ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL...

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Kivexa compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di abacavir (come abacavir solfato) e 300 mg di lamivudina. Per gli eccipienti vedi sezione 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film. Le compresse rivestite con film sono a forma di capsula modificata di colore arancione, con impresso GS FC2 su un lato. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Kivexa è un’associazione a dose fissa di due analoghi nucleosidici (abacavir e lamivudina). E’indicato nella terapia di combinazione antiretrovirale per il trattamento di adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV). La dimostrazione del beneficio dell’associazione abacavir/lamivudina al regime posologico di una volta al giorno nella terapia antiretrovirale si basa soprattutto sui risultati di uno studio condotto per la maggior parte in pazienti adulti asintomatici mai sottoposti a trattamento (naïve) (vedi sezioni 4.4 e 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. La dose raccomandata di Kivexa negli adulti e adolescenti è di una compressa una volta al giorno. Kivexa non deve essere somministrato agli adulti e adolescenti con un peso corporeo inferiore ai 40 kg dal momento che, essendo una compressa a dose fissa, tale dose non può essere ridotta. Kivexa può essere assunto con o senza cibo. Kivexa è una compressa a dose fissa e non deve essere prescritta ai pazienti che richiedono modifiche della posologia. Sono disponibili preparazioni separate di abacavir o lamivudina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o la modifica del dosaggio di uno dei due principi attivi. In questi casi il medico deve fare riferimento alle specifiche informazioni prescrittive di questi medicinali. Insufficienza renale: Kivexa non è raccomandato per l’impiego nei pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min (vedi sezione 5.2). Insufficienza epatica: non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica moderata, pertanto l’impiego di Kivexa non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Nei pazienti con

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insufficienza epatica lieve e moderata è richiesto uno stretto controllo e, se fattibile, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir (vedi sezioni 4.4 e 5.2). Kivexa è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione 4.3). Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Si consiglia un’attenzione particolare per questa classe di età a causa dei cambiamenti correlati all’età stessa come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici. Bambini: Kivexa non è raccomandato per il trattamento dei bambini di età inferiore ai 12 anni, dal momento che non può essere fatto l’aggiustamento posologico necessario. 4.3 Controindicazioni Kivexa è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all’abacavir o alla lamivudina o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti. Vedi LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ AD ABACAVIR nelle sezioni 4.4 e 4.8. Pazienti con grave insufficienza epatica. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego In questa sezione vengono incluse le speciali avvertenze e precauzioni relative ad abacavir e alla lamivudina. Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative a Kivexa. Reazione di ipersensibilità (vedi anche sezione 4.8) Negli studi clinici circa il 5 % dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità. Alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto un esito fatale nonostante le precauzioni prese. • Descrizione Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo. Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome. Altri segni e sintomi possono includere segni e sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola, tosse e reperti radiologici anomali a livello toracico (soprattutto infiltrati che possono essere localizzati), sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una diagnosi errata di patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite invece che di reazione di ipersensibilità. Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati frequentemente, possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia). I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir. • Trattamento I sintomi della reazione di ipersensibilità generalmente insorgono entro le prime sei settimane dall’inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso del trattamento. I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con abacavir mediante consultazione medica ogni due settimane.

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I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Kivexa. Kivexa, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità. La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può includere ipotensione pericolosa per la vita e morte. Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Kivexa deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l'ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Kivexa e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa - NNRTI). Questo perchè attualmente è difficile stabilire una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir. • Gestione dopo interruzione della terapia con Kivexa Se la terapia con Kivexa è stata sospesa per qualche ragione e se ne considera il reinizio, si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità. Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilità, Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir) non deve essere assunto nuovamente. Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. In entrambi i casi, se si decide di riprendere abacavir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. • Informazioni essenziali per il paziente Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità: - I pazienti devono essere informati della possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir

che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte. - I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente collegati con una reazione di

ipersensibilità DEVONO CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE. - Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili ad abacavir, che essi non devono più prendere

di nuovo Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir).

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- Per evitare la riassunzione di abacavir, i pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilità, devono eliminare le compresse rimanenti di Kivexa in loro possesso in accordo con le disposizioni locali e chiedere consiglio al loro medico o al farmacista.

- I pazienti che hanno sospeso Kivexa per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una

possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo.

- I pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Kivexa. - Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Kivexa. - Si deve ricordare inoltre ai pazienti l'importanza di rimuovere il Cartellino di Avvertimento

incluso nella confezione e di portarlo sempre con sé. Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedi sezione 4.8). Pancreatite: è stata riportata pancreatite, ma non è certa una relazione causale con lamivudina ed abacavir.

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Studi clinici: il beneficio della combinazione di abacavir e lamivudina al regime posologico di una volta al giorno si basa principalmente su uno studio condotto in associazione con efavirenz nei pazienti adulti naïve agli antiretrovirali (vedi sezione 5.1). Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando abacavir veniva associato a tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, somministrati una volta al giorno. Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B. La tollerabilità e l’efficacia di Kivexa non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti. Kivexa è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione 4.3). I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. Se Kivexa viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedi RCP di Zeffix). I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, compresa l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono state riportate alterazioni neurologiche a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

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Eccipienti: Kivexa contiene l’agente colorante azoico giallo tramonto che può causare reazioni allergiche. Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere avvisati che Kivexa o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV. Trasmissione dell’HIV: i pazienti vanno avvertiti che l’attuale terapia antiretrovirale, Kivexa compreso, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri soggetti, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono, pertanto, continuare ad adottare le adeguate precauzioni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Kivexa contiene abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi con Kivexa. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative tra abacavir e lamivudina. Abacavir e lamivudina non sono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non inibiscono o inducono questo sistema enzimatico. Pertanto, vi è uno scarso potenziale di interazioni con gli inibitori antiretrovirali della proteasi, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dagli enzimi principali del P450

Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate complete, ma sono rappresentative delle classi di medicinali che richiedono cautela. Interazioni relative ad abacavir Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l’UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir. Il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41 %. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell’etanolo. I composti retinoidi sono eliminati attraverso l’alcool deidrogenasi. L’interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione del 35% della Cmax di abacavir e un ritardo di un'ora nella t max , ma la AUC era immutata. I cambiamenti della farmacocinetica di abacavir non sono stati considerati clinicamente rilevanti. In questo studio abacavir ha aumentato la clearance sistemica media del metadone del 22%. Non è pertanto possibile escludere l’induzione di enzimi metabolizzanti il farmaco. I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi da astinenza indicativi di un sottodosaggio, poichè talvolta può essere richiesto un riaggiustamento del dosaggio del metadone. Interazioni relative alla lamivudina La probabilità di interazioni metaboliche con lamivudina è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressochè completa. Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza con Kivexa, particolarmente quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim. Altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno

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mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi nucleosidici (ad esempio zidovudina e didanosina) non sono metabolizzati attraverso questo meccanismo ed è improbabile che interagiscano con la lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedi sezione 4.2). Le farmacocinetiche del trimetoprim o del sulfametossazolo non vengono influenzate. Quando è giustificata la somministrazione concomitante di co-trimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione clinica. Deve essere evitata la somministrazione di Kivexa in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi. La somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non è raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano disponibili. La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora i due medicinali siano usati contemporaneamente. Pertanto non è raccomandato l'uso di Kivexa in associazione con zalcitabina. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Kivexa non è raccomandato durante la gravidanza. La sicurezza d’impiego di abacavir e lamivudina durante la gravidanza umana non è stata stabilita. Gli studi negli animali con abacavir e lamivudina hanno mostrato tossicità a livello riproduttivo (vedi sezione 5.3). Allattamento Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. La lamivudina è escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Ci si aspetta che abacavir sia secreto anche nel latte umano, benché ciò non sia stato confermato. Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Kivexa. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli eventi avversi di Kivexa devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse riportate con Kivexa sono state compatibili con i noti profili di tollerabilità di abacavir e lamivudina, quando somministrati come prodotti separati. Per molte di tali reazioni avverse non è chiaro se esse siano correlate al principio attivo, all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento dell’infezione da HIV, oppure se siano dovuti al decorso della malattia di base. Ipersensibilità ad abacavir (vedi anche sezione 4.4) Negli studi clinici, circa il 5 % dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità. Negli studi clinici con abacavir 600 mg una volta al giorno l’incidenza riportata di ipersensibilità è rimasta entro il range riportato per abacavir 300 mg due volte al giorno.

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Alcune di queste reazioni di ipersensibilità si sono rivelate pericolose per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte. Tale reazione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità presentano febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre. I segni ed i sintomi di questa reazione di ipersensibilità sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto. Cute rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) Tratto gastrointestinale nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca Tratto respiratorio dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio

nell’adulto, insufficienza respiratoria Varie febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia,

ipotensione, congiuntivite, anafilassi Neurologia/psichiatria cefalea, parestesie Ematologia linfopenia Fegato/pancreas alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza

epatica Apparato muscoloscheletrico mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata Urologia creatininemia elevata, insufficenza renale In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale. Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha comportato che la terapia con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte. Pertanto nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilità. I sintomi generalmente sono comparsi entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane. E’ probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative. Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Kivexa. La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. I pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono interrompere Kivexa

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e non devono più essere trattati con Kivexa o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir). Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, abacavir deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l'ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi, quali stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. In entrambi i casi, se si decide di riprendere abacavir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilità ad abacavir Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile presenza di tale reazione di ipersensibilità. Se Kivexa è stato sospeso nei pazienti a causa della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un medicinale contenente abacavir, ciò deve essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico (vedi sezione 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi epidermica tossica senza poter escludere una ipersensibilità ad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate all’abacavir o alla lamivudina sono elencate per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000).

Apparato/sistema Abacavir Lamivudina

Alterazioni del sangue e sistema linfatico

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia Molto raro: aplasia eritrocitaria pura

Alterazioni del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia

Alterazioni del sistema nervoso

Comune: cefalea

Comune: cefalea, insonnia. Molto raro: sono stati riportati casi di neuropatia periferica (o parestesie)

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino

Comune: tosse, sintomatologia nasale

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Alterazioni dell’apparato gastrointestinale

Comune: nausea, vomito, diarrea Raro: è stata riportata pancreatite, ma una relazione causale con il trattamento con abacavir non è certa.

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea Raro: aumenti dell'amilasi sierica. Sono stati riportati casi di pancreatite

Alterazioni del sistema epatobiliare

Non comune: transitori aumenti degli enzimi epatici (AST, ALT) Raro: epatite

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash (senza sintomi sistemici) Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Comune: rash, alopecia

Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari Raro: rabdomiolisi

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Comune: febbre, stato di torpore, affaticamento

Comune: affaticamento, malessere, febbre

Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi sezione 4.4). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedi sezione 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi sezione 4.4). 4.9 Sovradosaggio Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con abacavir o lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedi sezione 4.8) e deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario. Poichè la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. Non è noto se abacavir possa essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

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5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico – inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), codice ATC: J05A F30. Meccanismo d’azione e resistenza Abacavir e lamivudina sono NRTI, e sono inibitori potenti e selettivi dell’HIV-1 e HIV-2. Sia abacavir che lamivudina sono metabolizzati in maniera sequenziale da chinasi intracellulari nelle rispettive forme attive 5’-trifosfato (TP). La lamivudina-TP e il carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV (RT). Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, portando all’interruzione della catena stessa. Abacavir e lamivudina trifosfato mostrano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti. La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica con la zidovudina nell’inibizione della replicazione dell’HIV nelle cellule in coltura. Abacavir mostra sinergia in vitro in combinazione con amprenavir, nevirapina e zidovudina. Sono stati riscontrati effetti additivi in combinazione con didanosina, stavudina e lamivudina. La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir; essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (RT) (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistenza virale all'abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro ed in vivo, poiché richiede mutazioni multiple per raggiungere un aumento di 8 volte della IC50 sul virus selvaggio, che possa essere significativo a livello clinico. Isolati resistenti all'abacavir possono anche mostrare ridotta sensibilità alla lamivudina, zalcitabina, tenofovir, emtricitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla stavudina. E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir o lamivudina e antiretrovirali appartenenti ad altre classi ad esempio PI o NNRTI. E' stata dimostrata una ridotta sensibilità ad abacavir in ceppi isolati da pazienti con replicazione virale non controllata, che erano stati pre-trattati con altri inibitori nucleosidici della trascrittasi ed erano resistenti a questi. I ceppi isolati in clinica con tre o più mutazioni associate agli NRTI sono difficilmente suscettibili ad abacavir. La resistenza crociata conferita con la mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. Zidovudina, stavudina, abacavir e tenofovir mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi di HIV-1 resistenti alla lamivudina. Abacavir mantiene la propria attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. Esperienza clinica Pazienti naïve alla terapia La combinazione di abacavir e lamivudina al regime posologico di una volta al giorno è supportata da uno studio controllato (CNA30021), multicentrico, in doppio cieco della durata di 48 settimane su 770 pazienti adulti con infezione da HIV, naïve alla terapia. Questi erano, per la maggior parte, pazienti asintomatici con infezione da HIV (CDC:A). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere abacavir (ABC) 600 mg una volta al giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione con lamivudina 300 mg una volta al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno. I risultati sono riassunti nella tabella seguente:

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Risposta virologica basata sull’HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ml alla 48a settimana ITT Popolazione Esposta

Regime di trattamento ABC una volta al giorno

(N =384) ABC due volte al giorno

(N = 386)

Risposta virologica

253/384 (66 %)

261/386 (68 %) In entrambi i regimi è stato osservato un successo clinico simile (stima puntuale della differenza dei trattamenti: -1.7, 95 % CI -8.4, 4.9). Da questi risultati, con un intervallo di confidenza del 95%, si può concludere che la differenza reale non sia maggiore di 8,4% a favore del regime posologico due volte al giorno. Questa potenziale differenza è sufficientemente piccola per condurre ad una conclusione finale di non inferiorità del regime abacavir una volta al giorno rispetto al regime abacavir due volte al giorno. L’incidenza del fallimento virologico (carica virale >50 copie/ml) è risultata bassa e, nel complesso, simile in entrambi i gruppi di trattamento, al regime posologico una volta al giorno e due volte al giorno (10 % e 8 % rispettivamente). In un campione di piccole dimensioni per l’analisi genotipica, è emersa una tendenza verso un tasso maggiore di mutazioni associate agli NRTI nel gruppo abacavir al regime una volta al giorno, rispetto al gruppo abacavir al regime due volte al giorno. Non può essere tratta alcuna conclusione definitiva, dal momento che i dati provenienti da questo studio sono limitati. Dati al lungo termine con abacavir impiegato al regime posologico una volta al giorno (oltre le 48 settimane) sono al momento limitati. Pazienti experienced alla terapia Nello studio CAL30001 182 pazienti experienced al trattamento, in fallimento virologico, sono stati randomizzati per ricevere Kivexa o abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno, entrambi i gruppi in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI per 48 settimane. Dati preliminari a 24 settimane indicano che il gruppo di trattamento con Kivexa era non inferiore al gruppo di trattamento con abacavir due volte al giorno, sulla base di riduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA misurati come area media sotto la curva meno il basale (AAUCMB, -1.6 verso -1.87 rispettivamente, 95 % CI -0.06,0.37). Anche le percentuali con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (56 % verso 47 %) e < 400 copie/ml (65 % verso 63 %) erano simili in ciascun gruppo. Tuttavia dal momento che in questo studio sono stati inclusi pazienti solo moderatamente trattati in precedenza con uno squilibrio tra i gruppi nella carica virale al basale e con sospensioni di trattamento, questi risultati devono essere interpretati con cautela.

Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica in prima linea di terapia con un regime contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati al dosaggio di due volte al giorno e un PI o un NNRTI, sono stati randomizzati per continuare questo regime di trattamento o a passare al regime contenente Kivexa più un PI o un NNRTI per 48 settimane. Dati preliminari a 24 settimane mostrano che il gruppo contenente Kivexa ha ottenuto un risultato virologico simile (non inferiore) al gruppo trattato con abacavir più lamivudina, sulla base della percentuale di soggetti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (91 % e 86 % rispettivamente, 95 % CI -11.1, 1.9). 5.2 Proprietà farmacocinetiche La compressa come associazione a dose fissa di abacavir/lamivudina (FDC) ha mostrato di essere bioequivalente a lamivudina e abacavir somministrati separatamente. Questo è stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza a dose singola crossover a tre braccia di FDC (a digiuno) verso 2 compresse di abacavir 300 mg più 2 compresse di lamivudina 150 mg (a digiuno) verso FDC somministrata con cibo ad alto contenuto di grassi, in volontari sani (n = 30). Nella condizione a digiuno non c’è stata alcuna differenza significativa nel grado di assorbimento misurata come area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) e picco massimo della concentrazione (Cmax) per ciascun componente. Non

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è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo correlato al cibo tra la somministrazione di FDC nella condizione a digiuno o a stomaco pieno. Questi risultati indicano che FDC può essere assunta con o senza cibo. Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina e abacavir sono descritte di seguito. Assorbimento Abacavir e lamivudina sono assorbiti bene e rapidamente dal tratto gastrointestinale, dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta dell’abacavir e della lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è di circa l’83% e l’80-85% rispettivamente. Il tempo medio per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero (tmax) è di circa 1.5 ore e 1.0 ore per abacavir e lamivudina rispettivamente. Dopo una singola dose di 600 mg di abacavir, la media (CV) della Cmax è 4.26 µg/ml (28%), la media (CV) della AUC

∞ è 11.95 µg.ora/ml (21%).

A seguito della somministrazione orale in dose multipla di lamivudina 300 mg una volta al giorno per sette giorni, la media (CV) allo steady-state della Cmax è 2.04 µg/ml (26%) e la media (CV) dell’AUC24 è 8.87 µg.ora/ml (21%). Distribuzione Gli studi di somministrazione per via endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume medio apparente di distribuzione è 0,8 e 1.3 l/kg rispettivamente. Gli studi in vitro di legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) con le proteine plasmatiche umane a concentrazioni terapeutiche. La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche in vitro (< 36%). Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche. I dati mostrano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale e raggiungono il liquido cerebrospinale. Gli studi con abacavir dimostrano un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra il 30 e il 44%. I valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 µg/ml o 0,26 µM quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, è di circa il 12%. Non è nota la reale entità del passaggio nel liquido cerebrospinale nè la sua relazione con una eventuale efficacia clinica. Metabolismo Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata viene escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell’uomo sono rappresentate dall’alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5’-carbossilico e del 5’-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti sono escreti nelle urine. Il metabolismo della lamivudina è una via minore di eliminazione. La lamivudina viene principalmente eliminata dalla escrezione renale come lamivudina immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10 %) è bassa la probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali. Eliminazione L’emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L’eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e l’abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l’83% della dose di abacavir somministrata. La restante porzione è eliminata nelle feci.

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L’emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, per la maggior parte per eliminazione renale (>70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con insufficienza renale mostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedi sezione 4.2). Farmacocinetica intracellulare In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV, trattati con abacavir 300 mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del periodo di prelievo, la media geometrica dell’emivita finale del carbovir-TP intracellulare allo steady-state era di 20.6 ore rispetto alla media geometrica dell’emivita plasmatica di abacavir in questo studio di 2.6 ore. Si prevedono cinetiche intracellulari simili dopo la somministrazione di abacavir 600 mg una volta al giorno. Per i pazienti trattati con lamivudina 300 mg una volta al giorno l’emivita finale intracellulare della lamivudina-TP era estesa a 16-19 ore, in confronto all’emivita plasmatica della lamivudina di 5-7 ore. Questi dati supportano l’impiego di lamivudina 300 mg e abacavir 600 mg una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV. Inoltre, l’efficacia di questa associazione somministrata una volta al giorno, è stata dimostrata in uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedi Esperienza clinica). Popolazioni speciali Insufficienza epatica: non ci sono dati disponibili sull’impiego di Kivexa nei pazienti con insufficienza epatica. I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da abacavir e lamivudina da soli. Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh score 5-6) trattati con una singola dose di 600 mg. I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1.89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1.22; 2.04] nell’emivita di eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve a causa della considerevole variabilità dell’esposizione ad abacavir. I dati ottenuti dai pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica. Insufficienza renale: i dati di farmacocinetica sono stati ottenuti separatamente per lamivudina e abacavir. Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Studi con lamivudina mostrano che le concentrazioni plasmatiche (AUC) vengono incrementate nei pazienti con disfunzione renale a causa della clearance ridotta. Si richiede una riduzione della dose nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. Anziani: non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore a 65 anni.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono disponibili dati sugli effetti della combinazione abacavir e lamivudina negli animali. Mutagenesi e cancerogenesi Né abacavir né lamivudina sono mutageni nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attività nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo. Ciò è in accordo con la nota attività di altri analoghi nucleosidici. La lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica negli studi in vivo a dosi che hanno indotto concentrazioni plasmatiche fino a 30-40 volte più alte delle concentrazioni plasmatiche previste in ambito clinico. Abacavir ha dimostrato un basso potenziale di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo alle alte concentrazioni testate. Non è stato verificato il potenziale cancerogeno di un’associazione di abacavir e lamivudina. Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine. La maggior parte di questi tumori si verificava alle più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo. L’esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3-7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo durante la terapia. Benchè il potenziale cancerogeno sia sconosciuto nell’uomo, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico. Tossicità a dosi ripetute Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell’uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione del metabolismo di altri farmaci metabolizzati a livello epatico. A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, è stata osservata lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto. Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l’esposizione sistemica attesa nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata. Tossicità riproduttiva Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, la lamivudina e l’abacavir hanno mostrato di attraversare la placenta. La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali ma veniva evidenziato un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell’uomo. Un effetto simile non è stato visto nei ratti, anche per esposizioni sistemiche molto alte. Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio. Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e un incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti. A causa di questa

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tossicità embrio-fetale, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir. Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir e lamivudina non avevano effetto sulla fertilità maschile e femminile. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo: magnesio stearato cellulosa microcristallina sodio amido glicolato Rivestimento: Opadry Orange YS-1-13065-A contenente: ipromellosa titanio biossido (E171) macrogol 400 polisorbato 80 colorante giallo tramonto (E110) 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperatura non superiore ai 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 30 compresse in confezioni contenenti blister bianco opachi (PVC/PVDC/alluminio) e flaconi bianchi (HDPE) muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

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8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II

A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

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A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Regno Unito B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: Riassunto delle caratteristiche del prodotto, 4.2) • ALTRE CONDIZIONI Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto ad informare la Commissione europea in merito ai propri programmi di immissione in commercio del medicinale autorizzato mediante la presente decisione.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ASTUCCIO ESTERNO CONFEZIONE IN BLISTER 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Kivexa compresse rivestite con film abacavir/lamivudina 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ciascuna compressa rivestita con film contiene: abacavir 600 mg (come abacavir solfato) lamivudina 300 mg 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 30 compresse rivestite con film 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo Contiene il colorante giallo tramonto (E110), vedi foglio illustrativo per ulteriori informazioni Staccare l’accluso Cartellino di Avvertimento che contiene importanti informazioni sulla sicurezza ATTENZIONE ! In caso di qualsiasi sintomo che indichi reazioni di ipersensibilità contattare il proprio medico IMMEDIATAMENTE. “Tirare qui” 8. DATA DI SCADENZA Scad.

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9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperatura non superiore ai 30° C 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL

MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica 15. ISTRUZIONI PER L’USO

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Kivexa abacavir/lamivudina 2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO Glaxo Group Ltd 3. DATA DI SCADENZA Scad. 4. NUMERO DI LOTTO Lotto

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ASTUCCIO ESTERNO CONFEZIONE IN FLACONE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Kivexa compresse rivestite con film abacavir/lamivudina 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa rivestita con film contiene: abacavir 600 mg (come abacavir solfato) lamivudina 300 mg 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 30 compresse rivestite con film 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo Contiene il colorante giallo tramonto (E110), vedi foglio illustrativo per ulteriori informazioni Il Cartellino di Avvertimento accluso contiene importanti informazioni sulla sicurezza ATTENZIONE ! In caso di qualsiasi sintomo che indichi reazioni di ipersensibilità contattare il proprio medico IMMEDIATAMENTE. 8. DATA DI SCADENZA Scad.

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9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperatura non superiore ai 30° C 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL





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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ETICHETTA DEL FLACONE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Kivexa compresse rivestite con film abacavir/lamivudina 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa rivestita con film contiene: abacavir 600 mg (come abacavir solfato) lamivudina 300 mg 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 30 compresse rivestite con film 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo Contiene il colorante giallo tramonto (E110), vedi foglio illustrativo per ulteriori informazioni 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperatura non superiore ai 30° C

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10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL





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CARTELLINO DI AVVERTIMENTO DI KIVEXA COMPRESSE (confezione in blister e flacone) LATO 1

IMPORTANTE - CARTELLINO DI AVVERTIMENTO Kivexa (abacavir solfato/lamivudina) Compresse

Portare questo cartellino sempre con sè Poiché Kivexa contiene abacavir alcuni pazienti che assumono Kivexa possono andare incontro a reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica) che può essere pericolosa per la vita se si continua il trattamento con Kivexa. CONTATTI IMMEDIATAMENTE IL SUO MEDICO per un consiglio sull'opportunità o meno di interrompere l'assunzione di Kivexa se: 1) Lei manifesta eruzione cutanea OPPURE 2) Lei manifesta uno o più sintomi compresi in almeno DUE dei seguenti gruppi

-febbre -respiro corto, mal di gola o tosse -nausea o vomito o diarrea o dolore addominale -grave affaticamento o dolorabilità o sensazione di malessere generale

Se Lei ha interrotto l’assunzione di Kivexa a causa di questa reazione, NON DEVE MAI ASSUMERE di nuovo Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir), poichè entro alcune ore Lei potrebbe andare incontro ad abbassamento della pressione arteriosa pericoloso per la vita o a morte.

(vedere l’altro lato del cartellino) LATO 2 Lei deve contattare immediatamente il Suo medico se pensa di avere una reazione di ipersensibilità a Kivexa. Scriva i dati del Suo medico qui di seguito: Medico:......................................... Tel:.................................................. Se il Suo medico non dovesse essere disponibile, Lei dovrà con urgenza cercare in alternativa un consiglio medico (ad esempio presso il Pronto soccorso del più vicino ospedale). Per ulteriori informazioni riguardanti Kivexa in generale, contatti GlaxoSmithKline S.p.A. Tel +39 (0)45 9218111

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO

Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere il medicinale. − Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. − Se ha dei dubbi si rivolga al medico o al farmacista. − Questo medicinale è stato prescritto per Lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: infatti per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai Suoi.

REAZIONE DI IPERSENSIBILITÁ Poiché Kivexa contiene abacavir, alcuni pazienti che assumono Kivexa possono andare incontro a reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica) che può essere pericolosa per la vita se si continua il trattamento con Kivexa. E’ essenziale leggere le informazioni su tale reazione nella sezione Speciali avvertenze di questo foglio illustrativo. Incluso nella confezione di Kivexa, vi è anche un Cartellino di Avvertimento per ricordare a Lei e al personale medico l’ipersensibilità ad abacavir. Questo cartellino deve essere rimosso dalla confezione e Lei lo dovrà portare sempre con sè. CONTATTI IMMEDIATAMENTE IL SUO MEDICO per un consiglio sull'opportunità o meno di interrompere l'assunzione di Kivexa se: 1) Lei manifesta eruzione cutanea OPPURE 2) Lei manifesta uno o più sintomi compresi in almeno DUE dei seguenti gruppi

- febbre - respiro corto, mal di gola o tosse - nausea o vomito o diarrea o dolore addominale - grave affaticamento o dolorabilità o sensazione di malessere generale

Se Lei ha interrotto Kivexa a causa di una reazione di ipersensibilità, NON DEVE MAI ASSUMERE di nuovo Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir), poiché entro alcune ore Lei potrebbe andare incontro ad abbassamento della pressione arteriosa pericoloso per la vita o a morte. Se Lei risultasse ipersensibile ad abacavir dovrà restituire tutte le compresse di Kivexa non utilizzate per l’eliminazione. Chieda consiglio al Suo medico o al farmacista. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos’è Kivexa e a che cosa serve 2. Prima di prendere Kivexa 3. Come prendere Kivexa 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Kivexa 6. Altre informazioni Kivexa compresse rivestite con film abacavir/lamivudina Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di abacavir (come abacavir solfato) e 300 mg di lamivudina come principi attivi. Gli eccipienti sono magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, Opadry Orange YS-1-13065-A contenente ipromellosa, titanio biossido (E171), macrogol 400, polisorbato 80 e il colorante giallo tramonto (E110).

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Produttore Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Regno Unito

Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

1. CHE COS’E’ KIVEXA E A CHE COSA SERVE Kivexa contiene abacavir e lamivudina. Questi sono anche disponibili come medicinali separati. Essi appartengono al gruppo dei farmaci antiretrovirali che vengono impiegati nel trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficenza Umana (HIV), denominati analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Questi medicinali vengono usati in associazione con altri antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV. Kivexa riduce la quantità di HIV nel sangue (carica virale) e la mantiene ad un livello basso. Inoltre aumenta la conta delle cellule CD4 nel sangue. Le cellule CD4 sono un tipo di globuli bianchi che giocano un ruolo importante nel mantenere efficiente il sistema immunitario per aiutare a combattere le infezioni. La risposta al trattamento con Kivexa varia fra i pazienti. Il Suo medico controllerà l’efficacia del trattamento. Le compresse rivestite con film sono di colore arancione, a forma di capsula, con impresso GS FC2 su un lato. Esse sono fornite sia in flaconi o in blister, contenenti 30 compresse. 2. PRIMA DI PRENDERE KIVEXA Non prenda Kivexa: – in caso di allergia (ipersensibilità) al principio attivo abacavir che è anche contenuto nei

medicinali denominati Trizivir e Ziagen – se Lei è allergico al principio attivo lamivudina o a qualsiasi altro eccipiente contenuto in Kivexa – se Lei soffre di grave malattia epatica Se non è sicuro di dover assumere Kivexa si rivolga al Suo medico prima di prendere questo medicinale. Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso Reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica): circa 5 pazienti ogni 100, trattati con abacavir presentano una reazione di ipersensibilità. I sintomi più comuni di tale reazione sono temperatura elevata (febbre) ed eruzione cutanea. Altri segni o sintomi frequentemente osservati includono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e grave affaticamento. Altri sintomi possono includere dolore muscolare o delle articolazioni, gonfiore del collo, respiro corto, mal di gola, tosse, mal di testa. Occasionalmente possono comparire infiammazione dell’occhio (congiuntivite), ulcere della bocca o abbassamento della pressione sanguigna. I sintomi di questa reazione allergica possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con abacavir. Tuttavia di solito si verificano nelle prime sei settimane di trattamento. I sintomi peggiorano con il continuare della terapia e possono essere pericolosi per la vita se si continua il trattamento.

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CONTATTI IMMEDIATAMENTE IL SUO MEDICO per un consiglio sull'opportunità o meno di interrompere l'assunzione di Kivexa se: 1) Lei manifesta eruzione cutanea OPPURE 2) Lei manifesta uno o più sintomi compresi in almeno DUE dei seguenti gruppi - febbre - respiro corto, mal di gola o tosse - nausea o vomito o diarrea o dolore addominale - grave affaticamento o dolorabilità o sensazione di malessere generale Se Lei ha interrotto Kivexa a causa di una reazione di ipersensibilità, NON DEVE MAI ASSUMERE di nuovo Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir), poiché entro alcune ore Lei potrebbe andare incontro ad abbassamento della pressione arteriosa pericoloso per la vita o a morte. Se Lei ha interrotto l'assunzione di Kivexa per qualsiasi ragione, in particolare perché Lei riteneva di avere effetti collaterali o altre malattie, è importante che Lei contatti il Suo medico prima di assumerlo di nuovo. Il Suo medico verificherà se alcuni sintomi che ha avuto possono essere correlati a questa reazione di ipersensibilità. Se il Suo medico ritiene che esista la possibilità che essi siano correlati, Lei verrà avvisato di non prendere più Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir) di nuovo. E’ importante che Lei segua questo consiglio. Qualche volta si sono verificate reazioni di ipersensibilità pericolose per la vita quando abacavir veniva assunto nuovamente da pazienti che avevano riportato anche uno solo dei sintomi descritti nel Cartellino di Avvertimento prima della sospensione. In casi rarissimi, tali reazioni sono state riferite anche quando abacavir veniva assunto di nuovo in pazienti che non avevano alcun sintomo di ipersensibilità in precedenza. Se Lei è ipersensibile ad abacavir, deve restituire tutte le compresse di Kivexa non utilizzate per l’eliminazione. Chieda consiglio al Suo medico o al farmacista. Acidosi lattica: la classe di farmaci alla quale Kivexa appartiene (NRTI) può causare una condizione chiamata acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), insieme ad un ingrossamento del fegato. L’acidosi lattica, qualora si verifichi, generalmente si sviluppa dopo alcuni mesi di trattamento. Respiro profondo e rapido, sonnolenza e sintomi non specifici come nausea, vomito e dolore di stomaco potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Questo raro, ma grave effetto collaterale, si presenta più spesso nelle donne, particolarmente se molto in sovrappeso. Se Lei ha una malattia epatica può essere maggiormente a rischio di andare incontro a questa condizione. Mentre Lei viene trattato con Kivexa, il Suo medico la controllerà attentamente per evidenziare se si presenta qualsiasi segno di acidosi lattica. Distribuzione del grasso corporeo: la ridistribuzione, l’accumulo o la perdita del grasso corporeo può verificarsi nei pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione. Si rivolga al Suo medico qualora noti dei cambiamenti nel grasso corporeo. Malattia epatica/epatite: la preghiamo di parlare con il Suo medico se ha una storia di malattia epatica. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con agenti antiretrovirali hanno un maggior rischio di eventi avversi a livello del fegato gravi e potenzialmente fatali e possono avere bisogno di esami del sangue per il controllo della funzionalità epatica. In presenza di infezione da epatite B, non si deve interrompere Kivexa senza aver ricevuto istruzioni dal proprio medico poichè si può andare incontro alla ricomparsa di epatite. Ciò può verificarsi a causa di un’improvvisa sospensione della lamivudina. La ricomparsa di epatite può essere più grave nei pazienti con una grave malattia epatica.

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Pancreatite: in alcuni pazienti trattati con abacavir e lamivudina è stata riportata infiammazione del pancreas (pancreatite). Tuttavia non è chiaro se ciò possa essere causato da questi medicinali o dalla stessa infezione da HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria: in alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e con una storia di infezione opportunistica, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e sintomi infiammatori di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un miglioramento della risposta immunitaria organica, che permette all’organismo di combattere le infezioni che possono essere state presenti senza chiari sintomi. Se Lei nota qualsiasi sintomo di infezione, è pregato di informarne il Suo medico immediatamente. Avvertenza sull’eccipiente: Kivexa contiene il colorante chiamato giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche in alcuni individui. Altre: Kivexa aiuta a controllare la sua malattia ma non guarisce l’infezione da HIV. Il trattamento con i medicinali antiretrovirali non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmettere l’infezione da HIV ad altri per contatto sessuale o attraverso il sangue. Devono essere pertanto usate le appropriate precauzioni per prevenire questo. Lei può continuare a manifestare altre infezioni e altre malattie associate alla malattia da HIV. Lei deve pertanto avere un contatto regolare con il Suo medico mentre sta assumendo Kivexa. Gravidanza Kivexa non è raccomandato durante la gravidanza. Nel caso di gravidanza in atto o pianificata, deve contattare il Suo medico e discutere dei potenziali effetti indesiderati e dei rischi e benefici della terapia antiretrovirale per Lei e il Suo bambino. Se ha assunto Kivexa durante la gravidanza, il Suo medico può richiedere visite regolari per seguire lo sviluppo del Suo bambino. Tali visite possono includere controlli del sangue e altri esami diagnostici. Nei bambini le cui madri abbiano assunto analoghi nucleosidici e nucleotidici durante la gravidanza, il beneficio derivante dalla ridotta possibilità di contrarre l’infezione dell’HIV è maggiore del rischio di soffrire degli effetti collaterali. Allattamento Se sta allattando Lei deve informare il Suo medico. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino in nessun caso i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell’HIV dalla madre al bambino. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Kivexa sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia Lei deve prendere in considerazione il Suo stato di salute e i possibili effetti collaterali di Kivexa prima di guidare o di utilizzare macchinari. Assunzione di altri medicinali È importante informare il proprio medico o il farmacista su tutti i medicinali che vengono assunti, o che siano stati assunti di recente, inclusi quelli di automedicazione. Abacavir o lamivudina contenuti in Kivexa possono interagire con alcuni medicinali. Kivexa non deve essere preso con zalcitabina (usata nel trattamento dell’HIV), alte dosi di co-trimossazolo (per le infezioni causate da Pneumocystis carinii), o con ganciclovir o foscarnet per via iniettiva (usati nel trattamento di infezioni causate da Cytomegalovirus). Poiché abacavir aumenta la velocità con la quale il metadone è rimosso dal corpo i pazienti che assumono metadone verranno controllati per eventuali sintomi da astinenza e potrebbero aver bisogno di una modifica del dosaggio del metadone.

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3. COME PRENDERE KIVEXA Prenda sempre Kivexa seguendo esattamente le istruzioni del medico. Faccia attenzione a non dimenticare nessuna dose per quanto possibile. La dose raccomandata negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi, è di una compressa una volta al giorno. Deglutire la compressa di Kivexa intera con acqua. Kivexa può essere assunto con o senza cibo. Se prende più Kivexa di quanto deve Se accidentalmente assume una quantità eccessiva di farmaco, deve informare il Suo medico o il farmacista, oppure mettersi in contatto con il Pronto Soccorso del più vicino ospedale per un ulteriore aiuto. Se si dimentica di prendere Kivexa E' importante assumere Kivexa come prescritto per ottenere un massimo beneficio. Qualora dimentichi di prendere una dose, la prenda il più presto possibile quando si ricorda e poi continui come prima. Non prendere una dose doppia per rimediare alla dose singola dimenticata. E’ importante assumere Kivexa regolarmente poichè l’assunzione irregolare può aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità. Se ha interrotto l’assunzione di Kivexa Se Lei ha interrotto l’assunzione di Kivexa per qualsiasi ragione, in particolare perché Lei riteneva di avere effetti collaterali o altre malattie, Lei deve contattare il Suo medico prima di assumerlo di nuovo. In alcuni casi il Suo medico le chiederà di riprendere Kivexa in un luogo dove Lei sarà in grado di ricevere, se necessario, un pronto intervento medico. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, Kivexa può avere effetti indesiderati. Durante il trattamento dell’infezione da HIV, non è sempre possibile dire se alcuni degli effetti indesiderati che si verificano sono causati da Kivexa, o da altri farmaci che vengono presi nello stesso tempo o dalla malattia da HIV. Per questo motivo è importante informare il proprio medico su eventuali cambiamenti dello stato di salute. Non è il caso di allarmarsi per questa lista di possibili effetti collaterali di Kivexa in quanto non è detto che si debbano verificare. Kivexa contiene sia abacavir che lamivudina, gli effetti collaterali riportati per ciascuno di questi medicinali sono elencati di seguito. E’ stata riferita una reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica) in circa 5 pazienti su 100 che erano stati trattati con abacavir. Tale reazione è descritta nella sezione 2 di questo foglio illustrativo alla voce "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso ". E’ importante leggere e comprendere le informazioni su tale grave reazione. Effetti collaterali comuni (riportati da 1 a 10 pazienti su 100) - ipersensibilità ad abacavir, eruzione cutanea (senza nessuna altra malattia) - nausea, vomito, diarrea, dolore di stomaco - mal di testa, dolore alle articolazioni, disturbi muscolari - tosse, sintomatologia nasale (irritazione, naso che cola), temperatura elevata - stato di torpore, affaticamento, difficoltà nel sonno, generale sensazione di malessere, perdita di

appetito, perdita di capelli Effetti collaterali non comuni (riportati da 1 a 10 pazienti su 1000) - aumento degli enzimi prodotti dal fegato - anemia (basso numero dei globuli rossi), neutropenia (basso numero dei globuli bianchi) e

riduzione del numero delle piastrine (cellule del sangue importanti per la coagulazione)

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Se la produzione di globuli rossi viene ridotta si possono verificare sintomi quali stanchezza e mancanza di respiro. Una riduzione nella conta dei globuli bianchi può esporre ad un rischio maggiore di infezioni. Se si ha una bassa conta delle piastrine si possono manifestare più facilmente lividi. Effetti collaterali rari (riportati in meno di 1 paziente su 1000) - rottura del tessuto muscolare - aumento di un enzima chiamato amilasi - infiammazione del pancreas (pancreatite) Effetti collaterali molto rari (riportati in meno di 1 paziente su 10.000) - reazioni cutanee gravi - intorpidimento, sensazione di formicolio o sensazione di debolezza degli arti - anemia e neutropenia gravi La terapia antiretrovirale di combinazione può causare cambiamenti della forma del corpo a causa di modifiche nella distribuzione del grasso. Queste possono includere perdita del grasso dalle gambe, dalle braccia e dalla faccia, aumento del grasso addominale (pancia) e di altri organi interni, ingrossamento delle ghiandole mammarie e masse di grasso sul collo e sulla schiena (gobba di bufalo). Al momento non sono noti la causa e gli effetti sulla salute a lungo termine di queste condizioni. La terapia antiretrovirale di combinazione può anche causare aumenti dell’acido lattico e della glicemia, iperlipidemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all’insulina. In alcuni pazienti che assumono NRTI sono stati riportati casi di una condizione chiamata acidosi lattica, che è un aumento dell'acido lattico nel corpo (vedi Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso per maggiori informazioni). Se nota la comparsa di qualche effetto indesiderato non menzionato in questo foglio, ne informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE KIVEXA Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

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6. ALTRE INFORMAZIONI Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]

Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 [email protected]

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 [email protected]

Polska GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]

Ísland GlaxoSmithKline ehf. Tel: + 354 530 3700

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]

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Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]

Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)31 67 09 00 [email protected]

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