Principali difficoltà nello studio dei caratteri genetici nell’uomo

Non si possono programmare gli incroci

Il tempo di generazione dello sperimentatore è uguale al tempo di generazione della specie oggetto di studio

Le fratrie sono di piccole dimensioni

Vantaggi

Per l’uomo le conoscenze ‘mediche’ (anatomia, fisiologia, patologia ecc.) sono molto più avanzate rispetto a quelle sugli altri organismi

Anche fenotipi molto rari è difficile che sfuggano all’osservazione

Lo studio dei caratteri mendeliani nell’uomo nell’uomo viene effettuato attraverso lo

studio dei pedigree

Non sempre è facile dimostrare l’ereditarietà genetica di un carattere

membri della stessa famiglia oltre a condividere una certa quota del loro

patrimonio genetico condividono anche l’ambiente (alimentazione, stile di vita, interessi, ecc.) e non sempre è possibile

avere informazioni dettagliate e complete sui rapporti di parentela e sul fenotipo dei

vari membri di una famiglia

Possono essere utilizzati:

per accertare le modalità di trasmissione di un carattere ereditario

nella consulenza genetica (es. per calcolare il rischio di generare figli affetti o il rischio di sviluppare una determinata malattia genetica)

sono fondamentali per la mappatura genetica

Albero genealogico o pedigree figura che rappresenta in modo schematico individui con almeno un ascendente in comune, i loro discendenti, i loro coniugi e le relazioni di parentela che intercorrono tra di essi

Se si utilizzano i pedigree per stabilire le modalità di trasmissione di un carattere

genetico è importante considerare la frequenza con cui si presenta nella popolazione il carattere in esame

se un CARATTERE è RARO possiamo assumere che sia entrato nel pedigree una

sola volta

viceversa per CARATTERI COMUNI tale assunzione non può essere fatta

Il probando è l’individuo attraverso cui si è arrivati allo studio di quel pedigree, viene indicato con una freccia

SIMBOLI USATI PER LA COSTRUZIONE DEI PEDIGREE

Ogni individuo è identificato in modo non ambiguo da una coppia di numeri (un numero romano ed uno arabo)

PRINCIPALI MODALITA’ DI TRASMISSIONE DI UN CARATTERE MENDELIANO

autosomica dominante

autosomica recessiva

X-linked dominante

X-linked recessiva

Y-linked

mitocondriale

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

EREDITA’ X-LINKED RECESSIVA

EREDITA’ X-LINKED DOMINANTE

Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2

EREDITA’ Y-LINKED

trasmissione maschio-maschio

non si conoscono (e probabilmente non esistono) patologie legate a geni del cromosoma Y (escluse quelle legate alla fertilità)

FATTORI CHE COMPLICANO L’ANALISI DI PEDIGREE

penetranza incompleta – La penetranza è la percentuale di individui che hanno il genotipo-malattia e che sono affetti.

Affermare che una malattia genetica è a penetranza incompleta equivale a dire che esiste una certa quota di individui che non manifestano la malattia pur avendo il genotipo-malattia.

Esempio 1. malattia AD con una penetranza dell’80%

100 soggetti Aa, 80 sono malati e 20 sono sani

Esempio 2. malattia AR con una penetranza del 70%

100 soggetti aa, 70 sono malati e 30 sono sani

La penetranza incompleta è una caratteristica maggiormente frequente nelle malattie AD

Il motivo per cui individui con il genotipo-malattia non sono malati può essere:

influenza dell’ambiente

azione di altri geni (gene principale + geni modificatori)

ESEMPIO DI MANCATA PENETRANZA

madre e figlia di II-2 presentano la stessa patologia possiamo escludere che si tratti di mutazione fresca

ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità di locus)

malattie clinicamente uguali possono essere dovute a mutazioni in geni diversi

Esempi classici sono la sordità non sindromica e l’albinismo

Altri esempi:

• sindrome di Ehlers-Danlos (lassità di pelle e legamenti) se ne conoscono varie forme clinicamente indistinguibili ma geneticamente distinte (eredità AD, AR e X-linked recessiva);

• molte altre collagenopatie;

• alfa e beta talassemie

Quando si cerca di stabilire la modalità di trasmissione di una particolare malattia o si vuole mappare il gene-malattia bisogna tenere presente questa possibilità e considerare che in pedigree diversi la patologia può essere causata da mutazioni in geni diversi

ESEMPIO DI COMPLEMENTAZIONE NELL’UOMO

(Sordità autosomica recessiva)

ETEROGENEITÀ CLINICA (eterogeneità allelica)

mutazioni diverse dello stesso gene causano malattie diverse

talvolta la differenza è quantitativa (es. Fibrosi cistica con e senza insufficienza pancreatica; distrofia di Duchenne e di Becker);

altre volte è qualitativa (alleli diversi dello stesso gene causano patologie molto diverse (es. insensibilità agli androgeni e atrofia muscolo-spino-bulbare)

ESPRESSIVITA’ VARIABILEindividui portatori dello stesso

allele malattia presentano caratteristiche cliniche e gravità diverse

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 20 40 60 80

età (anni)

pro

bab

ilit

à

INSORGENZA TARDIVApenetranza dipendente dall’età

I

II

III

II-1, II-3 e II-4 non hanno ricevuto l’allele malattia o non hanno ancora

manifestato la malattia?

1 2 43

malattia X-linked dominante letale nei maschi

in alcuni casi si osserva poliabortività

il rapporto sessi è alterato ma, a causa delle piccole dimensioni delle famiglie umane, generalmente è difficile dimostrarlo

malattia X-linked recessiva: mutazione fresca o segregazione di un allele

malattia ?

Mosaicismo

Presenza in un individuo di due linee cellulari geneticamente diverse ma derivanti da un unico zigote

Mosaicismo somatico

Mosaicismo germinale

Mosaicismo somatico e germinale

Mosaicismo funzionale nelle femmine dovuto ad inattivazione del

cromosoma X

Le malattie X-linked dominanti in genere mostrano, nelle femmine, una notevole variabilità di espressione dovuta alla diversa percentuale di cellule che hanno inattivato il cromosoma X con l’allele mutante

L’inattivazione del cromosoma X può anche essere responsabile dell’insorgenza di malattie X-linked recessive in femmine portatrici.

pedigree di un carattere autosomico recessivo comune

carattere X-linked comune: apparente trasmissione maschio-maschio

esempio: daltonismo, freq. del carattere nei maschi 0.08 (q), freq. di femmine portatrici 0.147 (2pq), quindi la probabilità di un matrimonio

maschio daltonico x femmina portatrice = 0.08 x 0.147 = 0.012

EREDITA’ MITOCONDRIALE

IMPRINTING MATERNO