Scelta della statina nel paziente diabetico

Agostino Gnasso Università degli Studi Magna Græcia

Catanzaro

Primo Congresso Interregionale AME-Sud Italia Matera 9-10 Maggio 2014

0

5

10

15

20

25

30

35

Mor

talit

à pe

r 10

00

pers

one-

anni

*

*Aggiustato per età

Mortalità da CHD in uomini e donne con o senza Diabete Mellito (US)

29.9

19.2

Uomini Donne

Diabete

No Diabete

Malattie cardiache Cardiopatia ischemica Uomini Donne

11.5

6.3

23.0

7.1 11.0

3.6

Gu K et al. Diabetes Care 1998;21:1138-45

Non diabetici Diabetici

0

5

10

15

20

Gu K et al. JAMA 1999;281:1291-7

Andamento della mortalità per CHD NHANES

17.0

6.8

-16.6% +10.7%

Uomini Donne

-43.8% -20.4%

14.2

7.6 7.4

4.2 2.4 1.9

(P=0.46) (P=0.76) (P<0.001) (P=0.12)

Mor

talit

à pe

r 10

00 p

erso

ne-a

nni

Cardiopatia Ischemica (CI) e Diabete

In pazienti con diabete: •  La CI si sviluppa prima1

•  È più alta l’incidenza di ischemia silente ed infarto asintomatico2,3

•  L’effetto protettivo del sesso femminile è abolito4 –  Infatti, le donne diabetiche hanno un rischio

relativo di CI del 50% più alto rispetto a quello degli uomini diabetici

1. Wingard DL et al. In: National Diabetes Data Group, ed. Diabetes in America. Washington, DC: NIH; 1995. Publication 95-1468.

2. Wackers FJT et al. Diabetes Care. 2004;27:1954-1961. 3. Nesto RW et al. Ann Intern Med. 1988;108:170-175. 4. Huxley R et al. BMJ. 2006;332:73-78.

Rischio di infarto nei soggetti con o senza diabete e con o senza precedente infarto

Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.

Numbers in bars represent number of persons in category at baseline.

Finnish population study (7-year follow-up)

0

10

20

30

40

50

60

Patients without diabetes Patients with diabetes

Inci

denc

e of

fata

l/non

fata

l MI

durin

g 7-

year

follo

w-u

p (%

)

No prior MI

Prior MI

P<0.001

P<0.001

P<0.001 for diabetes vs no diabetes

890 1304 69 169

Altri studi suggeriscono che il diabete non sia un equivalente di rischio, ma il rischio rimane alto

Patients Follow-up (years)

Total CHD deaths

Risk of CHD mortality relative to subjects without diabetes or CHD

No diabetes No CHD

Diabetes No CHD

No diabetes + CHD

Diabetes + CHD

121,046 women1 20 1239 1.0 8.7 10.6 25.8

91,285 men2 5 1242 1.0 3.3 5.6 12.0

11,645 men3 18.5 1277 1.0 1.85 3.63 5.81

13,790 men and women4

9 358* 0.26* 1.0* 1.57* 3.24*

1.  Hu FB et al. Arch Intern Med. 2001;161:1717-1723. 2.  Lotufo PA et al. Arch Intern Med. 2001;161:242-247. 3.  Eberly LE et al. Diabetes Care. 2003;26:848-854. 4.  Lee CD et al. Circulation. 2004;109:855-860.

*Risk of CVD mortality relative to patients with diabetes and no CHD.

1987 La FDA approva la prima statina

per uso clinico

Sintesi endogena del colesterolo

Acetyl CoA

Acetoacetyl CoA

β-hydroxy- β-methyl

Glutaryl CoA

Mevalonic Acid

Isopentyl Pyrophosphate

Farnesyl Pyrophosphate

Squalene

Cholesterol

HMG CoA Reductase

4S: Riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei soggetti con diabete*

Pyörälä K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620. *Post-hoc analysis of the secondary end point: CHD death + nonfatal MI.

45

55

65

75

85

95

0 1 2 3 4 5 6

RRR=32% P=0.0001

Pa

tient

s w

ithou

t maj

or C

VD e

vent

(%)

Time (years)

Diabetes, simvastatin 20-40 mg (n=105) Diabetes, placebo (n=97) No diabetes, simvastatin 20-40 mg (n=2116) No diabetes, placebo (n=2126)!

RRR=55% P=0.002

Mean follow-up 4.8 years

HPS: Prevenzione primaria e secondaria della CHD nei soggetti diabetici

Without CVD (n=2912)

With CVD (n=3051)

5963 patients with diabetes

Pre-specified diabetes subgroup end points: !  Major coronary events !  Major vascular events

Patient population: !  Age: 40-80 years !  TC: ≥3.5 mmol/L (135 mg/dL) !  At least one of:

–  Diabetes mellitus –  CHD –  Occlusive noncoronary artery disease –  Treated hypertension (men aged ≥65 years)

Simvastatin 40 mg/day (n=1455)

Simvastatin 40 mg/day (n=1523)

Placebo (n=1457)

Placebo (n=1528)

HPS Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005-2016.

HPS: Beneficio nei pazienti diabetici indipendente dal valore basale di LDL-C

HPS Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005-2016. Numbers in bars represent number of patients in category at baseline.

0

10

20

30

40

Diabetes No diabetes Diabetes No diabetes

Inci

denc

e of

maj

or v

ascu

lar e

vent

s (%

) Placebo Simvastatin 40 mg

RRR 25%

RRR 18%

RRR 16% RRR

24%

1207 1219 2197 2170 1778 1759 5085 5121

LDL <116 mg/dL LDL ≥116 mg/dL

HPS: l’analisi dei sottogruppi mostra beneficio nei pazienti diabetici indipendentemente dalla presenza

di CHD

HPS Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005-2016. Numbers in bars represent number of patients in category at baseline.

0

10

20

30

40

50

Inci

denc

e of

maj

or v

ascu

lar e

vent

s (%

)

Placebo Simvastatin 40 mg

RRR 12%

RRR 23%

RRR 22%

RRR 19%

RRR 31%

Diabetes + CHD

No diabetes + CHD

Diabetes + other CVD

No diabetes + other CVD

Diabetes + no CVD

1009 972 5683 5722 519 551 1481 1449 1457 1455

Fattori di rischio* in 2693 pazienti con diabete mellito tipo 2: UKPDS

Variabile

LDL Colesterolo

HDL Colesterolo

Emoglobina A1c

Pressione Arteriosa Sistolica

Fumo di sigaretta

P

<0.0001

0.0001

0.0022

0.0065

0.056

Cardiopatia ischemica (n=280) Posizione

Primo

Secondo

Terzo

Quarto

Quinto

*Aggiustati per età e sesso. Turner RC et al. BMJ 1998;316:823-828.

2008 Ridker PM et al: Rosuvastatin to prevent vascular events in men

and women with elevated C-reactive protein.

N Engl J Med 2008; 359:2195-207

Statine e sviluppo di diabete mellito

Sattar N et al. Lancet 2010; 375:735-42

2012 La FDA richiede un “Warning Label” sul rischio di insorgenza di diabete

in corso di terapia con statine

Metabolismo del mevalonato ed effetto delle statine

Brault M et al. Metabolism 2014

Ator Lova Prav Pita Rosu Simv

Adiponectin ↑,↓ Not tested ↑ or no change ↑ ↑ or no

change ↓ or no change

Glut4 Transolacion ↓ ↓ No change No change Not tested Not tested

Leptin ↓ Not tested No change No change ↓ ↓

Ca2+ channels Not tested Blockade Blockade Not tested Not tested Blockade

Beta-cell function

No change/↓ Not tested ↑ Not tested ↓ ↓

IRS expression ↓/No change ↓ No change Not tested Not tested Not tested

CoQ10 ↓ ↓ ↓ No change ↓ ↓

Isoprenoid synthesis ↓ ↓ Not tested Not tested ↓ Not tested

Statine e possibili interferenze con il metabolismo glicidico

Brault M et al. Metabolism 2014

Conclusioni

•  In termini assoluti, si verifica 1 nuovo caso di diabete ogni 498 soggetti trattati intensivamente con statine

•  Allo stesso tempo, si evita 1 accidente cardiovascolare ogni 155 pazienti trattati