- sdc858063671d84c6.jimcontent.com · Neurologico daltonismo Metabolico ... Diapositiva 1 Author:...
43
www.slidetube.it
Transcript of - sdc858063671d84c6.jimcontent.com · Neurologico daltonismo Metabolico ... Diapositiva 1 Author:...
www.slidetube.it
Dalla Genomica
alla
Medicina Molecolare
Post-GenomicaMedicina Molecolare
Chimica BiochimicaBiologia
Decodificazione Genoma Umano
PatogenesiTerapiaDiagnosi
Biologia Molecolare
www.slidetube.it
La CELLULA…
Mangia e beve …
Respira …
Parla …
Ascolta …
Segnala …
Coordina …
È coordinata …
… vive
La CELLULA…
Nasce …
Si sviluppa …
Differenzia ed impara a
fare una funzione …
Muore ad un tempo
prefissato in condizioni
normali …
Viene sostituita da nuove
cellule figlie …
www.slidetube.it
Ensembl Human StatisticsLast Update: 27-02-2003
Ensembl gene predictions: 24847
Genscan gene predictions: 58770
Ensembl gene exons: 248449
Ensembl gene transcripts: 37347
Contigs: 33840
Clones: 26759
Base Pairs: 3.242.415.757
Golden Path Length: 2.860.891.108
www.slidetube.it
Genoma
&
Ambiente
Adattamenti continui
Differenze Individuali
predisposizione
resistenza
www.slidetube.it
www.slidetube.it
Il Genoma è in continuo dinamismo per ricevere e fornire
informazioni alle diverse cellule dell’organismo, in
relazione con l’ambiente.
La stessa informazione genetica varia nel corso della
vita, dal momento in cui lo zigote singola cellula, derivato
dalla fusione del nucleo dello spermatozoo con l’ovocita,
attiva il programma unico del nuovo individuo.
Dalla fecondazione alla morte dell’individuo, una serie di
geni vengono progressivamente attivati e repressi
mentre il genoma nel suo complesso evolve lentamente
mediante diverse modificazioni
www.slidetube.it
Qual è la Base Genetica delle Differenze Individuali?
Si calcola che nel nostro genoma esistano circa 700.000 differenze di
un singolo nucleotide all’interno delle sequenze regolative (pSNP) e
nelle sequenze codificanti (cSNP) correlate ai diversi geni.
A questo numero vanno ancora aggiunte un numero ancora
imprecisato di varianti SNP nelle regioni intergeniche (rSNP).
Queste minime differenze di sequenza sono correlate a differente
funzionamento dei geni e/o dei corrispondenti prodotti genici.
Queste minime differenze di espressione o di funzionamento
comportano una parte significativa della variabilità che ognuno
sperimenta nella interazione in senso lato con l’ambiente (fattori
fisici, chimici, ambientali, infettivi, alimentazione, etc.)
www.slidetube.it
I geni che presentano varianti alleliche nella
popolazione sono detti polimorfici
www.slidetube.it
Tali polimorfismi sono spesso a carico di
singole basi e vengono pertanto definiti
SNP
Single Nucleotide
Polymorphisms
Si definiscono polimorfici tutti quegli alleli (o
loci) che sono presenti almeno nell’1% della
popolazione
www.slidetube.it
Tali polimorfismi sono spesso a carico di singoli nucleotidi
(SNP)
Si definiscono polimorfici tutti quegli alleli (o loci) che sono
popolazione
Single Nucleotide
Polymorphisms
www.slidetube.it
I polimorfismi o gli aplotipi
(combinazione di
polimorfismi) identificati
vengono utilizzati in studi di
associazione allelica per
verificare se essi correlino
con un determinato
profilo genetico
www.slidetube.it
Struttura Generale di un Gene Eucariotico
www.slidetube.it
www.slidetube.it
CONTROLLO DELL’ESPRESSIONE GENICA
1) TRASCRIZIONALE
2) POST – TRASCRIZIONALE
3) TRADUZIONALE
4) POST - TRADUZIONALE
www.slidetube.it
www.slidetube.it
www.slidetube.it
www.slidetube.it
40.000
www.slidetube.it
MUTAZIONI
SOMATICHE
O
GERMINALI
GENICHE Incidenza teoriche (sperimentale) per alleli
recessivi = 10-6 per allele/generazione
CROMOSOMICHE 0.5% dei neonati di origine caucasica; 1/3
degli aborti spontanei
GENOMICHE In genere incompatibili con la vita se in
cellule germinali; frequenti nei tumori
N.B. - Non tutti i difetti informazionali determinano una
alterazione fenotipica identificabile;
- Esiste sempre un equilibrio tra meccanismi di
riparazione del danno molecolare genico ed influenze
ambientali ed endogene
www.slidetube.it
www.slidetube.it
MUTAZIONI PUNTIFORMI
1 SOSTITUZIONE A – transizioni purina purina A G
B – transversioni purina pirimid C Tcorrezione per reversione
2 INSERZIONI
3 DELEZIONI
4 DUPLICAZIONI
5 INVERSIONI
EFFETTI FUNZIONALI SUL PRODOTTO GENICO
A – SEQUENZE CODIFICANTI • sostituzioni mutaz. senso
non senso
missenso
effetto funzionale sul prodotto
•Inserz. Delez. Frame shift
effetto su sintesi del prodotto
B – SEQUENZE REGOLATIVE ALTERAZIONI: - livello d’espressione
- controllo della trascriz.
- allungamento
- stabilitàwww.slidetube.it
MUTAZIONI CROMOSOMICHE
www.slidetube.it
www.slidetube.it
www.slidetube.it
ww
w.s
lide
tub
e.it
www.slidetube.it
www.slidetube.it
Una delle cellule dell’embrione, durante le fasi precoci dell’embriogenesi allo stadio di morula o blastocisti, può subire una
mutazione o un’alterazione genetica. Questa alterazione verrà ereditata esclusivamente dalla progenie cellulare derivante da
quella singola cellula. Alla fine dello sviluppo embrionale solo alcuni tessuti avranno ereditato la mutazione. Se la mutazione
coinvolge un tessuto dove il gene mutato non viene espresso, la mutazione sarà silente. Viceversa, se la mutazione viene
ereditata da un tessuto esprimente quel gene allora sia avrà manifestazione di malattia.
www.slidetube.it
La sindrome di Down è una malattia citogenetica checolpisce 1 su 700 bambini nati vivi ed è la causa geneticaprimaria di ritardo mentale nel mondo
Le malattie citogenetiche sono causateda Mutazioni Cromosomiche: determinano alterazioni dei cromosomi.
Alterazioni qualitative
Alterazioni quantitative
Nel 95% dei casi la sindrome di Down puòessere identificata con la trisomia 21.
Trisomia: cariotipo aneuploide con trecopie di un cromosoma invece di due
( alterazione quantitativa)
Silvia Irina Briganti
Davide Colistra
Lorenza Romani
III anno Medicina
AA 2009-2010
www.slidetube.it
Nel 4% dei casi la sindrome di Down è dovuta ad una traslocazionerobertsoniana (alterazione qualitativa) dicui è portatore uno dei due genitori.
Questa determina il trasferimento del braccio lungo del cromosoma 21 su un altro cromosoma acrocentrico, moltospesso il 14
46 XX, rob (14q21q) o 46 XY, rob (14q21q)
Nell’1% dei casi i soggetti con sindromedi Down sono dei MOSAICI
Il mosaicismo è dovuto ad errori mitoticipost-zigotici che portano ad una non-disgiunzione del cromosoma 21. si ha unacombinazione di cellule con 46 e con 47 cromosomi nello stesso individuo
Non basta capirequali sono i genipresenti sulcromosoma 21 e la loro funzione ma è necessariocomprenderel’effetto di unatriplice copia diquesti geni
Numerosi quadri clinici : moltedi queste varianti cliniche sonoattribuite alla presenza dipolimorfismi sia sul cromosoma21 che su cromosomi diversi dal21
www.slidetube.it
PREPARAZIONE DI UN CARIOTIPO
Soluzione acida ipotonica con cui i nuclei, una volta caduti sul vetrino riversano il contenuto
cromosomico Colchicina, aggiunta alle cellule di coltura dopo cca 12-20 ore. Blocco in metafase
Cromosomi non si uniscono in fuso mitotico e quindi visibili separatamente
Fissazione del preparato sul vetrino con acido acetico al 60% vol per immagini nitide
ww
w.s
lide
tub
e.it
www.slidetube.it
www.slidetube.it
Interazione tra Informazione Genetica e
Programma Epigenetico
Informazione Genetica:
Genoma, DNA, cromosomi
Informazione scritta sulla sequenza del DNA
Unica, Irripetibile, relativamente Stabile
Programma EpiGenetico: modificazioni stabili e tramandabili del DNA e delle proteine
metilazione di DNA e di proteine attraverso una specie di “codice”acetilazione di proteine, microRNA,
lunghezza telomeri
Informazione Genetica: Dati
Programma EpiGenetico: Programma Operativo
SIN DALLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE
www.slidetube.it
FATTORI ENDOGENI
PATOLOGIA GENETICA
> 4500 malattie genetiche a trasmissione mendeliana (Mc Kusick)
ogni individuo è portatore di più di 5 geni alterati
5 < x < 8 mutazioni recessive
80 – 85% MUTAZIONI FAMILIARI
20 – 15% NUOVE MUTAZIONI
1) Geni recessivi o dominanti
2) espressione parziale in eterozigoti (tratto, “trait”)
espressione completa in omozigoti (malattia)
3) Codominanza dei due alleli (HLA e gruppi sang.)
4) Pleiotropismo di espress. (1 gene alterato: diversi eff.)
5) Eterogeneità genetica (mutaz. a diversi loci: stesso eff.)
www.slidetube.it
MODELLI DI TRASMISSIONE MENDELIANA
1 AUTOSOMICO DOMINANTE
Affetto: eterozigote
omozigote
- frequenti nuove mutazioni (relazione con alterazioni
capacità riproduttiva)
- Penetranza
- Frequente insorgenza ritardata
Geni prevalentemente affetti:
PROTEINE NON ENZIMATICHE
- regolaz. di complesse vie metaboliche., spesso controllate a feed-back
(recettori di membrana, proteine di trasporto)
- fondamentali proteine strutturali
(collagene, spectrina)
www.slidetube.it
Esempi di patologie a
trasmissione
AUTOSOMICA DOMINANTE
SISTEMA DIFETTO
Metabolico ipercolesterolemia familiare
Nervoso malattia di Huntington, neurofibromatosi,
distrofia miotonica
Urinario rene policistico
Gastrointestinale poliposi del colon
Scheletrico sindrome di Marfan
www.slidetube.it
Gameti paterni
Gameti
materniA a
a
a
Aa
(malato)
aa
(normale)
Aa
(malato)
aa
(normale)
Quadro Punnett per l’ereditarietà autosomica
dominante
www.slidetube.it
AUTOSOMICO RECESSIVO2
- il tratto normalmente non si manifesta nei genitori
- affetto il 25% progenie
- bassa freq. Nella popolazione matrimoni tra consaguinei
a. Espressione uniforme
b. Penetranza completa
c. Indorgenza precoce
d. Rare nuove mutaz. cliniche
Geni prevalentemente affetti:
PROTEINE ENZIMATICHE
Quasi tutti gli errori congeniti del metaboismo
SISTEMA DIFETTO
METABOLICO fibrosi cistica
fenilchetonuria
galattosemia
EMOPOIETICO anemia falciforme
talassemie
B- MODELLI DI TRASMISSIONE MENDELIANA
www.slidetube.it
www.slidetube.it
3 TRASMISSIONE LEGATA ALLA X
SISTEMA DIFETTO
Sangue emofilia A e B
Scheletrico distrofia musc. di Duchenne
Neurologico daltonismo
Metabolico favismo
MODELLI DI TRASMISSIONE MENDELIANA
www.slidetube.it
(Anemia falciforme)
www.slidetube.it
