INFEZIONE DA HCV E HBV NELL’IMMUNOCOMPROMESSO · sospensione della Immunoterapia Cirrosi? ... q...

INFEZIONE DA HCV E HBV

NELL’IMMUNOCOMPROMESSO Cagliari 07 dicembre 2018

Teresa Zolfino SC Gastroenterologia

AO G. Brotzu Cagliari

HCV HBV

PAZIENTEIMMUNOCOMPROMESSO

•  EMATOLOGICO•  ONCOLOGICO•  TRAPIANTODIORGANOSOLIDO•  NEFROLOGICO

•  Dialisi•  Trapianto

•  ICD:•  REUMATOLOGICI/Dermatologici•  IBD

Prevalenza di HBV in Europa

WHO Summit Conference October 2010; Hatzakis, JVH, 2011

HBcAb 5.8%

350 milioni di persone infette/mondo

PREVALENZA DI HCV

Natidopoil1956:0.2—1.2%

RiattivazioneVirale=

aumentodi1log

RiattivazioneVirale

Epatiteseveraoletale

Clinicanonsignificativamache

imponelasospensionedellaImmunoterapia

Cirrosi?

RiattivazioneVirale

Siero-ReversioneHBsAg-àHBsAg+

HBV •  EPATOTROPO•  Effettocitopaticomediato

dalSistemaImmunitario•  Puòdareinfezioneepatica

autolimitantesiocronica

HCV•  EPATOTROPO•  Effettocitopaticomediato

dalSistemaImmunitario•  Puòdareinfezioneepatica


COMPLICANZEDELLACIRROSI

Ipertensioneportale

RitenzioneIdrosalina

EncefalopatiaPorto-Sistemica

VariciEsofagee

LiverFailure

Edemi/Ascite

Emorragie da rottura

HCC

HBV •  EPATOTROPO•  Effettocitopaticomediatodal

SistemaImmunitario•  Puòdareinfezioneepatica


HCV•  EPATOTROPO•  Effettocitopaticomediatodal

SistemaImmunitario•  Puòdareinfezioneepatica


•  RNAVirus•  ERADICABILE•  ClearancespontaneaNONesitain

immunitàprotettiva•  Riattivazioniincorsodi

immunosoppressione:–  ingenerenonhagrande

rilevanzaclinica–  PiùfrequentelaEpatopatia

FibrosanteColestatica

•  DNAVirus•  NONERADICABILEàFarmaci

curanolamalattiaepatica•  Clearancespontaneaproduce

immunitàprotettiva•  Riattivazioniincorsodi

immunosoppressionepossonoaveremanifestazioniclinichegraviedancheletali

ClearanceVirus Infezione

Cronica

?

Virus Sistemaimmunitario

Citokine

Cel. Dendritica

IMMUNITA’INNATA

IMMUNITA’ADATTATIVA

APC

HLA-II

HLA-II

TLR

IFN-I

Citokine

Cel. Dendritica

IMMUNITA’INNATA

IMMUNITA’ADATTATIVA

APC

HLA-II

HLA-II

TLR

IFN-I

CD4+

TregCD8+

Agentiproinfiammatori

AgentiAntiinfiammatori

IL12

TNFαIFNγ

TREG

IL10Arginasi

SOCS3

C. Ferrari; Liv Inter 2010

InfezioneAcutaAutolimitantesi

TLinfociti T

Linfociti

TLinfociti T

MemoryTLinfociti T

Linfociti

TLinfociti

TLinfociti T

Linfociti

TLinfociti

IFNγTNFα

IL10

Arginasi

• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente

PregressaInfezione

• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml•  Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml•  Transaminasinormali

InfezioneInattiva

C. Ferrari; Liv Inter 2010

InfezioneCronica

TLinfociti T

Linfociti

TLinfociti

TMemory

TEXHAUSTED T

EXHAUSTED

TEXHAUSTED

TREG

• Caricainfettanteinizialeèbassa• ProliferazioneviraleindisturbataconproduzionedigrossequantitàdiAgvirali Arginasi

IL10

PD-1

IFNγTNFα

• HBsAg-•  HBcAb+HBsAb+/-•  HBVDNAassente

PregressaInfezione

• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml• Transaminasinormali

InfezioneInattiva

HBsAg+ = INFEZIONE

PregressaInfezione/Portatoreocculto

HBV è per sempre

VirusHBVnonèeradicabile

NTCP

Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide Epatocita

Nucleo

NTCP


Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide

PORTATOREOCCULTODIHBV

(expazienteguarito)HBsAg–HBsAb+HBcAb+

Nonsihaflogosicronica=Nonsihaprogressionedi

malattia

SIEROREVERSIONE(expazienteguarito)

HBVDNA↑ ↑ ↑HBsAg–→HBsAg++HBsAb+→HBsAb-HBcAb+

HCVciclovitaleDAAsDirectAntiviralsAgents

NTCP


Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide

ANALOGHINUCLEOSI/TIDICI

Attivitàdella

infezione

TipodiImmunosoppressione

Rischiodi

Riattivazione

• PREEMPTIVE

• PROFILASSI

• TERAPIA

StrategiaAntivirale

HBsAg,HBcAb,HBsAbAntiHCV

HBsAg+ HBsAg-

HBVDNA>2000UI/ml

HBVDNA<2000UI/ml HBcAb+ HBcAb-

Adattatoda:LineeguidaAISF2017edEASL

2017

Infezione:• HBsAg+• ALT:qualunque• HBVDNA:qualunque• ENTECAVIR/TENOFOVIR

OBI=PortatoreOcculto:• HBsAg-• HBcAb+/HBsAb+/-• LAMIVUDINAXminimo12-18mesipostImmunoterapia

MONITORAGGIO

HBsAg/3MESI

HBVDNA•  Mensile•  Trimestrale•  6-12mesidopo

negativizzazionediHBV

HBsAg+

HCVeImmunocompromesso

GRAZIEPERL’ATTENZIONE

RischiodiriattivazionediHBV?

•  RischioALTOà>10%•  RischioMODERATOà1-10%

•  RischioBASSOà<1%

?


Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml

• Transaminasinormali

InfezioneInattiva



OBIETTIVODELLATERAPIA

Limiti• 35%SVR• NoCirrosi

DAAsDirectAntiviralsAgents

Zein NN; J Hepatol 2005 Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant tointerferonandribavirinintreatment-naivepatientswith chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study.

HCV

AgonistaTLR

AntagonistaPD-1

TNFαIFNγ


Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml

• Transaminasinormali

InfezioneInattiva



OBIETTIVODELLATERAPIA

• ControllodellaespansioneviremicainizialeconproduzionediIFNγeTNFαAumentanoall’iniziomapoisiriduconoalpiccoviremicoinmanierainversamenteproporzionaleallaIL6epoiriaumentano• Costituisconoil30-40%deilinfocitiepatici• RiconosconoeuccidonocelsinfettecheesprimonomenoHLA-I• SonoattivatedaiPAMPsodalleIL(es12)

• Altratesi,invecediunainibizionediHBVsuIFN-I:Immunitàinnataèattivatadaunacaricainfettanterobustaerapida.Infaseiniialeseèdebolanonsiattivamentrelasuccessivaproduzionediabbondantiproteineviraliportaallaproduzionecitokinca• LostessovaleperleriattivazionidiHBVneicronici

STORIANATURALEINFEZIONEDAHBV

InfezioneAcuta

EpatiteCronica

CirrosiScompensoEpatico

HCC

RisoluzioneSpontanea

Fulminante

Decesso

8-20% a 5 anni

65-85% a 5 anni

2-5%/anno

20% a 5 aa

Morbilità e mortalità legate a persistenza di replicazione virale

1% 95%

4%

Infezionecronica•  NonsihasviluppodiHBV-LTmemoriaesonoesauriti:fisicamentedeletioppure

funzionalmenteinibiti•  Sembrasecondariaadinfezioniconbassacaricainfettante•  L’alteratafunzionesihasoprattuttonelfegatopiuttostocheincircoloesembra

esserecausatadallastmcontinuadapartediAgvirali(tipoenvelopeenucleocapside)edall’ambietetoleragenicochesisviluppa(altaproduzionediIL10,arginasi).

•  LaHBV-TLesprimonoinoltrecoregolatorididownregulationtipoPD-1.•  Perdonolelorocapacitàinmanieragerarchica:primalacitotossicitàepoilacapacità

diprodurrecitokine(INFgeTNFa)einfinelacapacitàdiespansione.•  Funzionanomenoperché:ridottaarginina;aumentodellaapoptosi•  Razionalediterapia:inibirelareplicazioneviraleeAbcontroRcoregolatori:AntiPD-1

oppureantiapoptosi;fornirearginina•  Fenomenoregolatoriochefunzionamale?Fenomenoprimitivoosecondario??•  NKsonoalterate:scarsaproduzionecitokinica(IFNgeTNFa)maconattivitàcitolitica

conservata(pessimoperildannoepatico)•  LinfocitiTsonotanti:Th1/0:produttoridiINFg,TNFa;Tmodulatoridellaflogosisono

iTreg:sopprimonoiLTspecifici,sonoaumentatineicroniciecorrelanoinversamenteconleALT

•  LTHBVspecificisonoiprincipaliresponsabilidellaflogosiepticamaanchedellaclearancevirale

•  Picco6-8settimanedopol’infezione(altrivirus1-2settimane)ecorrispondeallafaseclinicaacuta;nonsonotantiesiattivarispostaCD8+specificaversoglialtriviruserpeticichecontribuisconoallaflogosiepatica

•  CD8+sonoarricchitinelfegatoinfiammato,lisanoepatocitiinfetti,secernonocitokinecherichiamanoaltrecelinfiammatorioeedancheIFNγchedalisiclearancenoncitolitica

•  CD4regolanol’intensitàditalerispostaedalorodipendelaclearance

•  ICD8arrivanoalfegatoedinduconolisidirettaoinduconoapoptosidellecelinfette.

•  Meccanismidiprotezinedelfegato:–  DeplezionedeiCD8–  ClearanceviralemediantemeccanisminoncitoliticimamediatidacitoKine

soprattuttoIFNγeTNFαchealorovoltaagirebberoattraversoaltrimediatori(esOssidoNitrico)

–  Flogosialteral’accessodirettodeiCD8+limitandonel’effettolitico–  LaflogosiportaaproduzionedialtresostanzetipoSOCS3cheinibisconola

clearancecitokinomediatadelvirusedinibisceanchelaliberazionedellecitokineinfiammatorie

•  Quandoavvienel’infezionelaprimarispostaèdapartedellaImmunitàinnatacheprovvedealimitarelareplicazioneviraleperòlarispostaBeTchedeterminal’esito.

•  HBVècapacedievaderel’immunitàadattativa

•  HBsAg+•  HBVDNA>2000UI/ml•  Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

•  HBsAg+•  HBVDNA<2000UI/ml•  Transaminasinormali

InfezioneInattiva



• HBsAg-• HBsAb+•  ALTnn

03/2013

• HBsAg+• HBVDNA+++

•  ALT+++10/2013

• HBsAg-• HBsAb+•  ALTnn

03/2013


•  ALT+++10/2013

SIERO-REVERSIONE

ANDREINA ♀ 1966

Anamnesi Personale q  Sposata q  Infermiera q  Fumo: no q  Alcol: astemia q  3 figlie (le ultime 2 gemelle)

Anamnesi Remota:

q  Nulla di rilievo

Anamnesi Familiare

q  Nulla di rilievo

Ricoveroc/oSCGastroenterologiaperEpatiteacutaseveraInoccasionedelricoveroeseguiti:•  ALT2000UI/ml,AST1800UI/ml,GGT49UI7ml,BILTot27.5mg,

Diretta12mg,PT-INR2.1•  HBsAg,HBeAg,HBeAb,HBcAbpresenticonIgMHBc>9•  HBVDNA2.285.170UI/ml•  AntiDeltaassenti•  AntiHCVassenti•  PregressainfezionedaHAV,EBV,CMV,:EBVDNA,CMVDNA:assenti•  IgG,IgA,IgM,ceruloplasmina,alfa1AT:nn;ANA,ASMA,AMA,LKM:assenti

•  Ecografiaaddome(13/10/13):fegatonellanorma;angioma7mmaridossodellaVSEmedia;assenzadiascite.

13/10/2013 Accesso in PS

• HBsAg+;HBeAg+• HBV↑ ↑ ↑PrimaInfezione

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/mlà↑ ↑ ↑• ALTnnà↑ ↑ ↑

RiattivazioneinPortatoreInattivo

• HBeAg+/HBeAb+• HBVDNA↑ ↑ ↑

Immuno-clearancedopofasedi

Immuno-tolleranza

?

Ø  (34 aa) 1° gravidanza:

q  HAV IgG+, IgM assenti q  Ab HCV: assenti q  HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q  Pregressa EBV-CMV

?

2000

?• HBcAb+/HBsAb+Vaccinazione

• HBsAg+,HBeAg+/-,HBeAb+/-HBsAb-Trasmissioneverticale

• Epatiteacutaautolimitantesi• Epatiteacutasilente

PregressaInfezione

Ø  (34 aa) 1° gravidanza:

q  HAV IgG+, IgM assenti q  Ab HCV: assenti q  HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q  Pregressa EBV-CMV

?

2000

pOBI Occult B Infection

Ø  HBsAg - Ø  HBsAb +

2000


2013

Epatite acuta

severa ?

Ø  HBsAg + Ø  HBsAb -


2000


2013

Epatite acuta

severa

Ø  HBsAg + Ø  HBsAb -

2009

LINFOMA DI BURKITT POLMONARE L. diffuso a grandi cellule B

Ø  (43 aa) LINFOMA DI BURKITT POLMONARE (L. diffuso a grandi cellule B)

q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti

2009 ?

TERAPIA

PROFILASSIPRE-EMPTIVE

?

Ø  (43 aa) LINFOMA DI BURKITT POLMONARE (L. diffuso a grandi cellule B)

q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q  Inizia Lamivudina 100 mg/die q  Chemioterapia G-MALL

pOBI 2009 ?Perquantotempodovrà

farelalamivudina

2009 •  Linfoma di Burkitt (BDLG) •  Terapia: G-MALL

07/2010 •  Recidiva di Diffuse Large Cells B Lymphoma •  Terapia: MAD (Steroidi)

10/2010 •  HSCT Autologo •  + Ciclosporina

01/2011 • HSCT Allogenico • Ciclosporina + Steroidi

LAMIVUDINA

CICLOSPORINA

STEROIDI

19/03/2013

03/2012

12/2012ALT:nn HBVDNA

assente


2000


10/2013

Ø HBsAg + Ø HBsAb -

2009

Storia ematologica

Epatite acuta

severa


03/2013

TERAPIA

LAMIVUDINA NUC2°Generazione

?

• HBsAg-• HBsAb+• ALTnn

03/2013


• ALT+++

10/2013 HBVDNAassente05/2014

SIERO-REVERSIONE

TENOFOVRIR245mg/die

?

• HBsAg-• HBsAb+• ALTnn

03/2013HBsAg+

10/2013HBVDNAassente

05/2014HBsAgassente

01/2016StopTFV

02/2017

SIERO-REVERSIONE

TENOFOVIR245mg/dieLamivudina

PortatoreAttivo

• HBsAg+• HBeAg+/-• qHBsAg>1000• HBVDNA>2000• ALT++• Fibroscan>6

PortatoreInattivo

• HBsAg+• HBeAg+/-• qHBsAg<1000• HBVDNA<2000• ALTnormali• Fibroscan<6

Rischio di attivazione: Alto >10%; moderato 1-10%; basso <1% Marcatori: HBV DNA nei CI; HBsAg nei pOBI (cost effective nel lungo termine vs HBV DNA perché il DNA può fluttuare pur in presenza di SR mentre HBsAg è più specifico e sensibile nel predire l’evento clinico

VALUTAZIONE“PUNTIFORME”dellostatodiATTIVITA’

LaMalattiaEpaticadaHBVpuòessereCuratamal’Infezione

NonpuòessereEradicata

L’efficaciadellavaccinazioneneibimbidimostrachesonoingradodimontareunarispostaefficace

InattivitàsoloclinicamentreèevidenteunaefficacerispostaImmunitariaTsiaepaticacheincircolo

MomentanearecuperodellaattivitàdeiLTHBVVspecifici(CD4+eCD8+)LacitolisinonèmediatadirettamentedaiCD8+madallecitokineprodottecheattivanoNKeCLT>DNA=>IL8=chemiotattica

Ipotesi: aumento iprovviso di HB Ag attiva la Immunità innata che interrompe la disattività dei LT verso HBV (NB IFN α e INF γ) che aumentano HLA-I epatociti che attivano i CTL Oppure CTL possono essere attivati dal microambiente

A. Bertoletti et al, Antiviral Therapy 2010)

Eventivirologicidirilievo

•  Siero-Reversione:HBsAgnegativoàHBsAb+•  RiattivazioneVirologica:aumentodi1logrispettoalbasale

•  Eventoclinico:aumentodelletransaminasi

Inibizione attiva della Immunità Innata HBsAged

HBeAg

• ModulazionedelTLR• FavorendoIL6antiinfiammatoria(HBeAg+)

REUMATOLOGIA

DERMATOLOGIA

GASTROENTEROLOGI

A

Inflammatory

Disease

Epatitecronica70%

Cirrosi

ManifestazioniExtraEpaticheRisoluzione30%

Progressionedell’infezionedaHCV

70-80% 1-5%/anno

10-30anni

• HBsAg-•  HBcAb+HBsAb+/-•  HBVDNAassente

PregressaInfezione


Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml• Transaminasinormali

InfezioneInattiva

HBsAg+ = INFEZIONE

InfezioneCronica

PORTATOREOCCULTODIHBVOBI

FATTORIDIRISCHIO•  MALATTIAEMATOLOGICA:

– Linfoma(inparticolareilBdiffusoagrandicellule)– Mielomamultiplo– Leucemiamieloideacuta(=allinfoma)– Trapiantomidollodicellulestaminali(HSCT)

•  Genere– Maschi

•  SierologiadiHBV– HBsAg+(>>seHBVDNA+)– HBcAb+

•  TIPODIIMMUNOSOPPRESSIONE:– Steroidi:>20mg/diee>4settimanee– Antracicline(Doxorubicina)– AntiCD-20(Rituximab-Ofatumumab):riduconoproduzionediHBsAb=aumentoHBsAg;alteranolagiàprecariarispostaadattativadeipzconinfezionecronica(compromettonolafunzioneAPCdelBlinfocitaconscarsaattivazionediCD4+eCD8+)

–  InibitoriTK–  ipometilanti

1963 1989 1998 2002 2005 2013 20??

PEGIFNIFN

ricombinante

IFNlinfoblastoide

EntecavirTenofovir

LamivudinaAdefovir

TERAPIEANTIVIRALIPERHBV

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