Lupus eritematoso sistemico

• Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad eziologia multifattoriale e a patogenesi autoimmune.

• Caratterizzato dalla produzione di auto-anticorpi rivolti verso diverse specificità antigeniche.

Dati storici

XVIII secolo Il termine “lupus” viene usato per

descrivere una varietà di lesioni

cutanee

1872 Kaposi descrive la natura sistemica

del lupus eritematoso

1948 Hargraves descrive il fenomeno LE

Epidemiologia

F : M 10 : 1

Picco Età fertile

Prevalenza

• Caucasici

• Asiatici

• Afro-Caraibici

15-67/100,000 abitanti

• 20.3 / 100,000

• 48.8 / 100,000

• 207 / 100,000

Incidenza 1.8-7.6 / 100,000 /

anno

Paziente tipo = giovane donna in età fertile

Provincia di Ferrara = 346,000 ab. (2002)Età media alla diagnosi = 41 anniF : M = 9 : 1Prevalenza = 57.9 / 100,000Incidenza = 1.1 – 2.6 / 100,000 / anno

In Italia si calcola che siano affetti da LES 25-30,000 soggetti

Sintomi generali

Muscoloscheletriche Cutanee

Ematologiche Neuropsichiatriche

Il mosaico clinico del LES

Renali

Cardio-polmonari

Se conosci il LES …

… conosci la medicina !

Lahita R.G., 1987

LES : malattia eterogenea

• modalità di presentazione

• tipologia di decorso

• severità dei quadri clinici

Manifestazioni severe che condizionano la prognosi

• Coinvolgimento neuropsichiatrico

• Nefropatia

• Sindrome da Ac. antifosfolipidi

50 % dei pazienti sviluppa danno d’organo

rischio permanente di “flare”

malattia potenzialmente life-threatening

Quadro clinico

• Estremamente polimorfo.

• Oltre ai sintomi generali : astenia, febbre o febbricola, perdita di peso …

• Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, e le manifestazioni cutanee.

• Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la piastrinopenia

• Tra le manifestazioni immunologiche sono caratteristiche l’ipergammaglobulinemia, l’ipocomplementemia, la positività degli ANA.

Sintomi d’apertura del LES

• Muscoloscheletrici (artrite – artralgie-mialgie) 46 - 59 %

• Cutanei (eritema solare, fotosensibilità, alopecia 14 - 21 %

• Generali (febbricola, astenia, calo ponderale) 2 - 17 %• Nefropatia 3 - 6 %• Pleurite-pericardite 3 - 5 %

• Sintomi neuropsichiatrici 3 - 4 %• Ematologiche 2 - 4 %

malattia d’organo (rene, SNC, ematologica)

Manifestazioni muscolo-scheletriche

• Artralgie• Mialgie

– miosite– s. fibromialgica

• Artrite “evanescente”• Tenosinovite dei flessori• Reumatismo palindromico• Talora overlap con AR • Necrosi asettica dell’osso

• Osteoporosi da steroidi

• Miopatia da steroidi

• Artrite settica

Secondarie a complicanze jatrogeniche

Poliartrite del LES• Piccole o grandi articolazioni• Simmetrica, simil-reumatoide• Non erosiva, deformante• Artrite di Jaccoud (10-15 %)

Manifestazioni cutanee

• 1/5 dei casi all’esordio

• 2/3 dei casi lungo il decorso della malattia

Si distinguono in: • LES-specifiche

- acuto- subacuto- cronico

• LES non-specifiche

Lupus band test : (IFI) depositi di Ig e C nella giunzione dermo-epidermica su cute fotoesposta clinicamente normale

Manifestazioni cutanee LES specifiche

• Lupus cutaneo acuto– localizzato (rash malare)– generalizzato– lesioni bollose

Manifestazioni cutanee LES specifiche

• Lupus cutaneo subacuto– anulare policiclico– papulo-squamoso (psoriasiforme)

Manifestazioni cutanee LES specifiche• Lupus cutaneo cronico

– discoide classico– ipertrofico– panniculite– lichenoide– tumido

Manifestazioni cutanee non specifiche• Alopecia non cicatriziale• Lesioni vasculitiche• Eritema periungueale• Livedo reticularis• Noduli reumatoidi• Lesioni orali, mucosite• Lesioni orticarioidi• Lichen planus • … …

Manifestazioni ematologiche

• Anemia: – anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica),– anemia emolitica (Coombs positiva nel 10-15 % dei casi) a

patogenesi autoimmune

• Leucopenia (<4000/mmc) : per lo più dovuta ad anticorpi anti-leucociti.

• Linfopenia (< 1500/mmc): attribuibile ad anticorpi linfocitotossici.

• Piastrinopenia (< 100,000/mmc): – anticorpi anti-piastrine– elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-

fosfolipidi.

Manifestazioni a carico dell’apparato respiratorio

• Pleurite

• Polmonite lupica acuta

• Polmonite interstiziale cronica• Embolia polmonare

• Ipertensione arteriosa polmonare

• “Shriking lung” (stadi avanzati)

• Emorragia alveolare

Manifestazioni cardiache

- Pericardite (20-30 %) (dolore toracico, sfregamenti)

- Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks): non batterica, raramente produce alterazioni emodinamicamente significative (15-60 % studi autoptici).

- Coronaropatie: - aterosclerosi accelerata

- vasculite coronarica

- Miocardite (aritmie, deifict di conduzione, tachicardia, cardiomegalia …)

Manifestazioni gastrointestinali

- Peritonite

- Vasculite mesenterica

- Pancreatite

- Epatopatia epatite lupica (attività di malattia, FANS)

epatite lupoide (ECA)

- Pseudo-ostruzione intestinale

- Malattia infiammatoria intestinale

Impegno renale nel LES

• La prevalenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l’80% nelle diverse casistiche (subclinico)

• Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica

• E’ caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite), ma anche dei tubuli, vasi e interstizio

• Importante fattore prognostico

• La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern (con vari sottotipi) di impegno renale nel LES

Classificazione WHO  Quadro clinico associato

Classe I: glomeruli normali Asintomatica

Classe II: gnf mesangialeAumento matrice mesangiale e lieve-moderata ipercellularità

Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario

Classe III: gnf proliferativa focale< 50 % dei glomeruliSegmentaria : non tutte le anseNecrosi fibrinoide, aumento cellularità, depositi mesangiali e sottoepiteliali

Proteinuria e ematuria, modesta IR, talora s. nefrosica

Classe IV: gnf proliferativa diffusa> 50 % dei glomeruliSegmentaria : non tutte le anseNecrosi fibrinoide, semilune epitelaili, aumento cellularità mesangiale e endoteliale, depositi mesangiali e sottoendoteliali

Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale

Classe V: gn membranosaIspessimento m. basale glomerulare, depositi sottoepiteliali e mesangiali

Sindrome nefrosica.Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione

Classe VI: sclerosi glomerulare Insufficienza renale terminale

II III

IV V

Interessamento neurologico nel LES

• Frequenza : 14 - 75 % • McCune & Golbus, 1988

• Dati più recenti : 19 - 28 %

• Condiziona la prognosi

Fino al 1999 (criteri ARA) :- Psicosi- Epilessia

Sindromi neuropsichiatriche in corso di LESACR - 1999

Sistema Nervoso Centrale Sistema Nervoso Periferico

• Meningite asettica

• Accidenti cerebrovascolari

• Sindrome demielinizzante

• Cefalea

• Disordini del movimento (corea) Mielopatia

• Epilessia

• Stato confusionale acuto

• Disturbi d’ansia

• Disfunzioni cognitive

• Disturbi del tono dell’umore

• Psicosi

• Poliradiculopatia infiammatoria demielinizzante acuta (Guillain-Barré syndrome)

• Disordini autonomici

• Mononeuroptia (singola/multipla)

• Miastenia gravis

• Neuropatia n. cranici

• Plessopatie

• Polineuropatia

IpoperfusioneIpoperfusioneDisfunzione

neuronale

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Aspetti neuropatologici

Micro-angiopatia cerebrale : Vasculopatia proliferativa non-flogistica dei piccoli vasi

• tortuosità dei vasi• proliferazione endoteliale• gliosi perivascolare• jalinizzazione• microinfarti• microemorragie

Aspetti anatomo-patologici• Lesioni tessutali generali ed elementari :

– Necrosi fibrinoide– Corpi ematossilinici (equivalenti in vivo del fenomeno LE)

• Lesioni proprie dei singoli organi– Cute : ipercheratosi, edema del derma, ispessimento m. basali, deposizione di IC nella giunzione

dermo-epidermica– Muscoli : miosite (infiltrato infiammatorio)– m. sinoviale (sinovite)– Ossa : necrosi avascolare– Cuore pericardite siero-fibrinosa, endocardite verrucosa, miocardite– Vasi : microangiopatia piccoli vasi, vasculite, aterosclerosi accelerata– Pleura : pleurite sierofibrinosa– Polmone : polmonite interstiziale, alveolite emorragica– Reni : glomerulonefrite (wire loops)– Milza : fibrosi periarteriolare (lesioni a bulbo di cipolla) – Linfonodi : linfoadenite reattiva, linfoadenite necrotizzante– App. digerente : pancreatite, vasculite mesenterica, epatopatia, sierosite peritoneale– SNC e SNP : microangiopatia, vasculite)

Eziopatogenesi

• Eziologia sconosciuta (multifattoriale)

• Fattori predisponenti e/o favorenti– Fattori genetici– Fattori ormonali– Fattori ambientali

• Patogenesi autoimmunitaria

Fattori genetici

• 10-15 % dei pazienti con LES ha familiari con LES o altre malattie AI

• Concordanza nei gemelli omozigoti (15-58 %)

• Fattori razziali (afro-americani, afro-caraibici, sud-est asiatico)

• Geni HLA (DR2, DR3) e aplotipo A1, B8, DR3 nei caucasici

• Geni non-HLA : (C, Ig)

• Deficit del complemento

Fattori ormonali

• Prevalenza nel sesso femminile

• Iperprolattinemia

Fattori ambientali

• Raggi UV

• Esposizione a farmaci

Lupus indotto da farmaci• Associazione definita

– Clorpromazina– Isoniazide– Alfa-metildopa– Procainamide– penicillamina

• Associazione probabile– Estroprogestinici– Idralazina– Alcuni beta-bloccanti– Carbamazepina– Fenitoina

Malattia a sé stanteSolitamente lieve, self-limiting (febbre, artralgie e mialgie)ANA positivi Positività ac. anti-istone (90 %)

Farmaci biologici anti-TNF

Disordini immunologici

• Iperattività B e T linfocitaria• Alterazioni della regolazione della risposta immunitaria• Produzione di autoanticorpi -IFN signature

• Alterata regolazione dell’apoptosi

Iperattività B e T linfocitaria

• Attivazione policlonale B linfocitaria– Eccesso di stimolazione dei T helper

– Difetto attività dei T suppressor

• Esagerata risposta B linfocitaria antigene-indotta

• Switch Th2 (risposta umorale : IL-4, IL-10)

Alterata regolazione della risposta immunitaria

• Alterazioni nelle funzioni regolatrici delle cellule T e NK

• Compromissione dei meccanismi di tolleranza immunitaria verso antigeni SELF (sopravvivenza di cellule autoreattive)

• Alterazioni del network idiotipico (soppressione della regolazione anti-idiotipica)

• Ridotta clearance degli immunocomplessi e loro DEPOSIZIONE TESSUTALE (attivazione della cascata flogistica)

ANA : antinuclear antibodies (pattern omogeneo, speckled, periferico)

Anti-DNAds

Anti-DNAssAnti-istone (H2A, H2B, H3, H4)

E.N.A.: Extractable Nuclear Antigen (ribonucleoproteine) anti-Sm anti-RNP anti-Ro/SSA anti-La/SSBAnti PCNA

Altri autoanticorpi :

• Anti-eritrociti,anti-piastrine, anti-linfociti, anti-neurone …• Anti-P ribosomiali• Anticorpi antifosfolipidi /LAC (Lupus Anticoagulant)• Fattore reumatoide• Anti-fattori della coagulazione (VIII, IX, XI)

Produzione di autoanticorpi (IFI, EIA, CIE, ID, IB)

Meccanismi di danno anticorpo-mediato

• Formazione di IC (tipo III)

• Azione citolitica diretta (tipo II)

SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI

• Primitiva• Secondaria

processo morboso caratterizzato da trombosi arteriose e/o venose ricorrenti, aborti ripetuti, trombocitopenia, in associazione a titoli medio-alti di anticorpi anti-fosfolipidi (e/o LAC)

• Criteri clinici– Trombosi vascolari (arteriose e/o venose)

– Patologia ostetrica (poliabortività)

• Criteri laboratoristici– Anticorpi anticardiolipina (aCL) a titolo medio-alto

in due rilevazioni a 12 o più settimane di distanza

– Lupus Anticoagulant positivo in due rilevazioni a 12 o più settimane di distanza

Il quadro bioumorale del LES• Moderata anemia (talora severe AEAI), leucopenia, piastrinopenia• VES elevata (fasi di attività)• PCR (generalmente normale o poco alterata)• Ipergammaglobulinemia• Autoanticorpi :

– ANA (presenti nel 99-100 % dei casi)– Anti-dsDNA (50-70 %)– Anti-Sm (15-30 %)– Anti-nRNP (25-40 %)– Anti-Ro/SSA (30-40 %)– Anti-La/SSB (10-15 %)

• Ac. anti-fosfolipidi– Lupus anticoagulant (10-20 %)– Anti-cardiolipina (30 – 70 %)

• Test di Coombs positivo (20-40 %)• Riduzione di C3 e C4

Alterazioni del sedimento urinario

- Proteinuria

- Microematuria

- Cilindruria

Diagnosi e diagnosi differenziale• Difficile in fase precoce • Quadro evocativo :

– Manifestazioni cutanee tipiche (LED, eritema a farfalla, leucopenia, AEAI, pleurite)

– VES elevata, riduzione del C, ipergammaglobulinemia– ANA (anti-dsDNA, anti-Sm)

DD :• Infezioni• Malattie linfoproliferative• Nefropatie primitive• Vasculiti sistemiche• Artrite reumatoide• Altre connettiviti• … … …

CRITERI CLASSIFICATIVI

ACR 1982

6.6.SierositeSierosite

7.7.NefropatiaNefropatia

8.8.Disturbi neurologiciDisturbi neurologici

9.9.Alterazioni Alterazioni ematologicheematologiche

10.10.Alterazioni Alterazioni immunologicheimmunologiche

11.11.ANAANA

1.1.Rash malareRash malare

2.2.Lupus discoideLupus discoide

3.3.FotosensibilitàFotosensibilità

4.4.Ulcere oraliUlcere orali

5.5.ArtriteArtrite

Presenza di LAC e/oAc. anti-fosfolipidi (1997)

Scopi della terapia del LES

1 Strategia a breve termine:

Ottenere un controllo rapido e persistente della

attività di malattia

2 Strategia a lungo termine:

Prevenire le riacutizzazioni

3 Ridurre al minimo l' incidenza di eff etti collaterali

4 Controllare i fattori di rischio coesistenti

5 Controllare le sequele della malattia/dei farmaci

6 Mantenere una buona qualità di vita

Norme generali

• Fotoprotezione

• Evitare farmaci potenzialmente dannosi

• Evitare vaccinazioni non indispensabili

• Dieta equilibrata

• Stile di vita, abitudini voluttuarie

Terapia farmacologica da adattare al singolo paziente

• FANS (e sintomatici)FANS (e sintomatici)

• Cortisonici Cortisonici

• Antimalarici di sintesiAntimalarici di sintesi

• ImmunosoppressoriImmunosoppressori MTX, AZA, CYA, Micofenolato … MTX, AZA, CYA, Micofenolato … CiclofosfamideCiclofosfamide

• Antiaggreganti, anticoagulantiAntiaggreganti, anticoagulanti

• Immuno-Globuline alte dosiImmuno-Globuline alte dosi

• PlasmaferesiPlasmaferesi

• Terapie sperimentali (anti-Terapie sperimentali (anti-CTLA4CTLA4, anti-, anti-CD20)CD20)

Terapia farmacologica modulata

• Forme lievi :– Senza impegno viscerale– Alterazioni ematologiche lievi

FANS, idrossiclorochina, steroidi

• Forme severe :– Impegno viscerale (renale, neurologico, polmonare, cardiaco)– Gravi alterazioni ematologiche

Steroidi, immunosoppressori, PEX, IVIG, Rituximab

Prognosi

• 1954 : a 4 anni ca. 50 %

• Oggi a 10 anni ca 80-90 %

Cause di morte : InfezioniNeoplasieAccidenti vascolari