
O
H3CO
OH
N H
H
O
H3CO
OH
N CH3
H
Metabolita attivo
• N-demetilazione
• Coniugazione inposizione 3
• Glucuronidazione inposizione 6
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Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
Idromorfone
O
HO
O
N CH3 E’ un potente agonista µµ
E’ circa otto volte più potente della morfina
E’ usato per il trattamento del dolore intenso
Ha un’emivita plasmatica dopo dosaggio orale o parenterale rispettivamente di 4e 2-3 ore
Intramuscolare
endovenosa
orale
rettale
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Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
E’ un potente agonista µµ
E’ usato per il trattamento del dolore intenso
Dopo somministrazione intramuscolare questo farmaco ha un’emivita plasmaticadi 3 o 4 ore
Intramuscolare
endovenosa
sottocutanea
rettale
Ossimorfone
O
HO
O
N CH3
OH
A causa della presenza del gruppo idrossilico inposizione 14-β questo farmaco ha una scarsaATTIVITA’ ANTITUSSIVAATTIVITA’ ANTITUSSIVA
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Preparazioni inassociazione con il
paracetamolo
Idrocodone
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
E’ utilizzato per il trattamento del doloremoderato
Viene somministrato generalmente per via orale
Il farmaco ha una buona biodisponibilità oraleOH
VIENE METABOLIZZATO A IDROMORFONE per demetilazione in posizione 3
O
H3CO
O
N CH3
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Ossicodone
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
E’ circa equipotente alla morfina
Il farmaco viene utilizzato oralmente per iltrattamento del dolore da intenso a moderato
OHOH
VIENE METABOLIZZATO A OSSIMORFONEVIENE METABOLIZZATO A OSSIMORFONE per demetilazione in posizione 3
O
H3CO
O
N CH3
OH
A causa del gruppo 3-OCH3 ha unrapporto dose orale/parenterale molto
più basso
Può essere utilizzato in associazione ad altri analgesici
La sua emivita plasmatica è di 4-6 ore
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Sintesi dell’ossicodone
OH3CO O
NCH3
OH
ossicodone
H2O2 /AcOH
Cr2O72- /H+
OH3CO OCH3
NCH3
TebainaOH3CO O
NCH3
OH
14-idrossicodeidone
H2 /Pd
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OHO
NR
H
OH
H
Morfina
Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perStrutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perprogressiva semplificazione della molecola della morfinaprogressiva semplificazione della molecola della morfina
HO
NR
H
Morfinani
HO
NR
R'
R''
BenzomorfaniN
R
XHO
Fenilpiperidine
NR
Y
R'
Fenilpropilammine
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra leproprietà analgesiche e quelle narcotiche
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesichecentrali
N N
N
N
N
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Derivati del morfinano
E’ un potente agonista µ
Simili a quelliSimili a quellidell’OSSICODONE dell’OSSICODONE eedell’IDROMORFONEdell’IDROMORFONE
Levorfanolo
HO
N CH3
E’ circa 6 volte più potentedella morfina
Usi
Capacità di indurre dipendenza fisica
Effetti collaterali
può essere somministrato:• per via orale
• per via sottocutanea
• per via endovenosa
La durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore, mentre l’emivita di eliminazioneè di circa 11 ore
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Sintesi del levorfanolo
OCN
N
OCH3
N
OCH3
CH3
NH
OCH3
O
N
OCH3
HO
segue
CN
COOH+
COOH
CNBenzene
AcOH / AcONH2
AcONH4
(Cope)
∆
NH2
H2
Ni Raney
POCl3o H3PO4
1) H2 / Pd / BaSO4
2) HCHO / HCOOH
MeO
Cl
O
+
![Page 31: Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea](https://reader031.fdocumenti.com/reader031/viewer/2022013023/5fe8c34daa047d0a117bebf6/html5/thumbnails/31.jpg)
Sintesi del levorfanolo
N
OCH3
CH3H3CO
N CH3
1) HI
2) H3PO4
HBr 48%
Risoluzione
(ac. tartarico)
Levorfanolo
(-)
Destromorfano
(+)
HO
N CH3
Racemorfano (±)
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Caratterizzato da:
Derivati del morfinano
Buprenorfina
HO
N
HOMe
Me
Me
Me
MeO
δδ E’ un antagonista
E’ un agonista parziale µµ κκ
effetto analgesico massimo più bassorispetto a quello indotto dall’agonista
depressione respiratoria meno severarispetto a quella indotta dall’agonista
In Europa è disponibile come PREPARATOSUBLINGUALE
Viene somministrato tre volte al giorno per via intramuscolare alla dose tipicache va da 0.3 a 0.6 mg
La durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore
![Page 33: Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea](https://reader031.fdocumenti.com/reader031/viewer/2022013023/5fe8c34daa047d0a117bebf6/html5/thumbnails/33.jpg)
Generano un profilo unico tragli oppioidi di tolleranza, diassuefazione e di sintomi di
astinenza
Buprenorfina
Derivati del morfinano
Le caratteristiche di questo farmaco di:
Agonista parziale Agonista parziale
HO
N
HOMe
Me
Me
Me
MeO
Elevata affinità per i recettori Elevata affinità per i recettori oppioidioppioidi
Elevata Elevata lipofilialipofilia
δδ E’ un antagonista
E’ un agonista parziale µµ κκ
![Page 34: Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea](https://reader031.fdocumenti.com/reader031/viewer/2022013023/5fe8c34daa047d0a117bebf6/html5/thumbnails/34.jpg)
Buprenorfina
Derivati del morfinano
La buprenorfina scatena sintomi di astinenza inindividui fortemente dipendenti, ma li sopprime inindividui che stanno sospendendo l’uso di oppioidi
HO
N
HOMe
Me
Me
Me
MeO
La buprenorfina BLOCCAEFFICACEMENTE gli effettidi alte dosi di eroina
utilizzata in programmi di disassuefazione
dagli oppioidi
Subisce una considerevole 3-O-glucuronidazione di primopassaggio che rende inutile la sua somministrazione orale
Dopo somministrazione parenterale, circa il 70% del farmaco è escreto nellefeci ed il restante appare nelle urine sottoforma di metaboliti N-dealchilati econiugati
δδ E’ un antagonista
E’ un agonista parziale µµ κκ
![Page 35: Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea](https://reader031.fdocumenti.com/reader031/viewer/2022013023/5fe8c34daa047d0a117bebf6/html5/thumbnails/35.jpg)
Derivati del morfinano
E’ un antagonista µµ
E’ un agonista κκ
Butorfanolo
HO
N
OH
risulta cinque volte piùpotente della morfina
come analgesico
Se viene somministrato aduna persona dipendente da
un agonista µ
Induce IMMEDIATAMENTEl’insorgere di una sindrome di
astinenza
Un agonista κ presenta un effetto analgesicoMASSIMO più basso di quello degli agonisti µ puri
Non sono efficaci nel trattamento del dolore intenso
![Page 36: Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea](https://reader031.fdocumenti.com/reader031/viewer/2022013023/5fe8c34daa047d0a117bebf6/html5/thumbnails/36.jpg)
Butorfanolo
Derivati del morfinano
E’ un antagonista µµ E’ un agonista κκ
HO
N
OH Causa DEPRESSIONE RESPIRATORIA
L’effetto massimo èminore rispetto aquello indotto dagli
agonisti µ
SedazioneSedazione
Nausea Nausea
Sudorazione Sudorazione
Disforia (allucinazioni) Disforia (allucinazioni)
Generalmente non èletale
A causa del suo metabolismo di primo passaggio,questo farmaco non viene usato per via orale
Somministrato per via parenterale ha un’emivitaplasmatica ed una durata dell’effetto analgesico di3-4 ore
I metaboliti principali vengono escreti con le urine
![Page 37: Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea](https://reader031.fdocumenti.com/reader031/viewer/2022013023/5fe8c34daa047d0a117bebf6/html5/thumbnails/37.jpg)
OHO
NR
H
OH
H
Morfina
Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perStrutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perprogressiva semplificazione della molecola della morfinaprogressiva semplificazione della molecola della morfina
HO
NR
H
Morfinani
HO
NR
R'
R''
BenzomorfaniN
R
XHO
Fenilpiperidine
NR
Y
R'
Fenilpropilammine
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra leproprietà analgesiche e quelle narcotiche
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesichecentrali
N N
N
N
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Derivati del benzomorfano
E’ un debole antagonista µµ E’ un agonista κκ
Per somministrazione parenterale presenta unsesto della potenza analgesica della morfina
Le sue proprietà di antagonista m sono sufficienti per produrre segni di astinenzanelle persone dipendenti da oppioidi
Può essere somministrata anche per via orale
E’ normalmente utilizzata per il trattamento delDOLORE MODERATO
battito cardiaco battito cardiaco
pressione sanguigna pressione sanguigna
Provoca episodi Provoca episodi disforicidisforici
Pentazocina
HO
N
H
CH3CH3
CH3H3C
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Pentazocina
Derivati del benzomorfano
Subisce un forte metabolismo di primo passaggio
Scarsa biodisponibilitàdopo somministrazione
orale
La pentazocina è estesamente metabolizzata nel fegato ed escreta per viaurinaria
Metaboliti principali: derivati 3-O-coniugati derivati 3-O-coniugati
derivati derivati idrossilati idrossilati a livello dei gruppi metilicia livello dei gruppi metiliciterminali del sostituente sull’azototerminali del sostituente sull’azoto
CH2OHHO
N
H
CH3CH3
CH3H3C
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OHO
NR
H
OH
H
Morfina
Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perStrutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perprogressiva semplificazione della molecola della morfinaprogressiva semplificazione della molecola della morfina
HO
NR
H
Morfinani
HO
NR
R'
R''
BenzomorfaniN
R
XHO
Fenilpiperidine
NR
Y
R'
Fenilpropilammine
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra leproprietà analgesiche e quelle narcotiche
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesichecentrali
N N
N
N
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Derivati fenilpiperidinici
E’ un agonista µµ Ha una potenza circa 10 volte < a quella della
morfina somministrata per via intramuscolare
Rispetto ad altri agonisti µ :
Come altri agonisti µ provoca:
Subisce un significativo Subisce un significativometabolismo di primo passaggiometabolismo di primo passaggio
Meperidina
NH3C
O O CH3 analgesia
depressionerespiratoria
euforiaInduce una
minorecostipazione
Non inibisce latosse
La biodisponibilità ècompresa tra il 40 al
60%
Ampiamente utilizzato in ostetricia
mancanza di attività antiossitocica
breve durata d’azione
rapida insorgenza d’azione
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Meperidina
Derivati fenilpiperidinici
L’uso prolungato di questo farmaco può causareaccumulo di NORMEPERIDINA
NH3C
O O CH3
Causa eccitazione del SNC
Può dare inizio a convulsionidi tipo “grande male”
Ha una emivita di 3-4 ore ma può raddoppiare in pazienti con disfunzioniepatiche
La meperidina causa forti reazioni sfavorevoli se viene somministrata apazienti trattati con un inibitore delle monoamminoossidasi (MAO)
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Sintesi della meperidina
H+ / ∆NaNH2
tolueneCN
CN
N
COOEt
COOH
N
H
N
COOEt
ClCl
+
COOEt
N
H
EtOHHCl cat.
HCHO
HCOOH
COOEt
N
MeMeperidina
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OHO
NR
H
OH
H
Morfina
Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perStrutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perprogressiva semplificazione della molecola della morfinaprogressiva semplificazione della molecola della morfina
HO
NR
H
Morfinani
HO
NR
R'
R''
BenzomorfaniN
R
XHO
Fenilpiperidine
NR
Y
R'
Fenilpropilammine
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra leproprietà analgesiche e quelle narcotiche
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesichecentrali
N N
N
N
![Page 45: Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea](https://reader031.fdocumenti.com/reader031/viewer/2022013023/5fe8c34daa047d0a117bebf6/html5/thumbnails/45.jpg)
Derivati fenilpropilamminici
E’ un agente sintetico che ha circa la stessapotenza oppioide µ della morfina
Metadone
NO
H3C
CH3
CH3
CH3 E’ utilizzato in terapia come racemo ma l’attivitàsembra essere dovuta all’isomero (-)
Potenza
Durata d’azione
Superiori rispetto a quelle della maggioranza
degli agonisti µ
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Metadone
Derivati fenilpropilamminici
E’ un agente sintetico che ha circa la stessapotenza oppioide µ della morfina
NO
H3C
CH3
CH3
CH3 E’ utilizzato in terapia come racemo ma l’attivitàsembra essere dovuta all’isomero (-)
E’ utilizzato come analgesico in pazienti malati dicancro
E’ utilizzato per la soppressione dei sintomi di astinenza in tossicomanidipendenti da oppiacei
Ha una lunga durata d’azione (24 ore) dovuta allaformazione di prodotti metabolici ancora attivi.
Per poter sopprimere i sintomi diastinenza deve esseresomministrato una volta al giorno
In qualche programma ditrattamento è stato sostituito conil LAAMLAAM (levo-α-acetilmetadolo)che risulta più potentepiù potente delmetadone e con una durata d’azionedurata d’azionemaggioremaggiore (fino a 3 giorni)
N
CH3
CH3
CH3O
OCH3
CH3
LAAM
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NO
H3C
CH3
CH3
H
Normetadone
NHO
H3C
CH3
H
CH3
Normetadolo
NHO
H3C
CH3
H
H
Dinormetadolo
NH3C
CH3
CH3
Pirrolidina
Cyt P450
spontaneo
Alcoldeidrogenasi
Cyt P450
Cyt P450
Metadone
NO
H3C
CH3
CH3
CH3
NHO
H3C
CH3
CH3
CH3
Metadolo
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NHO
H3C
CH3
CH3
CH3
Metadolo
NHO
H3C
CH3
H
CH3
Normetadolo
NHO
H3C
CH3
H
H
Dinormetadolo
Cyt P450
Cyt P450
N
CH3
CH3
CH3O
OCH3
CH3
LAAM
esterasi N
CH3
H
CH3O
OCH3
CH3
Nor-LAAM
N
CH3
H
HO
OCH3
CH3
Dinor-LAAM
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Sintesi del metadone
NO
H3C
CH3
CH3
CH3
Metadone
NMeMe
Me
Cl-
Br2
AcOHCN
CNCN
Br
NaNH2
CN
N
Me
Me
Me
AlCl3 Cl
Me
NMe
Me
+
CN
NMe
MeMe
+
regioisomero
1) EtMgBr
2) H+ / ∆
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Dezocina(DALGAN®)
HO
H NH2
CH3
La dezocina è classificata come un AGONISTA-AGONISTA-ANTAGONISTAANTAGONISTA misto
Sembra essere un agonista parziale µµ
E’ utile nel trattamento del dolore da moderato a forte
A livello dei recettori l’azione èscarsa
κκ
E’ indicato nel trattamento del dolore post-operatorio e per quello indottoda cancro
Può essere somministrato per via intramuscolare
per via endovenosa
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Dezocina(DALGAN®)
HO
H NH2
CH3
I metaboliti che si formano sono inattivi evengono escreti prevalentemente per via urinaria
Subisce glucuronidazione a livello dell’ossigenofenolico
Subisce N-ossidazione
Depressione respiratoria (contrastabile col naloxone)
senso di vertigine
vomito
euforia / disforia
mal di testa
sudorazione
prurito
nervosismo
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Usato da solo o in associazione con i FANSper il trattamento del dolore leggero o moderato
Propossifene
N OH3C
CH3 CH3
O
CH3
E’ un debole agonista µµ
L’isomero attivo è il destrogiro (+)
E’ disponibile in commercio solo in formefarmaceutiche per la somministrazione orale
La potenza analgesica è paragonabile a quella dell’aspirina
Le dosi richieste per raggiungere un effetto simile a quello della morfina sonotossiche
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Ha una potenza circa 80 volte superiorea quella della morfina
E’ un agonista µµ
E’ stato utilizzato nella neuroleptoanalgesiain associazione al droperidolo
Viene utilizzato nelle procedure anestetiche
Fentanile
NN
O
CH3
H
breve durata d’azione (1 o 2 ore)
non causa rilascio di istamina periniezione endovenosa
E’ dovuta ad unaridistribuzione del farmaco a
livello dei diversi tessuti
Sono disponibili in commercio cerotti transdermici per il trattamento del dolorecronico acuto (durata d’azione fino a 10 ore)
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DELL’ATTIVITA’OPPIOIDE µ FINOA 10 VOLTE
La modifica della struttura del fentanile
E’ un agonista µµ
Sufentanile
NN
O
CH3S
H3CO con la sostituzione con la sostituzione bioisosterica bioisosterica deldelfenile con un gruppo 2-fenile con un gruppo 2-tienilicotienilico
con un gruppo 4- con un gruppo 4-metossimetilicometossimetilico
Ha una potenza analgesica e sedativa dalle600 alle 800 volte maggiore della morfina
E’ disponibile sottoforma di dosaggioendovenoso ed è utilizzato per procedure dianestesia
A dosi anestetiche efficaci produce unaminore depressione respiratoria
La durata d’azione è più breve rispetto al fentanile a causa della ridistribuzione delfarmaco dal cervello ai tessuti
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DELLA POTENZADEL FARMACO
Questo farmaco ha una pKa più bassadel sufentanile
E’ disponibile in commercio come preparato endovenoso per procedure anestetichebrevissime.
Alfentanile
NN N
O
CH3
N
NN
H3COO
CH3
La sostituzione del ciclo tiofenico delsufentanile con un gruppo tetrazol-5-onico
della percentuale difarmaco ionizzato apH fisiologico
Penetra attraversola barriera
ematoencefalica piùvelocemente
rapidainsorgenzad’azione
breve duratad’azione
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Derivati fenilpiperidinici
Gli agonisti oppioidi che agiscono sui recettori µ e δ hanno sull’intestino unaforte azione di INIBIZIONE DEL RIFLESSO PERISTALTICO
Effetto dovutoall’innervazione dellaparete intestinale da
parte di tratti oppioidiendogeni che entrano incontatto con i neuroni
colinergici
NeuroneColinergico
Ach Attivazionedella peristalsi
Oppioidiendogeni
Rallentamentodella peristalsi
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Derivati fenilpiperidinici
Gli agonisti oppioidi che agiscono sui recettori µ e δ hanno sull’intestino unaforte azione di INIBIZIONE DEL RIFLESSO PERISTALTICO
Effetto dovutoall’innervazione dellaparete intestinale da
parte di tratti oppioidiendogeni che entrano incontatto con i neuroni
colinergici
Tutti gli agonisti µ usati in medicina causanocostipazione come effetto secondario
La maggioranza degli agonisti µ non è usatacome agente antidiarroico a causa delpotenziale di abuso e dipendenza
I farmaci utilizzati a questo scopo sono delle combinazioni strutturali diMEPERIDINA e METADONE
DifenossilatoLoperamide
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Derivati fenilpiperidinici
Utilizzato per il trattamento sintomaticodella diarrea
Difenossilato(Lomotil®)
N
O O CH3
NC
E’ in commercio sottoforma di compresse inassociazione all’atropina
del blocco dellaperistalsistimolata
dall’acetilcolina
Il difenossilato presenta una bassa attività oppioide agonistaµµ
L’elevata polarità della difenossina ne limita la sua penetrazione nel SNC egiustifica il basso potenziale di abuso di questo farmaco
E’ metabolizzato rapidamente per idrolisi dell’estere ad acido carbossilico(DIFENOSSINA) che è circa 5 volte meno potente del difenossilato doposomministrazione orale.
COOH
DIFENOSSINADIFENOSSINA
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Derivati fenilpiperidinici
Utilizzato per il trattamentosintomatico della diarrea
E’ in commercio sottoforma di capsuleo preparazioni liquide
Loperamide(Immodio®)
N
OH
NO
H3C
CH3 Cl
E’ un prodotto molto lipofilo e subisceuna lenta dissoluzione
Limitazione dellabiodisponibilità a circa
il 40% della dosesomministrata
bassa velocità di assorbimento
scarsa biodisponibilità
metabolismo di primo passaggio