FANS ANALGESICI, ANTIPIRETICI, ANTINFIAMMATORI Più di 100 specialità medicinali Tutte...
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FANSFANS
ANALGESICI, ANTIPIRETICI, ANTINFIAMMATORI
Più di 100 specialità medicinali
Tutte potenzialmente danno effetti collaterali importanti
Molte sono equivalenti tra loro
Possibile abuso (come analgesici)
Sono inibitori della ciclossigenasi (Cox)
CICLOSSIGENASICICLOSSIGENASI
ENZIMA BIFUNZIONALE:endoperossido sintetasi (AA PGG2)
perossidasi (PGG2 PGH2)
Attività comune a tutte le cellule
Le tappe successive sono cellula-specifiche
FANS INIBISCONO L’ATTIVITA’ DI ENDOPEROSSIDO SINTETASICOX1: costitutiva
COX2: indotta dall’attivazione delle cellule infiammatorie
FANS: EFFETTI FANS: EFFETTI ANALGESICIANALGESICI
PG (spt. PGE1 e PGE2)
Sensibilizzazione terminazioni nocicettive
ai mediatori dell’infiammazione
Dolore avvertito anche in presenza di basse concentrazioni di bradichinina, 5-HT, ecc.
Efficacia in : dolore proveniente da apparato muscolo-scheletrico, denti, dismenorrea, metastasi tumorali ossee, cefalea.
Poco efficaci in dolore proveniente dai visceri caviIndometacina, diflunisal, naproxene: efficaci anche in dolore non infiammatorio
FANS: EFFETTI FANS: EFFETTI ANTIPIRETICIANTIPIRETICI
Resetting del termostato ipotalamico
Attivazione dei meccanismi fisiologici di dissipazione del calore
Abbassano la temperatura corporea solo se era elevata
Infiammazione
Produzione di pirogeno endogeno (IL-
1)
Produzione di PGE nell’ipotalamo
Aumento temperatura
FANS: EFFETTI ANTINFIAMMATORIFANS: EFFETTI ANTINFIAMMATORIEffetto principalmente sulle componenti dell’infiammazione in cui i prodotti dell’azione di COX2 giocano un ruolo importante:
Vasodilatazione
Edema
Dolore
Effetto controverso sull’accumulo di cellule
Non effetto sul danno tessutale (produzione radicali liberi, rilascio enzimi lisosomiali)Il trattamento a lungo termine con FANS
non altera il decorso delle malattie infiammatorie croniche
Tranne, forse, fenilbutazone e sulindac: effetto anti-radicali liberi
EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANSCOMUNI A TUTTI I FANS
DISTURBI GASTRO-INTESTINALI
Dispepsia, nausea, vomito, diarrea
Sanguinamento (da minimo ad emorragia/perforazione)
Rischio variabile per i vari farmaci
MECCANISMI:
Effetto irritante diretto sulla mucosa (spt. per os; spt. compresse)
Mancata sintesi PG: riduzione gastroprotezione
aumento secrezione acida
alterazioni flusso ematico
EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANSCOMUNI A TUTTI I FANS
EFFETTI RENALI E CARDIOVASCOLARI
Nefropatia da analgesici (nefrite cronica, necrosi papillare)
Peggioramento ipertensione
Insufficienza renale acuta:
In pz. con disturbi del sistema renina-angiotensina ed adrenalina
Reversibile con sospensione dei FANS
Causata da inibizione sintesi PGE2 e PGI2: mancata compensazione vasodilatatoria
Edema
Ipercalemia
EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANSCOMUNI A TUTTI I FANS
INTOLLERANZA AI FANS
Rinite vasomotoria, edema angioneurotico, orticaria, asma bronchiale, shock anafilattico
Per diversione dell’acido arachidonico verso la via della lipossigenasi
REAZIONI CUTANEE
Irritazioni, orticaria, fotosensibilità
Massima frequenza con acido mefenamico e sulindac
EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANSCOMUNI A TUTTI I FANS
ALTRI EFFETTI
Prolungamento del tempo di sanguinamento
Azione tocolitica: prolungamento della gestazione
Chiusura del dotto di Botallo
Effetti epatici
Effetti midollari
SALICILATISALICILATI
(Acido salicilico)
Acido acetilsalicilico
Diflunisal
Mesalamina
Sulfosalazina
Olsalazina
ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO
FARMACOCINETICA
Acido debole: non ionizzato a pH gastrico
Idrolisi da parte di esterasi plasmatiche e tissutali: salicilato
Metabolismo: ossidazione, coniugazione. 25% escreto inalterato
Eliminazione renale, pH-dipendente
Emivita: 4-15 h. Dose-dipendente (per parziale saturazione enzimi epatici): cinetiche di 1° e 0 ordine
Effetto irreversibile: durata d’azione non direttamente correlata all’emivita
ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO
USI TERAPEUTICI
Analgesico
Antipiretico
Antinfiammatorio
Antiaggregante piastrinico
Mantenimento pervietà trapianti di vasi coronarici
Prevenzione Ca colon
ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICOEFFETTI COLLATERALI
Effetti gastrointestinali
Salicilismo (tossicità cronica): tinnito
vertigini
riduzione dell’udito
(nausea, vomito)
Irritazioni cutanee
Peggioramento dell’asma
Sindrome di Reye nei bambini con infezioni virali
Eccitazione SNC
Alterazione dell’emostasi
ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICOEFFETTI COLLATERALI - Squilibri del bilancio acido-base
Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa
Stimolazione centro del respiro
ALCALOSI RESPIRATORIA
(compensata da meccanismi renali: riduzione HCO3-)
A dosi più alte:
Depressione del centro del respiro
ACIDOSI RESPIRATORIA SCOMPENSATA
Acidosi metabolica (per interferenza con il metabolismo dei carboidrati)
ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO
ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO
TRATTAMENTO DEL SOVRADOSAGGIO
L’aspirina è causa frequente di avvelenamento accidentale nei bambini!
Lavanda gastrica
Carbone attivato
Bicarbonato (mantenimento pH ematico tra 7,5 e 7,55; alcalinizzazione urine)
Mantenimento diuresi elevata
Impacchi di ghiaccio, spugnature di alcool,
infusione di liquidi freddi
Emodialisi
ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO
CONTROINDICAZIONI
Bambini con infezioni virali in atto
Gravidanza
Emofilia ed altre coagulopatie
Ulcera peptica (controindicazione relativa)
Gotta (effetto uricosurico presente solo a dosi molto
elevate)
(Salazopirina)
AMINOSALICILATI
SULFASALAZINA:SULFASALAZINA:FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA
20%: assorbita nel tenue
80%: arriva al colon clivaggio da parte di
flora batterica
MESALAMINA SULFAPIRIDINA
Assorbita al 25% Assorbita completamente
Acetilazione
SITI DI RILASCIO DELLA MESALAMINA NEL TUBO G.E.
SULFASALAZINA:SULFASALAZINA:EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI
Sono piuttosto comuni
Febbre, Malessere generale
Nausea, vomito
Cefalea
Diarrea
Epigastralgia
Deficit di folati (anemia megaloblastica, oligospermia)
Reazioni allergiche/ idiosincrasiche:artralgieemolisiagranulocitosi,trombocitopenia, anemia aplasticareazioni cutanees. Stevens-Johnsonpolmonite eosinofilas. lupoideneurotossicità
MESALAMINA:EFFETTI COLLATERALI
Le nuove formulazioni di mesalamina sono meglio tollerate:
Dispepsia
Cefalea
Reazioni cutanee
Nefrotossicità (rara)
EFFICACIA DELLA MESALAMINAEFFICACIA DELLA MESALAMINA
Pz con colite ulcerosa moderata o lieve in
fase attiva
Prevenzione delle ricadute nella colite
ulcerosa
Meno efficace nel morbo di Crohn
(nel m. di Crohn sono più efficaci le nuove
formulazioni rispetto alla sulfasalazina)
PARACETAMOLO PARACETAMOLO (ACETAMINOFENE)(ACETAMINOFENE)
Analgesico, antipiretico
Non antinfiammatorio (non inibisce la COX in ambienti ricchi di perossidi)
FARMACOCINETICA
Buon assorbimento per os
t1/2: 2-4 h
Metabolismo: coniugazione
ossidasi miste (metaboliti tossici)
PARACETAMOLOPARACETAMOLOEFFETTI INDESIDERATI
Scarsi a dosaggi terapeutici. Non irritazione gastrica. Non effetti sulle piastrine. Non alterazioni dell’equilibrio acido-base.
Reazioni allergiche cutanee
Nefropatia da analgesici
A dosi tossiche: EPATOTOSSICITA’ anche fatale
Si manifesta dopo 24-48 ore
Primi sintomi: nausea, vomito
Trattamento del sovradosaggio: lavaggio gastrico (se precoce)
carbone attivato (se precoce)
acetilcisteina e.v.
metionina (per os)
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
Generalmente meglio tollerati dell’aspirina
IBUPROFENE
t1/2: 2-4 h
Effetti collaterali: G.I. (ma minori che con altri FANS)
trombocitopenia
cefalea
sensazione di stordimento
visione offfuscata
ambliopia tossica
ritenzione di liquidi
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICODERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
NAPROXENE
t1/2: 14 h (anche 28 negli anziani)Inibizione della funzionalità leucocitaria
Effetti collaterali: G.I.
effetti S.N.C.: sensazione di
stordimento
cefalea
sudorazione
affaticamento
depressione
ototossicità
DERIVATI INDOLICIDERIVATI INDOLICI
INDOMETACINA
Ottimo antinfiammatorio. Buon analgesico ed antipiretico.
Anche azione analgesica centrale?
Inibizione della motilità leucocitaria
USI TERAPEUTICI
Malattie infiammatorie (A.R.)
Artriti, artrosi, spondiliti anchilosanti
Ipertermia del m. di Hodgkin (refrattaria agli altri FANS)
Induzione della chiusura del dotto di Botallo
Effetto tocolitico
DERIVATI INDOLICIDERIVATI INDOLICI
INDOMETACINA
FARMACOCINETICA
Assorbimento rapido e completo
90% legame alle proteine plasmatiche
Metabolismo epatico
20% eliminazione renale per secrezione tubulare probenecid-sensibile
DERIVATI INDOLICIDERIVATI INDOLICI
INDOMETACINA
TOSSICITA’
(si manifesta nel 35-50% dei pz. trattati a dosi abituali, 100-150 mg/die)
Tossicità G.I.: anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, ulcere peptiche, emorragie gastriche, perforazioni. Riportate anche pancreatiti.
Tossicità S.N.C.: severa emicrania frontale, stordimento e confusione mentale. Meno frequenti depressione grave, psicosi, allucinazioni.
Reazioni ematopoietiche: neutropenia e trombocitopenia
Ipersensibilità: eruzioni cutanee, orticaria, asma, ecc.
DERIVATI INDOLICIDERIVATI INDOLICI
SULINDAC
Profarmaco: lo stomaco non è esposto ad alte concentrazioni di farmaco attivo. Meno gastrolesivo dell’indometacina.
t1/2: 7 h (18 h il metabolita attivo)
Effetti collaterali: G.I., S.N.C., cutanei
ETODOLAC
Tossicità simile al sulindac. Minori effetti G.I.
Relativamente selettivo per la COX2
Utilizzato nell’analgesia postoperatoria
DERIVATI DELL’ACIDO DERIVATI DELL’ACIDO ETEROARILACETICOETEROARILACETICO
TOLMETIN
Meno efficace ma meglio tollerato dell’aspirina
KETOROLAC
Ottimo analgesico. Scarsamente antinfiammatorio
Effetti collaterali: soprattutto S.N.C. (sonnolenza, confusione mentale,
cefalea)
Uso nel dolore post-operatorio e nel dolore cronico (anche neoplastico)
DERIVATI DELL’ACIDO DERIVATI DELL’ACIDO ETEROARILACETICOETEROARILACETICO
DICLOFENAC
Ottimo antinfiammatorio
(anche per effetto diretto sui leucociti: riduzione acido arachidonico)
Si accumula nel liquido sinoviale
t1/2: 1-2 h (ma l’effetto dura più a lungo)
Effetti collaterali: effetti G.I.
aumento transaminasi (solitamente asintomatico)
ritenzione di liquidi
Trattamento a lungo termine di A.R., osteoartrite, spondilite anchilosante
DERIVATI PIRAZOLONICIDERIVATI PIRAZOLONICI
FENILBUTAZONE
FENAZONE (ANTIPIRINA)
AMINOPIRINA
PROPILFENAZONE (Saridon)
DIPIRONE, METAMIZOLO (Novalgina, Nisidina)
Rischio di agranulocitosi irreversibile!
PIROXICAMPIROXICAM
Emivita: 50 h
Concentrazioni sinoviali simili a quelle plasmatiche
Inibizione dell’attivazione leucocitaria
Risposte terapeutiche massime dopo due settimane
Meglio tollerata dell’indometacina. Effetti collaterali spt. G.I.
Uso in terapia a lungo termine di A.R. ed osteoartrite
NIMESULIDENIMESULIDE
Selettività relativa per COX2. In realtà scarsa
inibizione COX.
Proprietà antiossidanti ed inibizione attivazione
leucocitaria.
Possibile uso anche in soggetti con
ipersensibilità all’aspirina.
[Abbastanza ben tollerato].
Effetti collaterali: G.I., S.N.C., cute
Rischio di epatopatie per uso cronico!
Non
INIBITORI SELETTIVI DELLA INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2COX2
CELECOXIB, ROFECOXIB, VALDECOXIB, ETORICOXIB, ecc.
Frutto di drug design: sviluppo in base ai dati X-ray di COX2
Antinfiammatori, analgesici, antipiretici
Efficacia antinfiammatoria simile a quella dei FANS non selettivi
Altre indicazioni:
Prevenzione Ca colon
Prevenzione della malattia di Alzheimer?
RUOLO DELLA COX2 NEI RUOLO DELLA COX2 NEI TESSUTI NORMALITESSUTI NORMALI
RENE (macula densa)
Espressione indotta dalla restrizione sodica
Ruolo nella regolazione della sodiemia, volemia, pressione arteriosa
[topi COX2 -/- hanno gravi anomalie della funzione renale]
ENDOTELIO
80% della produzione di PGI2 dipende dalla COX2
(mentre la produzione di TxA2 dipende dalla COX1)
RUOLO DELLA COX2 NEI RUOLO DELLA COX2 NEI TESSUTI NORMALITESSUTI NORMALI
OVAIO
L’inibizione della COX2 previene l’ovulazione
TUBO GASTROENTERICO
COX2 scarsamente espressa in individui sani, ma indotta
dall’infezione con H. pilori, o in seguito ad infiammazione
LA COX2 E’ COINVOLTA IN PROCESSI FISIOLOGICILA COX2 E’ COINVOLTA IN PROCESSI FISIOLOGICI
Inibizione della sintesi di prostaciclina da parte del celecoxib
ALCUNI FENOMENI INFIAMMATORI ALCUNI FENOMENI INFIAMMATORI
SONO MEDIATI DALLA COX1SONO MEDIATI DALLA COX1
CO
X2
sele
ttiv
oin
dom
etac
ina
L’inibizione della COX2
non riduce l’infiltrato
leucocitario
ESPRESSIONE DELLA COX-2 ESPRESSIONE DELLA COX-2 NELL’ENDOTELIO DELLA CAROTIDENELL’ENDOTELIO DELLA CAROTIDE
Controllo Post-legatura
INIBITORI SELETTIVI DELLA INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2COX2
EFFETTI COLLATERALI
Minore danneggiamento della mucosa
gastrointestinale
Dispepsia: ridotta ma non eliminata
La tossicità renale è simile
Non dati sufficienti rispetto all’asma bronchiale
AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Inibizione dell’ovulazione?
RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED INIBITORI COX-2INIBITORI COX-2
(MI or stroke)
RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED INIBITORI COX NON SELETTIVIINIBITORI COX NON SELETTIVI