come gestire gli analgesici oppiacei - cos.it · dolorifici sia a livello del midollo spinale che...

Gestione del dolore Gestione del dolore come gestire gli analgesici oppiacei come gestire gli analgesici oppiacei

Diritto a non soffrire di Diritto a non soffrire di doloredolore inutile inutile

Dolore Dolore come V° parametro vitalecome V° parametro vitale

Monitorizzare appropriatamente il Monitorizzare appropriatamente il doloredolore

Legge n. 38 del 15 Marzo 2010

OppiaceoOppiaceomorfina ed altri alcaloidi naturali derivati dall’oppio morfina ed altri alcaloidi naturali derivati dall’oppio

(codeina, tebaina)(codeina, tebaina)

OppioideOppioidemolecola di origine endogena o sintetica con stessi effetti degli molecola di origine endogena o sintetica con stessi effetti degli oppiacei (beta-endorfina, leu-enkefalina, meta- enkefalina, oppiacei (beta-endorfina, leu-enkefalina, meta- enkefalina, dinorfina)dinorfina)

NarcoticiNarcoticiSostanza che induce il sonno, in senso lato, sostanza da “Sostanza che induce il sonno, in senso lato, sostanza da “addiction”addiction”

Oppiaceo / OppioideOppiaceo / Oppioide

Struttura del recettore accoppiato alla proteina-GStruttura del recettore accoppiato alla proteina-G

Meccanismo di azione degli OppiaceiMeccanismo di azione degli Oppiacei

I peptidi oppioidi endogeni I peptidi oppioidi endogeni inibiscono la trasmissione e inibiscono la trasmissione e l’elaborazione degli impulsi l’elaborazione degli impulsi dolorificidolorifici sia a livello del midollo sia a livello del midollo spinale che delle vie nervose spinale che delle vie nervose sopraspinali sopraspinali

Gli analgesici oppioidi sono Gli analgesici oppioidi sono agonistiagonisti dei recettori per i dei recettori per i peptidi oppioidi endogenipeptidi oppioidi endogeni

++

OPPIOIDIOPPIOIDI

OPPIOIDIOPPIOIDI

Via

asc

ende

nte

del d

olor

eV

ia a

scen

dent

e de

l dol

ore

Tipologia dei RecettoriTipologia dei Recettori

analgesia sovraspinale, euforia,

depressione respiratoria, miosi, dipendenza fisica

analgesia spinale, miosi, disforia e sedazione

Probabilmente mediano analgesia spinale ed

attività dei recettori µ

La morfina, ed altri farmaci oppioidi, mimano gli oppioidi La morfina, ed altri farmaci oppioidi, mimano gli oppioidi endogeniendogeni

MoA degli oppioidi

A livello neuronale presinaptico A livello neuronale presinaptico riducono l’afflusso di ioni calcio riducono l’afflusso di ioni calcio mediante la chiusura dei canali voltaggio dipendenti nelle mediante la chiusura dei canali voltaggio dipendenti nelle afferenze nocicettive primarie con diminuzione del rilascio di afferenze nocicettive primarie con diminuzione del rilascio di neurotrasmettitorineurotrasmettitori

A livello postsinaptico A livello postsinaptico aumentano la fuoriuscita di ioni potassio aumentano la fuoriuscita di ioni potassio con iperpolarizzazione dei neuroni sensibili agli stimoli nocicettivi, con iperpolarizzazione dei neuroni sensibili agli stimoli nocicettivi, localizzati nel corno dorsalelocalizzati nel corno dorsale

Effetto analgesico Effetto analgesico perifericoperiferico, sulle afferenze nocicettive , sulle afferenze nocicettive primarieprimarie

MoA degli oppioidi

AGONISTI

AGONISTI PARZIALI

ANTAGONISTI

In base all’attività intrinseca si classificano:

Agonismo RecettorialeAgonismo Recettorialepuro e parzialepuro e parziale

Antagonismo RecettorialeAntagonismo Recettoriale

Effetto di un agonista per i Effetto di un agonista per i recettori oppiaceirecettori oppiacei

EFFETTI CENTRALIAnalgesiaEuforiaSedazione, Depressione respiratoriaNausea e vomitoMiosiEffetto antitosseDiminuzione della pressione arteriosa e frequenza cardiaca

EFFETTI PERIFERICI

Stipsi (recettori presenti nel tratto GI)

Contrazione e spasmo dello sfintere vescicaleContrazione delle vie biliari

Analgesia dei tessuti infiammati


EFFETTI COLLATERALIGastrointestinaliPsichiciRespiratoriCardiocircolatoriGenitourinariSistemici


Principio attivo Recettore Attività farmacologica

Morfina µ [k] (δ) Agonista

Codeina µ [k] Agonista

Petidina µ [k/δ] Agonista

Ossicodone µ/k Agonista

Fentanile µ Agonista

Buprenorfina µ/k Agonista parziale µ

PentazocinaTramadolo

µ/k[µ]

Agonista κ, antagonista µAnalgesico oppioide atipico

Naloxone [µ] Antagonista

Classificazione recettorialeClassificazione recettoriale

– Gli oppiacei sono Gli oppiacei sono FARMACI analgesici ad azione centrale FARMACI analgesici ad azione centrale che agiscono su specifici recettori endogeniche agiscono su specifici recettori endogeni

– L’interazione farmaco recettore produrrà una serie di L’interazione farmaco recettore produrrà una serie di effetti clinici dipendenti dalla affinità farmaco-recettoreeffetti clinici dipendenti dalla affinità farmaco-recettore

Per evitare rischi, ricordare

La potenza dipende:La potenza dipende: Superamento della barriera emato-encefalica,Superamento della barriera emato-encefalica,Affinità tra oppioide e recettoreAffinità tra oppioide e recettore Attività intrinseca (capacità di esprimere l’effetto clinico desiderato)Attività intrinseca (capacità di esprimere l’effetto clinico desiderato)

Potenza farmacologica

E’ funzione della dose di farmaco che mira ad un determinato E’ funzione della dose di farmaco che mira ad un determinato effetto clinico (ad es. l’analgesia)effetto clinico (ad es. l’analgesia)

Classificazione per affinità / potenzaClassificazione per affinità / potenza

Oppiaceipotenza durata

Morfina 1 4

Codeina 0.1 4

Metadone 6 8

Ossicodone 0.8 6

Fentanyl 30 0.3

Buprenorfina 10 8

Tramadolo 0.1 6

NB: dal punto di vista farmacologico la definizione di oppiaceo “debole” e “forte” è arbitraria ed è in NB: dal punto di vista farmacologico la definizione di oppiaceo “debole” e “forte” è arbitraria ed è in funzione della dose dell’oppiaceo. Ad es. 1mg di morfina per os può essere meno efficace di 60 mg di funzione della dose dell’oppiaceo. Ad es. 1mg di morfina per os può essere meno efficace di 60 mg di codeina somministrati per la stessa via codeina somministrati per la stessa via

Morfina: 30-40% Ossicodone: 60-80% Fentanyl: 10-25% Tramadolo: 70-100% Buprenorfina: 15-20% Idromorfone < 30% Metadone: 90%

Biodisponibilità (per os)

Distribuzione del farmacoDistribuzione del farmacoE’ quel processo dinamico che permette al farmaco di diffondere nei E’ quel processo dinamico che permette al farmaco di diffondere nei vari tessuti e di raggiungere il sito specifico di azione vari tessuti e di raggiungere il sito specifico di azione Riguarda e determina quindi sia l’effetto terapeutico che la velocità di Riguarda e determina quindi sia l’effetto terapeutico che la velocità di eliminazioneeliminazione

VOLUME DI DISTRIBUZIONE =V = dose VOLUME DI DISTRIBUZIONE =V = dose assunta /concentrazione plasmaticaassunta /concentrazione plasmatica

Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche modifica significativamente il processo di distribuzione dei modifica significativamente il processo di distribuzione dei farmacifarmaci

Alterazione del Alterazione del legame del legame del farmaco alle farmaco alle proteine proteine plasmaticheplasmatiche

Legame del Legame del farmaco alle farmaco alle proteine proteine plasmaticheplasmatiche

Metabolismo degli oppiaceiMetabolismo degli oppiacei

Metabolismo epatico Metabolismo epatico Escrezione renaleEscrezione renaleLe malattie epatiche non influiscono in modo significativo Le malattie epatiche non influiscono in modo significativo sulla farmacocinetica degli oppioidi, se non in caso di sulla farmacocinetica degli oppioidi, se non in caso di insufficienza epatica importanteinsufficienza epatica importanteLe malattie renali richiedono la necessità di valutare Le malattie renali richiedono la necessità di valutare attentamente l’utilizzo degli oppioidiattentamente l’utilizzo degli oppioidi

Metabolismo degli oppiaceiMetabolismo degli oppiaceiIl fegato interviene nella metabolizzazione: Il fegato interviene nella metabolizzazione: alchilazione, alchilazione, Coniugazione Coniugazione idrolisi idrolisi

Sono coinvolti i Sono coinvolti i sistemi citocromiali (CYP 450) sistemi citocromiali (CYP 450) o il o il sistema UGMsistema UGM

– La terapia necessita un monitoraggio per verificare che La terapia necessita un monitoraggio per verificare che non intervengano variazioni cinetiche anche dopo l’avvio non intervengano variazioni cinetiche anche dopo l’avvio della terapiadella terapia

– Il farmaco (l’agonista) stimola il recettore endogeno e Il farmaco (l’agonista) stimola il recettore endogeno e quest’ultimo può reagire in maniera diversa per una quest’ultimo può reagire in maniera diversa per una predisposzione genetica (up regulation, down regulation)predisposzione genetica (up regulation, down regulation)

Occorre ricordare che

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

Orale Trans-mucosale orale / nasale / rettale

Trans-dermica Intradermica - Sottocutanea Endovenosa Intrarachidea…….

Non invasiva Semplice ed accettata dal malato Indicata come ideale dalle linee guida internazionali e dall’OMS per il trattamento antalgico con oppiacei Biodisponibilità ridotta rispetto alle vie parenterali (first pass epatico) Non può essere usata nei pazienti con impossibilità a deglutire

La via orale

La via nasale

Permette un più basso dosaggio rispetto alla via orale Veloce via di assorbimento Evita il first pass epatico Rapido passaggio della BEE Non invasiva e di facile accesso anche per il paziente

Non invasiva I farmaci utilizzati devono essere molto liposolubili e a basso peso molecolare Solo fentanyl e buprenorfina sono ad oggi disponibili

Prima della diffusione sistemica il farmaco si accumula a livello cutaneo per cui si verifica un ritardo di diverse ore (anche più di 12 ore) prima di ottenere una concentrazione plasmatica efficaceRicordare che esistono sistemi citocromiali nel sottocutaneo

La via transdermica

Vantaggi Svantaggi

Orale (ad es morfina, ossicodone, ecc)

economica, comoda, non invasiva

Onset entro 20 – 40 minuti

Endovenosa /sottocutanea(morfina, ecc)

rapido onset (2-5 minuti ) invasiva, non sempre praticabile

Transcutanea(ad es fentanil))

Praticabile dal paziente Lento onset e cinetica imprevedibile

Transmucosale orale(fentanyl)

comoda, non invasiva,rapido onset analgesico (10 – 15 minuti)

Limitata praticabilità in pazienti con gravi mucositi o xerostomia

Transmucosale nasale(fentanil)

comoda, non invasiva,rapido onset (5 minuti)

Sgocciolamento delle soluzioni acquose (maggiore stabilità della dose erogata con le formulazioni a base di pectina)

Profarmaco (metil mofina)Profarmaco (metil mofina)

Bassa affinità per i recettori Bassa affinità per i recettori μμ

CODEINACODEINA

Potenza farmacologica 10 volte inferiore alla morfina

Buona disponibilità per os (media 40%); Emivita circa 2,5 ore Buona disponibilità per os (media 40%); Emivita circa 2,5 ore (mediana)(mediana)

Metabolismo epatico: 6 metaboliti attivi (morfina e codeina 6-Metabolismo epatico: 6 metaboliti attivi (morfina e codeina 6-glucuronide); glucuronide);

Nel metabolismo della codeina è coinvolto il CYP2D6Nel metabolismo della codeina è coinvolto il CYP2D6

Eliminazione urinaria Eliminazione urinaria

“ “Effetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 360 mgEffetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 360 mg

Stessi eventi avversi degli oppiaceiStessi eventi avversi degli oppiacei

Potenza farmacologica: 1/5-1/10 della MorfinaPotenza farmacologica: 1/5-1/10 della Morfina

Biodisponibilità orale: 70-100%Biodisponibilità orale: 70-100%

Emivita: 5-7 hEmivita: 5-7 h

11-22 metaboliti attivi (CYP2D6 / CYP2D4) ;11-22 metaboliti attivi (CYP2D6 / CYP2D4) ;

10 % caucasici scarsi metabolizzatori: maggior rischio di effetti 10 % caucasici scarsi metabolizzatori: maggior rischio di effetti collaterali)collaterali)

Metabolismo epatico / Eliminazione renale Metabolismo epatico / Eliminazione renale

““Effetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg.Effetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg.

TRAMADOLOTRAMADOLODebole attività agonista oppioide (recettore Debole attività agonista oppioide (recettore µµ))Inibizione re-uptake Serotonina e Noradrenalina Inibizione re-uptake Serotonina e Noradrenalina

OSSICODONEOSSICODONE affinità recettoriale per recettori recettori μμ e e κκ

Struttura simile alla codeina, ma con attività analgesica superioreStruttura simile alla codeina, ma con attività analgesica superiore

Biodisponibilità (60-87%), maggiore nelle donne

Equianalgesia ossicodone morfina orale va da 1-1,5:1 a 2:1

Emivita 3.5 - 4 ore

Assenza di metaboliti con attività farmacologica significativa (CYP3A4/5)

Eliminazione urinaria

Assenza di effetto tetto

sinergia con paracetamolo (325mg per compressa)

Biodisponibilità per os circa 33% con onset 20-30 minuti Biodisponibilità per os circa 33% con onset 20-30 minuti

Tempo di emivita: 2-3 oreTempo di emivita: 2-3 ore

Il metabolismo prevalentemente epatico, dove si coniuga Il metabolismo prevalentemente epatico, dove si coniuga con l’acido glicuronico con 2 metaboliti, M-3-G e M-6-Gcon l’acido glicuronico con 2 metaboliti, M-3-G e M-6-G

Eliminazione per via renaleEliminazione per via renale

Assenza di “effetto tetto”Assenza di “effetto tetto”

MORFINAMORFINA Alta affinità per i recettori Alta affinità per i recettori µ [k] (δ)

Bassa riserva recettoriale

Agonista parziale con elevata affinità per i recettori μ

Antagonista sui recettori k (25-50 volte più potente della morfina, ma meno efficace).

BUPRENORFINA

sostanza lipofila, a basso peso molecolare

Metabolismo CYP2C8, CYP3A5/7 e UGT1A1

effetti collaterali, parzialmente reversibili con naloxone.

Somministrato con un agonista puro può antagonizzare gli effetti dell’agonista

A dosaggi terapeutici non ha effetto tetto: tale effetto compare a dosaggi > 4 mg/die

Agonista i recettori μ e k

più potente della morfina, ma con effetto analgesico meno duraturo

IDROMORFONE

Biodisponibilità inferiore al 30%, assorbimento piccolo intestino

Metabolizzato a livello epatico

esteso primo metabolismo epatico; non produce metaboliti attivi (metabolita 3-glicuronide è inattivo)

FENTANYLFENTANYLAgonista puro dei recettori Agonista puro dei recettori μμ Azione analgesica 75-125 volte maggiore della morfinaAzione analgesica 75-125 volte maggiore della morfina

Elevata lipofilia con rapido passaggio della barriera ematoecefalica ed elevata rapidità Elevata lipofilia con rapido passaggio della barriera ematoecefalica ed elevata rapidità d’azione (30’’ ev) e limitata durata (30-60’ ev)d’azione (30’’ ev) e limitata durata (30-60’ ev)

Assenza di effetto tettoAssenza di effetto tetto

Al contrario della morfina, fentanil e principalmente metabolizzato dall’enzima CYP450 Al contrario della morfina, fentanil e principalmente metabolizzato dall’enzima CYP450 3A4 responsabile della metabolizzazione di oltre il 35% dei farmaci attualmente disponibili3A4 responsabile della metabolizzazione di oltre il 35% dei farmaci attualmente disponibili

Catabolismo epatico senza formazione di metaboliti attiviCatabolismo epatico senza formazione di metaboliti attivi: norfentanil (maggiore) e : norfentanil (maggiore) e despropionilfentanil, idrossifentanil e idrossinorfentanil (minori)despropionilfentanil, idrossifentanil e idrossinorfentanil (minori)

Se somministrato per via trans dermica per raggiungere lo Se somministrato per via trans dermica per raggiungere lo steady statesteady state sono necessarie sono necessarie fino a 24 hfino a 24 h

METADONEMETADONE Azione agonista sui recettori μ e δ (isomero destrogiro) Azione agonista sui recettori μ e δ (isomero destrogiro) Azione antagonista sui recettori NMDA (entrambe le forme isomeriche)Azione antagonista sui recettori NMDA (entrambe le forme isomeriche)

Alta bAlta biodisponibilità orale (40%-99%)iodisponibilità orale (40%-99%) Picco plasmatico raggiunto in circa 4 orePicco plasmatico raggiunto in circa 4 ore Effetto analgesico precoce grazie alla elevata lipofilia Effetto analgesico precoce grazie alla elevata lipofilia Assenza di effetto tettoAssenza di effetto tetto La C max si mantiene costante per molte oreLa C max si mantiene costante per molte ore Emivita plasmatica fino a 75 oreEmivita plasmatica fino a 75 ore Metabolismo epatico per demetilazione (senza metaboliti attivi)Metabolismo epatico per demetilazione (senza metaboliti attivi) Eliminazione anche attraverso la via renale Eliminazione anche attraverso la via renale

Prodotto IndicazioniJurnista Trattamento del dolore severo

OxyContin Trattamento del dolore intensoMS Contin Remissione dei dolori prolungati, gravi e ribelliOramorph Dolori cronici intensi e/o resistenti agli altri antidolorifici

Actiq Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore nei pazienti oncologici adulti (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso - DEI)

PecFent Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore nei pazienti oncologici adulti (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso - DEI)

Effentora Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore nei pazienti oncologici adulti (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso - DEI)

Abstral Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore nei pazienti oncologici adulti (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso − DEI)

Durogesic Trattamento del dolore cronico da cancro e del dolore ribelle che necessita di un'analgesia a base di sostanze oppiacee.

Transtec Trattamento del dolore oncologico di intensità da moderata a severa e del dolore severo che non risponde agli analgesici non oppioidi.

Matrifen Dolore severo cronico, che può essere trattato adeguatamente solo con analgesici oppiaceiQuatrofen Dolore severo cronico, che può essere trattato adeguatamente solo con analgesici oppiacei

Depalgos Trattamento del dolore da moderato a grave in corso di malattie muscolo-osteoarticolari non controllato da (FANS)/paracetamolo utilizzati da soli

Co-efferalgan Trattamento sintomatico del dolore da moderato a severo che non risponde al trattamento con analgesici non oppioidi utilizzati da soli.

Tachidol Trattamento sintomatico delle affezioni dolorose acute e croniche anche accompagnate da iperpiressia

Contramal Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità, come pure in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.

Patrol Trattamento sintomatico del dolore acuto da lieve a moderatoKolibri Trattamento sintomatico del dolore acuto da lieve a moderato

Interazioni farmacologicheInterazioni farmacologicheeffetti dell’induzione / inibizione enzimatica sulla farmacocineticaeffetti dell’induzione / inibizione enzimatica sulla farmacocinetica

Finestra Finestra terapeuticaterapeutica

Massima dose tollerataMassima dose tollerata

Minima dose efficaceMinima dose efficace

tempotempo

Con

cent

razi

one

plas

mat

ica

Con

cent

razi

one

plas

mat

ica

Rischio di tossicità (inibizione enzimatica) Rischio di tossicità (inibizione enzimatica) Inefficacia (induzione enzimatica) Inefficacia (induzione enzimatica)

P. Geppetti , S Benebei Clin Drug Invest. 2009; 29 (1): 9-16

Parametri utili per la gestione farmacologica del dolore

Criteri farmacologiciCriteri farmacologici– Biodisponibilità / metabolizzazioneBiodisponibilità / metabolizzazione

Variabilità individuale della farmacocineticaVariabilità individuale della farmacocineticaDosaggio personalizzatoDosaggio personalizzato

– Affinità recettoriale / potenza analgesicaAffinità recettoriale / potenza analgesicaRisposta individuale no n prevedibileRisposta individuale no n prevedibile

– Presenza di “effetto tetto”Presenza di “effetto tetto”Prevedere la necessità di ruotare a farmaco più efficacePrevedere la necessità di ruotare a farmaco più efficace

– Vie di somministrazione / tecniche farmaceuticheVie di somministrazione / tecniche farmaceuticheFormulazioni ad immediato rilascio per avviare la terapiaFormulazioni ad immediato rilascio per avviare la terapiaFormulazioni a lento rilascio per il trattamento di mantenimentoFormulazioni a lento rilascio per il trattamento di mantenimento

Criteri cliniciCriteri clinici– Indicazioni delle schede tecnicheIndicazioni delle schede tecniche

Molti farmaci non sono indicati nell’età pediatricaMolti farmaci non sono indicati nell’età pediatricaFarmaci a lento rilascio non devono essere masticatiFarmaci a lento rilascio non devono essere masticati

– Interazioni farmacologicheInterazioni farmacologichePredisposizione geneticaPredisposizione geneticaMinima dose interagenteMinima dose interagenteMinima dose tollerataMinima dose tollerata

– Risposta analgesica individuale Risposta analgesica individuale Necessità di un avvio graduale dell’oppiaceoNecessità di un avvio graduale dell’oppiaceo

Parametri utili per la gestione dell’oppiaceo

I FANS causano un danno d’organo diretto

Gli oppiacei inducono stipsi, nausea, vomito, tolleranza, sonnolenza, depressione del SNC, ecc Tali effetti sono correlati al meccanismo di azione generico dei farmaci oppiacei

Per evitare rischi, ricordare

Criteri farmacologici Criteri farmacologici – Avviare con la terapia con oppiaceo a basse dosi e/o in Avviare con la terapia con oppiaceo a basse dosi e/o in

combinazione con paracetamolocombinazione con paracetamolo– Avviare la terapia con farmaci ad immediato rilascio fino Avviare la terapia con farmaci ad immediato rilascio fino

alla stabilizzazione del dolore prima di passare ad alla stabilizzazione del dolore prima di passare ad oppiacei a lento rilascio (mantenimento)oppiacei a lento rilascio (mantenimento)

– Ruotare l’oppiaceo piuttosto che aumentare le dosi di Ruotare l’oppiaceo piuttosto che aumentare le dosi di oppiaceooppiaceo

– Cambiare la via di somministrazione piuttosto che Cambiare la via di somministrazione piuttosto che aumentare la dose sopra quella massima tollerataaumentare la dose sopra quella massima tollerata

Parametri utili per la gestione dell’oppiaceo

STRATEGIA PER IL CONTROLLOSTRATEGIA PER IL CONTROLLODEGLI EFFETTI COLLATERALIDEGLI EFFETTI COLLATERALI

Riduzione della doseRiduzione della dose IdratazioneIdratazione Sospensione di 1-2 somministrazioni Sospensione di 1-2 somministrazioni Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che

interagiscono con gli oppioidiinteragiscono con gli oppioidi Somministrazione di farmaci sintomatici per gli effetti Somministrazione di farmaci sintomatici per gli effetti

indesideratiindesiderati Cambiamento della via di somministrazioneCambiamento della via di somministrazione Rotazione degli oppioidiRotazione degli oppioidi Utilizzo farmaci antagonistiUtilizzo farmaci antagonisti

RotazioneRotazione= passaggio da un oppioide ad un altro, quando il grado di = passaggio da un oppioide ad un altro, quando il grado di analgesia ottenuto è limitato dalla comparsa di effetti avversi.analgesia ottenuto è limitato dalla comparsa di effetti avversi.

Questo approccio si basa sull’osservazione che la risposta del pz varia Questo approccio si basa sull’osservazione che la risposta del pz varia da oppioide a oppioide, sia per quanto riguarda l’analgesia che per gli da oppioide a oppioide, sia per quanto riguarda l’analgesia che per gli effetti avversi.effetti avversi.

La rotazione degli oppioidi si basa sulla La rotazione degli oppioidi si basa sulla tabelle di equianalgesiatabelle di equianalgesia, che , che forniscono valori, basati sull’evidenza scientifica, delle potenze relative forniscono valori, basati sull’evidenza scientifica, delle potenze relative dei differenti oppioidi.dei differenti oppioidi.

ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDIROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI

Solitamente, quando si passa dall’oppioide A al B è Solitamente, quando si passa dall’oppioide A al B è prudente diminuire la dose del secondo oppiaceo prudente diminuire la dose del secondo oppiaceo

Effetti degli oppioidiEffetti degli oppioidi

Alcuni effetti sonoAlcuni effetti sono legati all’inizio dellegati all’inizio del trattamento, o in trattamento, o in

caso di aumento di caso di aumento di dosedose

Altri effetti sonoAltri effetti sono più tipici dell’usopiù tipici dell’uso prolungatoprolungato (mantenimento)(mantenimento)

Effetti inizialiEffetti iniziali

nausea, vomitosedazionesecchezza delle faucistipsiprurito

Effetti nel mantenimento I Effetti nel mantenimento I

stipsisedazione (minore)secchezza delle fauciallucinazionimioclonie

Effetti tardiviEffetti tardivi

alterazioni cognitivedisforiadepressione respiratoriaritenzione urinariaedema polmonaremiosi

Nausea e vomitoNausea e vomito

Modificazione via di somministrazione o oppioideModificazione via di somministrazione o oppioide

Trattamento farmacologico / recettore coinvolto:Trattamento farmacologico / recettore coinvolto:

metoclopramide (D2-5HT4), cisapride (5HT4)metoclopramide (D2-5HT4), cisapride (5HT4)

domperidone (D2 periferici), aloperidolo (D2)domperidone (D2 periferici), aloperidolo (D2)

fenotiazine (D2, muscarinici, H1, 5HT2)fenotiazine (D2, muscarinici, H1, 5HT2)

setronici (5HT3)setronici (5HT3)

steroidi (?)steroidi (?)

Stipsi da oppioidi Stipsi da oppioidi

- - lattulosiolattulosio: effetto osmotico, aumenta il contenuto idrico : effetto osmotico, aumenta il contenuto idrico delle feci (voluminose e morbide)delle feci (voluminose e morbide)

- - sennasenna: stimola il plesso mioenterico, induce la peristalsi: stimola il plesso mioenterico, induce la peristalsi

-- idratazione idratazione

La tolleranza farmacologica è una La tolleranza farmacologica è una diminuzione diminuzione degli effetti oppioididegli effetti oppioidi causata da una esposizione causata da una esposizione ripetuta al farmaco con bisogno di aumentare la ripetuta al farmaco con bisogno di aumentare la dose di oppioide per mantenere il medesimo dose di oppioide per mantenere il medesimo grado di analgesiagrado di analgesia

TOLLERANZATOLLERANZA

l’interruzione improvvisa dell’esposizione cronica a l’interruzione improvvisa dell’esposizione cronica a questi farmaci può esitare nello sviluppo dei sintomi questi farmaci può esitare nello sviluppo dei sintomi di una sindrome d’astinenza, tra i quali è incluso il di una sindrome d’astinenza, tra i quali è incluso il dolore.dolore.

la sindrome d’astinenza può essere provocata dalla la sindrome d’astinenza può essere provocata dalla somministrazione di naloxone o di oppioidi con somministrazione di naloxone o di oppioidi con azione antagonista/agonista a pazienti con azione antagonista/agonista a pazienti con dipendenza da oppioide con azione agonista pura.dipendenza da oppioide con azione agonista pura.

DIPENDENZA FISICADIPENDENZA FISICA

ADDICTIONADDICTIONAddiction = dipendenza fisica e psichicaAddiction = dipendenza fisica e psichica

L’addiction è un ‘alterazione cronica neurobiologica, L’addiction è un ‘alterazione cronica neurobiologica, influenzata da fattori genetici, psicosociali ed ambientali.influenzata da fattori genetici, psicosociali ed ambientali.

La comparsa dell’ addiction durante la terapia con oppioidi La comparsa dell’ addiction durante la terapia con oppioidi può essere attribuita ad un errato controllo dell’uso del può essere attribuita ad un errato controllo dell’uso del farmaco, ad un uso compulsivo, all’uso continuato farmaco, ad un uso compulsivo, all’uso continuato nonostante gli effetti nocivi e al craving.nonostante gli effetti nocivi e al craving.

CravingCraving = impegno di tutte le energie fisiche e mentali del = impegno di tutte le energie fisiche e mentali del paziente nella ricerca ossessiva del farmacopaziente nella ricerca ossessiva del farmaco

Protocollo terapeutico con oppioidi

Primo step Secondo step Terzo step

Terapia Step by StepTerapia Step by StepPaziente naive agli oppiacei e con dolore Paziente naive agli oppiacei e con dolore

lieve moderatolieve moderato

Razionale della combinazione farmacologicaRazionale della combinazione farmacologica

Combinazione tra due farmaci con effettiCombinazione tra due farmaci con effetti

– AdditiviAdditivi

– sinergici sinergici (di potenziamento) (di potenziamento)

Miaskowski C et Al, Pain 1992; 49: 137-144Miaskowski C et Al, Pain 1992; 49: 137-144


ParacetamoloParacetamolo Inibisce una cox centrale Inibisce una cox centrale Stimolazione delle vie serotoninergiche inibitorie discendenti Stimolazione delle vie serotoninergiche inibitorie discendenti Stimolazione dei recettori CB1 Stimolazione dei recettori CB1

Gatti A. Sabato E, Di Paolo AR, Mammucari M, Sabato AF Clin. Drug Invest 2010 ; 30 (2):3-14Gatti A. Sabato E, Di Paolo AR, Mammucari M, Sabato AF Clin. Drug Invest 2010 ; 30 (2):3-14


Gatti A. Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R Clin. Drug Invest 2009; 29 (1):31-40Gatti A. Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R Clin. Drug Invest 2009; 29 (1):31-40

6,5

3,3

4,7

5,6

2,6

4,43,8

6,4 6,6

7,7

4,45,1

0

12

34

5

67

89

10

Peggio

r dolo

re

Mino

r dolo

re

Dolore

medio

Dolore

attuale

Basale2 settimane4 settimane

Gammaitoni (2003)Gammaitoni (2003)

p< 0.0005p< 0.0005


4,5

3,3

4,3

3,23,6 3,63,4

2,6

3,6 3,5

2,4 2,7 2,8

6 6,16,25,2

4,6

0123456789

10

Attività

genera

liUmore

Movimento

Attività

lavora

tiva

Relazio

neSon

no

Gusto di vi

vere

Basale2 settimane4 settimane

Gammaitoni (2003)Gammaitoni (2003)

p< 0.0004p< 0.0004


TempoTempo

2. Terapia con 2. Terapia con oppiaceo oppiaceo

forte per osforte per os

1. Terapia del dolore 1. Terapia del dolore cronico con dose cronico con dose fissa ad orari fissifissa ad orari fissi

Dolore di baseDolore di base

Tempi di azione della terapia e Tempi di azione della terapia e relativi usi nella pratica clinicarelativi usi nella pratica clinica

3. 3. Somministrazione Somministrazione Nasale per il doore Nasale per il doore

grave e grave e imprevedibileimprevedibile

Usare i farmaci ad azione centrale secondo le Usare i farmaci ad azione centrale secondo le schede tecniche schede tecniche

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