1 MUTAZIONI. 2 Qualsiasi cambiamento PERMANENTE del patrimonio genetico Mutazione E un evento...
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11
MUTAZIONIMUTAZIONI
22
Qualsiasi cambiamento PERMANENTE del patrimonio geneticoQualsiasi cambiamento PERMANENTE del patrimonio genetico
MutazioneMutazione
E’ un evento CASUALE, RARO E’ un evento CASUALE, RARO
tasso di mutazione nell’uomo: 1 gamete su un milione è portatore di una tasso di mutazione nell’uomo: 1 gamete su un milione è portatore di una
mutazione a un determinato locusmutazione a un determinato locus
33
Tasso di mutazioneTasso di mutazione
1 gamete su 101 gamete su 1066 porta una mutazione a un determinato porta una mutazione a un determinato locuslocus
Nel genoma umano ci sono c.a. 20.000 geniNel genoma umano ci sono c.a. 20.000 geni
In totale i gameti portatori di mutazione a un qualsiasi locus In totale i gameti portatori di mutazione a un qualsiasi locus
codificante saranno 20.000 x 10codificante saranno 20.000 x 10-6 -6 = 2%= 2%
44
Dal punto di vista selettivo una mutazione può risultare:Dal punto di vista selettivo una mutazione può risultare:
Vantaggiosa Vantaggiosa l’organismo che la porta ha una “fitness” l’organismo che la porta ha una “fitness” (capacità riproduttiva) maggiore(capacità riproduttiva) maggiore
Svantaggiosa Svantaggiosa l’organismo che la porta ha una fitness minorel’organismo che la porta ha una fitness minore
Neutra Neutra non influenza la fitness di chi la portanon influenza la fitness di chi la porta
Mutazioni e selezioneMutazioni e selezione
55
Esistono centinaia di diverse emoglobine mutanti in tutta la popolazione umana. Molte di queste forme mutanti sono dannose e danno origine a forme patologiche. Altre sono "neutre" e non sembra arrechino ai portatori nè vantaggi ne svantaggi.
66
L’effetto delle mutazioni va sempre L’effetto delle mutazioni va sempre
correlato all’ambiente in cui l’organismo si correlato all’ambiente in cui l’organismo si
trova: una data mutazione può rivelarsi trova: una data mutazione può rivelarsi
svantaggiosa (o neutra) in un dato ambiente, svantaggiosa (o neutra) in un dato ambiente,
vantaggiosa in un altro.vantaggiosa in un altro.
Mutazioni e selezioneMutazioni e selezione
77
Melanismo industriale e selezione naturaleMelanismo industriale e selezione naturale
Prima della rivoluzione industriale Prima della rivoluzione industriale uno strato di licheni di colore grigio uno strato di licheni di colore grigio chiaro ricopriva i tronchi degli alberi chiaro ricopriva i tronchi degli alberi in gran parte dell’Inghilterra. Molte in gran parte dell’Inghilterra. Molte specie di insetti tra cui le falene specie di insetti tra cui le falene (Biston betularia), vivevano sui (Biston betularia), vivevano sui licheni ben mimetizzate alla vista dei licheni ben mimetizzate alla vista dei predatori.predatori.In seguito alla industrializzazione In seguito alla industrializzazione molti dei licheni scomparvero per molti dei licheni scomparvero per inquinamento ambientale, ed alberi e inquinamento ambientale, ed alberi e rocce annerirono a causa dei fumi rocce annerirono a causa dei fumi inquinanti.inquinanti.
88
Melanismo industriale e selezione naturaleMelanismo industriale e selezione naturaleLe falene maculate che a maggioranza Le falene maculate che a maggioranza popolavano le campagne inglesi popolavano le campagne inglesi vennero così a trovarsi completamente vennero così a trovarsi completamente esposte allo sfondo scuro dei tronchi.esposte allo sfondo scuro dei tronchi.Nel 1948 la percentuale di individui Nel 1948 la percentuale di individui scuri di falena cominciò ad aumentare scuri di falena cominciò ad aumentare nei sobborghi cittadini fino ad arrivare nei sobborghi cittadini fino ad arrivare al 98% nei sobborghi di Manchester, ed al 98% nei sobborghi di Manchester, ed il fenomeno fu definito “melanismo il fenomeno fu definito “melanismo industriale”. L’apparire delle falene industriale”. L’apparire delle falene melanizzate era dovuto ad una melanizzate era dovuto ad una mutazione spontanea in un gene, mutazione spontanea in un gene, seguito dalla selezione naturale in un seguito dalla selezione naturale in un ambiente in cui il mancato mimetismo ambiente in cui il mancato mimetismo sfavoriva la sopravvivenza delle falene sfavoriva la sopravvivenza delle falene maculate a causa di uccelli predatori.maculate a causa di uccelli predatori.
99
Mutazione anemia falciforme (sostituzione Glu-Val in catena Mutazione anemia falciforme (sostituzione Glu-Val in catena
dell’emoglobina) vantaggiosa o svantaggiosa? dell’emoglobina) vantaggiosa o svantaggiosa?
Mutazioni e selezioneMutazioni e selezione
1010
un gene mutato, molti sintomiun gene mutato, molti sintomi
Dolore, ulcere alle gambe, danni a ossa, polmoni, reni, occhi, calcoli Dolore, ulcere alle gambe, danni a ossa, polmoni, reni, occhi, calcoli biliari, ittero, anemia, ritardo di crescitabiliari, ittero, anemia, ritardo di crescita
Gli omozigoti SS non si riproducono a causa della grave malattia Gli omozigoti SS non si riproducono a causa della grave malattia genetica; in omozigosi è sicuramente svantaggiosa in qualsiasi genetica; in omozigosi è sicuramente svantaggiosa in qualsiasi ambiente.ambiente.
Un unica sostituzione aminoacidica Un unica sostituzione aminoacidica nell’emoglobinanell’emoglobina
Fenotipo degli omozigoti per la mutazione S (anemia falciforme)
1111
In zone malaricheIn zone malariche i portatori (eterozigoti per la mutazione i portatori (eterozigoti per la mutazione S) S)
sono avvantaggiati rispetto agli omozigoti selvatici. In ambiente sono avvantaggiati rispetto agli omozigoti selvatici. In ambiente
non malarico i portatori e gli omozigoti per l’allele selvatico non malarico i portatori e gli omozigoti per l’allele selvatico
hanno la stessa fitness.hanno la stessa fitness.
Selezione a favore dell’eterozigoteSelezione a favore dell’eterozigote
Portatori sani
Affetto
Selvatico
La resistenza alla malaria degli eterozigoti è dovuta al fatto che il La resistenza alla malaria degli eterozigoti è dovuta al fatto che il
Plasmodio non riesce a completare il suo ciclo nei loro globuli rossi, Plasmodio non riesce a completare il suo ciclo nei loro globuli rossi,
a vita brevea vita breve
1212
Il vantaggio dell’eterozigote nelle regioni malaricheIl vantaggio dell’eterozigote nelle regioni malariche
Alcune varianti alleliche del gene Alcune varianti alleliche del gene (la variante (la variante S in S in Africa, le varianti Africa, le varianti Thal nel Mediterraneo) di per sé Thal nel Mediterraneo) di per sé dannose, hanno frequenze elevate in regioni dannose, hanno frequenze elevate in regioni malariche (o ex malariche).malariche (o ex malariche).
L’alta frequenza (fino al 30%) dell’allele S o L’alta frequenza (fino al 30%) dell’allele S o dell’allele dell’allele hal nelle regioni malariche, è dovuta al hal nelle regioni malariche, è dovuta al fatto che l’eterozigote, a differenza dell’omozigote fatto che l’eterozigote, a differenza dell’omozigote sano (che possiede due alleli sano (che possiede due alleli normali), normali), non si non si ammala di malariaammala di malaria quindi ha > probabilità di quindi ha > probabilità di riprodursi trasmettendo i suoi geni (quindi anche riprodursi trasmettendo i suoi geni (quindi anche l’allele S o l’allele S o Thal) alla progenie rispetto al wild typeThal) alla progenie rispetto al wild type
1313
Mutazioni germinali e somaticheMutazioni germinali e somatiche
Per quanto riguarda la Per quanto riguarda la sede sede della mutazione è necessario della mutazione è necessario
distinguere:distinguere:
a)a) mutazioni germinalimutazioni germinali che colpiscono i gameti e possono che colpiscono i gameti e possono
essere trasmesse alla proleessere trasmesse alla prole
1414
Mutazioni germinaliMutazioni germinaliMutazioni germinali possono presentarsi in tutte le cellule germinali Mutazioni germinali possono presentarsi in tutte le cellule germinali o solo in una proporzione di esse (mosaicismo germinale) a seconda o solo in una proporzione di esse (mosaicismo germinale) a seconda dello stadio di sviluppo dell’embrione in cui sono avvenute, e una dello stadio di sviluppo dell’embrione in cui sono avvenute, e una volta trasmesse alla prole diventano “stabili”volta trasmesse alla prole diventano “stabili”
Tutte le cellule (tutte le Tutte le cellule (tutte le germinali + tutte le germinali + tutte le somatiche) portano la somatiche) portano la mutazionemutazione
1515
Mosaicismo Mosaicismo
Mutazione che interviene in una cellula dello zigote o dell’embrioneMutazione che interviene in una cellula dello zigote o dell’embrione
Tutte le cellule che originano da questa cellula porteranno la mutazioneTutte le cellule che originano da questa cellula porteranno la mutazione
L’individuo risulterà essere un mosaico di cellule normali e di celluleL’individuo risulterà essere un mosaico di cellule normali e di cellulemutatemutate
Coesistenza di 2 o + linee cellulari geneticamente distinte nello stessoCoesistenza di 2 o + linee cellulari geneticamente distinte nello stessoindividuoindividuo
1616
Mutazioni germinali e somaticheMutazioni germinali e somatiche
Per quanto riguarda la Per quanto riguarda la sede sede della mutazione è necessario della mutazione è necessario
distinguere:distinguere:
a)a) mutazioni germinalimutazioni germinali che colpiscono i gameti e possono che colpiscono i gameti e possono
essere trasmesse alla proleessere trasmesse alla prole
b)b) mutazioni somatichemutazioni somatiche che colpiscono le cellule somatiche e che colpiscono le cellule somatiche e
si esauriscono nell’individuo. La mutazione viene trasmessa si esauriscono nell’individuo. La mutazione viene trasmessa
attraverso la mitosi alla progenie della cellula colpita in attraverso la mitosi alla progenie della cellula colpita in
origine = l’individuo origine = l’individuo sarà un mosaicosarà un mosaico
1717
Mosaicismo somaticoMosaicismo somatico
La pigmentazione asimmetrica della La pigmentazione asimmetrica della pelle osservata nella sindrome di Cune pelle osservata nella sindrome di Cune Albright è associata a mutazioni nel Albright è associata a mutazioni nel gene gene GNAS1GNAS1 in alcune ma non in tutte in alcune ma non in tutte le cellule le cellule
1818
MutazioneMutazione
Può essere minima, riguardare cioè una singola coppia di basi nel DNAPuò essere minima, riguardare cioè una singola coppia di basi nel DNA
MUTAZIONE PUNTIFORMEMUTAZIONE PUNTIFORME
oppure implicare regioni piu’ estese dentro un geneoppure implicare regioni piu’ estese dentro un gene
MUTAZIONE GENICAMUTAZIONE GENICA
fino anche a grosse porzioni del genomafino anche a grosse porzioni del genoma
MUTAZIONE CROMOSOMICAMUTAZIONE CROMOSOMICA
1919
- - anomalie di numeroanomalie di numero (POLIPLOIDIE, ANEUPLOIDIE) (POLIPLOIDIE, ANEUPLOIDIE)
conseguenza di anomalie nella fecondazione o di errori di conseguenza di anomalie nella fecondazione o di errori di
segregazione dei cromosomi durante la formazione dei segregazione dei cromosomi durante la formazione dei
gametigameti
Mutazioni cromosomicheMutazioni cromosomiche
2020
presenza di un numero di cromosomi corrispondente a un multiplo del presenza di un numero di cromosomi corrispondente a un multiplo del
corredo aploide (n)corredo aploide (n)
PoliploidiaPoliploidia
2121
presenza di un numero di cromosomi corrispondente a un multiplo del presenza di un numero di cromosomi corrispondente a un multiplo del
corredo aploide (n). Es: triploidia 3ncorredo aploide (n). Es: triploidia 3n
PoliploidiaPoliploidia
Origine della triploidia: difetto di fertilizzazioneOrigine della triploidia: difetto di fertilizzazione
uovo aploide fecondato da due spermatozoi aploidiuovo aploide fecondato da due spermatozoi aploidi
fecondazione tra gamete diploide e gamete aploidefecondazione tra gamete diploide e gamete aploide
2222
Nelle piante è possibile indurre la poliploidia usando Nelle piante è possibile indurre la poliploidia usando determinate sostanze chimichedeterminate sostanze chimiche
colchicina
Non disgiunzione meioticaGameti diploidi
2323
La poliploidia è comune nelle felci, nelle piante da fiore, nel La poliploidia è comune nelle felci, nelle piante da fiore, nel frumento, sia in natura che nelle varietà selezionate dall’uomofrumento, sia in natura che nelle varietà selezionate dall’uomo
2424
La poliploidia è rara negli animali, nei La poliploidia è rara negli animali, nei mammiferi è sempre incompatibile con la vitamammiferi è sempre incompatibile con la vita
2525
AneuploidiaAneuploidia
Aneuploidia: presenza di cromosomi in più o in meno rispettoAneuploidia: presenza di cromosomi in più o in meno rispetto
al corredo diploide (2n+1, 2n-1…)al corredo diploide (2n+1, 2n-1…)
2626
Effetto aneuploidieEffetto aneuploidie
Diminuisce o aumenta la quantità di mRNA e quindi di proteine Diminuisce o aumenta la quantità di mRNA e quindi di proteine
sintetizzate (vale per tutti i geni localizzati sul cromosoma sintetizzate (vale per tutti i geni localizzati sul cromosoma
interessato)interessato)
Sbilanciamento del dosaggio genicoSbilanciamento del dosaggio genico
2n + 12n - 1 2n
2727
- anomalie di numero (ANEUPLOIDIE, POLIPLOIDIE)
conseguenza di errori di segregazione dei cromosomi
durante la formazione dei gameti, o di anomalie nella
fecondazione
Mutazioni cromosomicheMutazioni cromosomiche
- anomalie di struttura
conseguenza di rotture cromosomiche
2828
Anomalie di struttura dei cromosomiAnomalie di struttura dei cromosomi
*
2929
Conseguenze delle anomalie strutturaliConseguenze delle anomalie strutturali
Duplicazioni/delezioni: sbilanciamento del Duplicazioni/delezioni: sbilanciamento del dosaggio genico (monosomia / trisomia dosaggio genico (monosomia / trisomia parziale) parziale)
Inversioni/traslocazioni: potrebbe esserci Inversioni/traslocazioni: potrebbe esserci rottura genica (la rottura avviene proprio rottura genica (la rottura avviene proprio all’interno di un gene)all’interno di un gene)
3030
Esempio di traslocazione reciproca 9-22 in Esempio di traslocazione reciproca 9-22 in CML (leucemia mieloide cronica)CML (leucemia mieloide cronica)
Avviene nelle cellule staminali ematopoieticheAvviene nelle cellule staminali ematopoieticheLa rottura avviene a livello di due geni, con formazione di un gene di fusioneLa rottura avviene a livello di due geni, con formazione di un gene di fusioneLa proteina di fusione bcr-abl porta a crescita cellulare incontrollataLa proteina di fusione bcr-abl porta a crescita cellulare incontrollata
3232
MutazioneMutazione
Può essere minima, riguardare cioè una singola coppia di basi nel DNAPuò essere minima, riguardare cioè una singola coppia di basi nel DNA
MUTAZIONE PUNTIFORMEMUTAZIONE PUNTIFORME
3333
MutazioniMutazioni conseguenze (1) conseguenze (1)
Un’alta % (98%) del nostro genoma contiene regioni non codificanti.Un’alta % (98%) del nostro genoma contiene regioni non codificanti.
Le mutazioni che riguardano queste regioni non hanno di solito alcuna Le mutazioni che riguardano queste regioni non hanno di solito alcuna
particolare conseguenza sul fenotipo, sono quindi selettivamente neutreparticolare conseguenza sul fenotipo, sono quindi selettivamente neutre
3434
Negli eucarioti i singoli geni sono separati da lunghissime Negli eucarioti i singoli geni sono separati da lunghissime sequenze non codificantisequenze non codificanti
Gene 1 Gene 2
Gene 3
mutazionemutazione
3535
Queste mutazioni sono selettivamente neutre, Queste mutazioni sono selettivamente neutre,
determinano determinano la variabilità genetica individualela variabilità genetica individuale
polimorfismi del DNA polimorfismi del DNA
(SNP, VNTR, SSRs)(SNP, VNTR, SSRs) Identificazione Identificazione
individualeindividuale
(medicina forense,(medicina forense,
paternità)paternità)
I polimorfismi si trovano in zone del DNA che non hanno alcuna I polimorfismi si trovano in zone del DNA che non hanno alcuna funzione codificante: rappresentano delle varianti funzione codificante: rappresentano delle varianti fenotipicamente invisibili che hanno l’utilità di marcare fenotipicamente invisibili che hanno l’utilità di marcare molecolarmente la variabilità fra individuo e individuo.molecolarmente la variabilità fra individuo e individuo.
3636
Polimorfismi del DNA esempio: Microsatelliti (o Short Tandem Repeats)
sequenze ripetute di DNA non codificante costituiti da unità di ripetizione
molto corte (1-5 bp). Per un determinato microsatellite possono esistere
numerosi alleli diversi, che differiscono tra loro per il numero di ripetizioni
Trinucleotide repeat CTTTrinucleotide repeat CTTGli alleli differiscono per il numero delle ripetizioni CTTGli alleli differiscono per il numero delle ripetizioni CTT
3737
Poiché il numero di varianti alleliche (numero di ripetizioni) al singolo locus
(microsatellite) presenti nella popolazione è elevato, è probabile che individui
diversi abbiano genotipi diversi
7,87,8
7,97,9
6,106,10
8,98,9
8,88,8
6,86,8
3838
Applicazioni in medicina legaleApplicazioni in medicina legale
L’analisi contemporanea di tanti polimorfismi permette di identificare L’analisi contemporanea di tanti polimorfismi permette di identificare un singolo individuo in modo pressochè univocoun singolo individuo in modo pressochè univoco
Genotipo individuo sospetto 1 al locus A: A2/A4Genotipo individuo sospetto 1 al locus A: A2/A4 , al locus B: B3/B7, al locus B: B3/B7Genotipo individuo sospetto 2 al locus A: A2/A5, al locus B: B4/B4Genotipo individuo sospetto 2 al locus A: A2/A5, al locus B: B4/B4
Genotipo tracce biologiche sul luogo del delitto: A2/A5Genotipo tracce biologiche sul luogo del delitto: A2/A5 B4/B4 B4/B4
polimorfismo A polimorfismo B
3939
Mutazioni intragenicheMutazioni intrageniche
mutazionemutazionemutazionemutazione
Una mutazione che cade in sequenze regolatrici potrebbe Una mutazione che cade in sequenze regolatrici potrebbe alterare il legame coi fattori di trascrizione, influendo sulalterare il legame coi fattori di trascrizione, influendo sullivello di trascrizione del gene (quantità di mRNA)livello di trascrizione del gene (quantità di mRNA)
GeneGenepromotorepromotore
4040
mutazione
Esone Esone Esone introne introne
splicing
Mutazioni che avvengono nelle sequenze introniche di solito non hanno Mutazioni che avvengono nelle sequenze introniche di solito non hanno effetto sul fenotipo, a meno che non cadano in particolari sequenzeeffetto sul fenotipo, a meno che non cadano in particolari sequenzelocalizzate ai confini tra esone e intronelocalizzate ai confini tra esone e introne mutazioni di splicing mutazioni di splicing
Mutazioni intragenicheMutazioni intrageniche
4141
Intron retention Exon skipping
4242
mutazione
Esone Esone Esone introne introne
splicing
Mutazioni intragenicheMutazioni intrageniche
4343
Le mutazioni che riguardano porzioni codificanti di geni Le mutazioni che riguardano porzioni codificanti di geni (ESONI) di solito hanno delle conseguenze fenotipiche perché (ESONI) di solito hanno delle conseguenze fenotipiche perché possono comportare cambiamenti nella sequenza aminoacidica possono comportare cambiamenti nella sequenza aminoacidica codificata.codificata.
Es:SOSTITUZIONI DI SINGOLE BASIEs:SOSTITUZIONI DI SINGOLE BASIMUTAZIONE MISSENSO GAAMUTAZIONE MISSENSO GAAGAT (glu-asp)GAT (glu-asp)MUTAZIONE NONSENSO GAGMUTAZIONE NONSENSO GAGTAG (glu-stop)TAG (glu-stop)
N.B. spesso però una mutazione riguardante la terza base di un codone non ne cambia il significato (ridondanza codice genetico):MUTAZIONE SINONIMA (NEUTRA): GAAGAG (glu-glu)
MutazioniMutazioni conseguenze (2) conseguenze (2)
4444
missenso GAAGAT (glu-asp)
nonsenso GAGTAG (glu-stop)
sinonima GAAGAG
4545
Mutazioni in sequenza codificante e conseguenze sulla Mutazioni in sequenza codificante e conseguenze sulla traduzione: mutazione missensotraduzione: mutazione missenso
4646
Effetto di una mutazione missensoEffetto di una mutazione missenso
La mutazione potrà inserire un aminoacido con le stesse La mutazione potrà inserire un aminoacido con le stesse
caratteristiche chimiche (ingombro sterico, carica elettrica) di caratteristiche chimiche (ingombro sterico, carica elettrica) di
quello originario. In questo caso gli effetti sulla proteina saranno quello originario. In questo caso gli effetti sulla proteina saranno
minimi.minimi.
La sostituzione con un aminoacido con caratteristiche chimiche La sostituzione con un aminoacido con caratteristiche chimiche
diverse produrrà invece un cambiamento nella struttura della diverse produrrà invece un cambiamento nella struttura della
proteina e di conseguenza della sua funzioneproteina e di conseguenza della sua funzione
4747
Esempio di mutazione missensoEsempio di mutazione missenso
Anemia falciforme: mutazione missenso nel gene Anemia falciforme: mutazione missenso nel gene globina. L’acido globina. L’acido glutammico in posizione 6 (carico negativamente) viene sostituito glutammico in posizione 6 (carico negativamente) viene sostituito da valina (idrofobico)da valina (idrofobico)
4848
Esempio di mutazione missensoEsempio di mutazione missenso
La valina in posizione 6 interagisce con una valina di un’ altra molecola La valina in posizione 6 interagisce con una valina di un’ altra molecola di emoglobina, formando aggregati molecolari che precipitano nel di emoglobina, formando aggregati molecolari che precipitano nel globulo rossoglobulo rosso
4949
Mutazioni in sequenza codificante e conseguenze sulla Mutazioni in sequenza codificante e conseguenze sulla traduzione: mutazione nonsensotraduzione: mutazione nonsenso
Una mutazione nonsenso porterà alla sintesi di una proteina troncaUna mutazione nonsenso porterà alla sintesi di una proteina tronca
5050
Mutazioni in sequenze codificanti che comportano INSERZIONE/DELEZIONE Mutazioni in sequenze codificanti che comportano INSERZIONE/DELEZIONE
di basi (in n° di basi (in n° ≠ 3) causano slittamento della cornice di lettura e hanno sempre ≠ 3) causano slittamento della cornice di lettura e hanno sempre
conseguenze fenotipiche (di solito svantaggiose): conseguenze fenotipiche (di solito svantaggiose):
proteina diversa e terminazione prematura.proteina diversa e terminazione prematura.
Sono dette Sono dette MUTAZIONI FRAMESHIFTMUTAZIONI FRAMESHIFT
MutazioniMutazioni conseguenze (3) conseguenze (3)
5151
Mutazioni “frameshift”Mutazioni “frameshift”
Viene alterata la lettura di tutti i codoni a valle dell’inserzione /delezioneViene alterata la lettura di tutti i codoni a valle dell’inserzione /delezioneDelezione di 3nt non provoca frameshiftDelezione di 3nt non provoca frameshift
5252
Gli alleli A e B codificano per due glicosiltransferasi con diversa Gli alleli A e B codificano per due glicosiltransferasi con diversa specificitàspecificitàL’allele 0 codifica per una forma inattiva di glicosiltransferasiL’allele 0 codifica per una forma inattiva di glicosiltransferasi
Antigeni di superficie: il gruppo sanguigno AB0Antigeni di superficie: il gruppo sanguigno AB0
5353
Esempio mutazione frameshiftEsempio mutazione frameshift
Delezione di singolo nucleotide nell’ allele 0 del locus AB0 Delezione di singolo nucleotide nell’ allele 0 del locus AB0
provoca cambiamento del modulo di lettura dal codone 86 e provoca cambiamento del modulo di lettura dal codone 86 e
terminazione prematura 30 aa dopo. La glicosiltransferasi terminazione prematura 30 aa dopo. La glicosiltransferasi
codificata dall’allele 0 è inattiva.codificata dall’allele 0 è inattiva.
5454
Esempio di delezione di 3 nucleotidiEsempio di delezione di 3 nucleotidi
Fibrosi Cistica: delezione di un codone nel gene CFTR che Fibrosi Cistica: delezione di un codone nel gene CFTR che porta alla sintesi di un polipeptide mancante di un aminoacidoporta alla sintesi di un polipeptide mancante di un aminoacido
5555
SPONTANEASPONTANEA
insorge in assenza di agenti mutageni esterni ed è prodotta da errori insorge in assenza di agenti mutageni esterni ed è prodotta da errori
nei processi di ricombinazione, replicazione e/o riparazione del nei processi di ricombinazione, replicazione e/o riparazione del
DNA DNA
INDOTTAINDOTTA
da agenti mutageni chimici o fisicida agenti mutageni chimici o fisici
MUTAZIONIMUTAZIONICAUSECAUSE
5656
Mutazione da errore di ricombinazione:Mutazione da errore di ricombinazione:crossing over inegualecrossing over ineguale
5757
Il processo di replicazione del DNA rappresenta la principale fonte di Il processo di replicazione del DNA rappresenta la principale fonte di mutazioni. Tutti gli organismi possiedono due meccanismi fondamentali di mutazioni. Tutti gli organismi possiedono due meccanismi fondamentali di salvaguardia della fedeltà dell’informazione molecolare:salvaguardia della fedeltà dell’informazione molecolare:Correzione di bozzeCorrezione di bozze (corregge gli errori di appaiamento commessi dalla (corregge gli errori di appaiamento commessi dalla DNA polimerasi mentre la replicazione è in corso)DNA polimerasi mentre la replicazione è in corso)
Riparazione degli appaiamenti erratiRiparazione degli appaiamenti errati dopo replicazione del DNA dopo replicazione del DNA
C G T GAACTG C G T GAACTGG C A T G C A
T
C T T . . .
Mutazione da errore di replicazioneMutazione da errore di replicazione
5858
Il tasso naturale di mutazione del DNA viene Il tasso naturale di mutazione del DNA viene
incrementato dall’interazione ambientale con agenti incrementato dall’interazione ambientale con agenti
chimici e fisici chimici e fisici
MUTAGENIMUTAGENI
Mutazioni indotte da agenti mutageniMutazioni indotte da agenti mutageni
5959
Mutageni chimiciMutageni chimici
Esistono varie sostanze chimiche Esistono varie sostanze chimiche
che interagiscono con il DNA modificando e/oche interagiscono con il DNA modificando e/o
danneggiando le basi azotate e causano appaiamenti danneggiando le basi azotate e causano appaiamenti
erratierrati
6060
Mutageni chimiciMutageni chimici
I mutageni chimici possono causare sostituzioni di nucleotidi I mutageni chimici possono causare sostituzioni di nucleotidi
esempio: aflatossina B1 esempio: aflatossina B1
micotossina presente in alcune muffe. In condizioni ambientali micotossina presente in alcune muffe. In condizioni ambientali
favorevoli le spore degli favorevoli le spore degli AspergillusAspergillus germinano e germinano e
successivamente colonizzano svariate tipologie di alimenti, quali successivamente colonizzano svariate tipologie di alimenti, quali
mais, arachidi ed altri semi oleosi. mais, arachidi ed altri semi oleosi.
6161
Mutageni chimiciMutageni chimici
I mutageni chimici possono causare inserzioni o delezioni di I mutageni chimici possono causare inserzioni o delezioni di
nucleotide nucleotide
Esempio: benzopirene Esempio: benzopirene
nel fumo di sigaretta, nello scarico dei motori Diesel, nella nel fumo di sigaretta, nello scarico dei motori Diesel, nella
carbonizzazione dei cibi…carbonizzazione dei cibi…
6262
Fumo, cancro e riparazione del DNAFumo, cancro e riparazione del DNALa capacità di riparare i danni al DNA arrecati dal La capacità di riparare i danni al DNA arrecati dal fumo (ossidazione delle guanine) dipende dall’ enzima fumo (ossidazione delle guanine) dipende dall’ enzima OGGOGG (8-oxoguanine DNA N-glycosylase). (8-oxoguanine DNA N-glycosylase).
Esiste una variabilità individuale nella produzione Esiste una variabilità individuale nella produzione dell’enzima.dell’enzima.La variante allelica 326 Ser del gene hOGG1 ha La variante allelica 326 Ser del gene hOGG1 ha un’attività enzimatica maggiore della variante 326 un’attività enzimatica maggiore della variante 326 Cys.Cys.
I fumatori non hanno tutti lo stesso rischio di cancro: I fumatori non hanno tutti lo stesso rischio di cancro: chi ha bassa attività di OGG ha un rischio decisamente chi ha bassa attività di OGG ha un rischio decisamente maggiore (30-120 volte) di chi, a parità di n° sigarette maggiore (30-120 volte) di chi, a parità di n° sigarette fumate, ha naturalmente alti livelli di OGGfumate, ha naturalmente alti livelli di OGG
Il danno finale è il risultato di due fattori di rischio indipendenti: Il danno finale è il risultato di due fattori di rischio indipendenti: Il fumo + la ridotta capacità di riparare le guanine modificateIl fumo + la ridotta capacità di riparare le guanine modificate
6363
Mutageni fisiciMutageni fisici Radiazioni UV a bassa energia, poco penetrantiRadiazioni UV a bassa energia, poco penetranti
Radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi Radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi , , , , ), ad alta ), ad alta
energia, altamente penetrantienergia, altamente penetranti
6464
Meccanismo di mutagenicità UVMeccanismo di mutagenicità UV Il danno è localizzato a livello superficialeIl danno è localizzato a livello superficiale
(pelle)(pelle)
Inducono la formazione di dimeri di timinaInducono la formazione di dimeri di timina
(formazione di legame covalente tra due T (formazione di legame covalente tra due T
adiacenti sullo stesso filamento)adiacenti sullo stesso filamento)
Per ogni secondo di esposizione al sole si producono 50-100 Per ogni secondo di esposizione al sole si producono 50-100
dimeri in ogni cellula della pelle di cui il 2% cadono in dimeri in ogni cellula della pelle di cui il 2% cadono in coding coding
sequencessequences
6565
Meccanismo di mutagenicità radiazioni Meccanismo di mutagenicità radiazioni ionizzantiionizzanti
A causa della loro alta energia hanno un forte potere A causa della loro alta energia hanno un forte potere
penetrantepenetrante
Trasferiscono energia alle molecole biologiche con cui Trasferiscono energia alle molecole biologiche con cui
collidono (DNA, lipidi, proteine) modificandole e collidono (DNA, lipidi, proteine) modificandole e
danneggiandoledanneggiandole
6666
Danni al DNA da radiazioni ionizzantiDanni al DNA da radiazioni ionizzanti
a)a) Rottura di Rottura di singolo singolo filamentofilamentoaa
bb
cc
dd
d)d) Rimozione di Rimozione di singole basisingole basi
c)c) Modificazione Modificazione chimica delle basichimica delle basi
b)b) Rottura del doppio Rottura del doppio filamentofilamento