Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg (c) Linkage disequilibrium (d)...

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Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy- Weinberg (c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

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Programma 1

(a) Diversità genetica

(b) Equilibrio di Hardy-Weinberg

(c) Linkage disequilibrium

(d) Mutazione

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Linkage e linkage disequilibrium

• Linkage: l’associazione fisica degli alleli sui cromosomi

• Linkage disequilibrium: l’associazione non casuale degli alleli di diversi loci nei gameti

Il linkage è una causa (non la sola) del linkage disequilibrum

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Il genoma umano è diviso in blocchi di aplotipi, al cui interno la ricombinazione è rara

Nove diversi blocchi di aplotipi in questa regione

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Alla sua comparsa, una nuova mutazione è in LD (grigio) con tutti I loci dello stesso cromosoma. Attraverso le generazioni la ricombinazione

riduce progressivamente l’area di LD. Contano soprattutto:

1. Tasso di ricombinazione 2. Numero di generazioni

Origini del linkage disequilibrium (LD)

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Quindi: Equilibrio di Hardy-Weinberg e linkage disequilibrium

• Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di HW a un locus

• Se si studiano più loci, possono essere necessarie parecchie generazioni per il linkage equilibrium, cioé perché gli alleli siano associati casualmente nei gameti

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Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale

cromosomi in LD

ricombinazione r (1-r) non ricombinazione

cromosomi con assoc. cromosomi in LD

casuale degli alleli

LD fra due loci al tempo t: Dt = (1-r)t D0

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E attraverso le generazioni si riduce anche l’area di LD

Nature Reviews Genetics 4; 701-709 (2003)

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D = p11 – pA1pB1 = p11p22 – p12p21

Se pA1= pB1 = 0.50

Dmax = 0.50 - 0.25 = 0.25 (p11=0.5, p22=0.5)

Dmin = 0.00 - 0.25 = -0.25 (p12=0.5, p21=0.5)

Se pA1≠ 0.50 o pB1 ≠ 0.50, p. es. 0.20 e 0.80

Dmax = 0.20 - 0.16 = 0.04 (p11=0.2, p22=0.2, p12=0.6)

Dmin = 0.00 - 0.16 = -0.16 (p12=0.8, p21=0.2)

Il valore assoluto di D dipende dalle frequenze alleliche, il suo segno dalle etichette arbitrarie

attribuite agli alleli (1 o 2)

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Non tutti i geni sono trasmessi indipendentemente, perché ci sono più loci che cromosomi

da Kidd et al. 1999

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Le associazioni di alleli in aplotipi variano attraverso le popolazioni

24 = 16 possibili aplotipi

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I livelli di linkage disequilibrium variano attraverso le popolazioni

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Linkage disequilibrium mapping: LD fra il locus per una reading disability su 6p21.3 e 29 STR

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Arabidopsis, Nordborg et al. 2005

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Solo una frazione degli aplotipi possibili è presente nelle popolazioni

Crawford et al. 2004

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Ma una larga parte degli aplotipi presenti è condivisa fra popolazioni

Una media di 5.3 blocchi di aplotipi per ogni regione di genoma (15 Mb complessivamente)

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Bibliografia

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Programma 1

(a) Diversità genetica

(b) Equilibrio di Hardy-Weinberg

(c) Linkage disequilibrium

(d) Mutazione

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Se la mutazione è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non

di moltoAllele A1

mutazione μ (1-μ) non mutazione

Allele A2 Allele A1

qt = qt-1 + μ(1-qt-1)

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Se la mutazione è bidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non

di molto

1-μ μ 1-ν ν

t-1

t

pt = (1-μ) pt-1 + ν(1-pt-1) pt ≈ p0 –tμ

pt-1 1- pt-1

Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)

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Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un processo di mutazione bidirezionale; μ = 0.00003, ν = 0.00001

generazioni 10000 20000 30000 40000

Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν) = 0.25

Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)

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Tre modelli di mutazione

Alleli infiniti: ogni evento mutazionale genera un allele diverso

Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso

Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR

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Il livello di eterozigosi è associato in

modo non banale al tasso di mutazione

Ma l’eterozigosi riflette l’equilibrio fra la comparsa di nuovi alleli dovuta alla mutazione e la loro perdita dovuta alla deriva

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Il livello di eterozigosi è associato in

modo non banale al tasso di mutazione Hatt = (4Neµ) / (4Neµ + 1)

Popolazione grande: (4Neµ) ≈ (4Neµ + 1)Popolazione piccola: (4Neµ) < (4Neµ + 1)

Es.: con µ= 10-7 , Ne = 106   Neµ = 0.1 e

Hatt = (0.4)/(0.4 + 1) = 0.29

Nell’uomo Hoss   = 0.20 

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Sintesi 1

• Alla base dell’analisi genetica sta la variabilità, misurabile con vari indici

• Si possono prevedere le condizioni in cui una popolazione è in equilibrio

• Popolazioni in equilibrio non si evolvono; i fattori che provocano scostamento dall’equilibrio sono i fattori dell’evoluzione

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Sintesi 2

• Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di Hardy-Weinberg, ma non il linkage equilibrium

• Il linkage disequilibrium è causato dalla mutazione e ridotto dalla ricombinazione

• La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha solo un debole impatto diretto sulla diversità genetica (e un forte impatto sulla divergenza fra sequenze)

• Per descrivere gli effetti della mutazione esistono vari modelli: ad alleli infiniti, a siti infiniti, stepwise