Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia ad eziologia sconosciuta caratterizzata da una grave compromissione del sistema immunitario ed un interessamento diffuso del connettivo. Nel LES si possono osservare lesioni a carico di tutti gli organi ed apparati, da sole od in associazione, con andamento evolutivo caratterizzato da remissioni e riacutizzazioni.

Lupus Eritematoso Sistemico

Rash Malare

Il lupus eritematoso discoide (LED) è caratterizzato prevalentemente da lesioni cutanee quali l’eritema, l’ipercheratosi e l’atrofia cutanea. Sintomatologicamente si presenta con papule e placche al cuoio capelluto , ai padiglioni auricolari e alla fronte.

Lupus Eritematoso Discoide

Lupus Discoide

Lupus Discoide

Lupus Discoide: impegno del cuoio capelluto con

alopecia cicatriziale

Lupus Eritematoso Sistemico

• Prototipo delle malattie da immunocomplessi.• Caratterizzato dalla produzione di auto-

anticorpi rivolti verso diverse specificitàantigeniche.

Hargraves descrive il fenomeno LE1948

Kaposi descrive la natura sistemica

del lupus eritematoso

1872

Il termine “lupus” viene usato per

descrivere lesioni cutanee

1851

Dati Storici

1.8-7.6/100,000/annoIncidenza

15-67/100,000 abitanti

• 20.3/100,000

• 48.8/100,000

• 207/100,000

Prevalenza

• Caucasici

• Asiatici

• Afro-Caraibici

Età fertilePicco

1/9M/F

Epidemiologia

Fattori predisponenti e/o patogenetici del LES

• Predisposizione genetica -studi nel topo NZB-gemelli monozigoti-studi familiari-associazione con deficit complementari

• Stimoli ambientali -luce UV 360-400 nm-farmaci-virus o altri agenti infettivi

• Fattori ormonali -predominanza femminile nei roditori e nell’uomo-modificazioni del decorso del LES nel topo NZB per effetto della somministrazione di ormoni sessuali, ovariectomia o castrazione

• Alterazioni immunologiche ATTIVAZIONE POLICLONALE DEI LINFOCITI B-ridotta attività dei linfociti T “suppressor”-aumentata attività dei linfociti T helper-formazione di immunocomplessi-riduzione dei fenomeno apoptotici FAS dipendenti-alterazione produzione di citochine

Possibile iter patogeneticonel LES

Fattori genetici

Alterazioni intratimiche

Agenti infettiviOrmoniRaggi UVFarmaci

Attivazione policonale linfociti BPerdita di tolleranza

Espansione linfociti T autoreattivi Linfociti T autoreattiviCitochine

Produzione di autoanticorpi

Attivazione del C Azione citolesivaFormazione di IC

Infiltrazione granulocitariaLisi cellulareLesioni vascolari

Danno Tissutale

Autoanticorpi nel LES

Anti-costituenti nucleari anticardiolipinaanticorpi anti-nucleo (ANA)anti-ds-DNAanti-istoni (H1, H2A, H2B, H3, H4)anti-Smanti-RNPanti-Ro/SSaanti-La/SSbanti-ribosomi

Anti-costituenti citoplasmatici MicrosomiMitocondriCitoscheletro

Autoanticorpi nel LES

Anti-cellule ematiche EmazieLinfocitiMonocitiNeutrofiliPiastrine

Anti-proteine plasmatiche Gamma-globulineFattori della coagulazioneIFN-α

Anti-organo Anti-neuroneAnti-tiroide

Struttura e Funzione degli autoanticorpi nel LES

Componente splicesomeProteine ribosomiale P0, P1, P2P

Componente splicesomeProteine 68 kDaRNP

Componente splicesomeProteine B, B1, D, ESm

Componente splicesomeRNA nucleareU1 RNA

Fattore terminale di trascrizioneFosfoproteine 48 kDaLa (SSb)

SconosciutaProteine 52 e 60 kDaRo (SSa)

SconosciutaProteine 70 e 80 kDaKa/Ki

Componenti della cromatinaH1, H2a, H2b, H3, H4Istoni

Template per trascrizione e replicazione

Doppia elicaDNA

FunzioneStrutturaAntigeni Intracellulari

L’alterazione fondamentale nel LES è rappresentata da una vasculite a carico dei piccoli vasi. Inizialmente si evidenzierà un infiltrato di neutrofili seguito da edema periarteriolare e successivamente da cellule mononucleate e necrosi fibrinoide.

Istologia nel LES

Criteri dell’American College of Rheumathologydel 1999 per la Classificazione del LES

• RASH malare: eritema fisso, piano o rilevato sulle eminenze zigomatiche con tendenza a risparmiare le pieghe naso-labiali

• Rash discoide: chiazze eritematose rilevate con squame ipercheratosiche aderenti e ostruzione dei follicoli; nelle vecchie lesioni può sopravvenire una cicatrice atrofica

• Fotosensibilità: rash cutaneo con abnorme reazione alla luce solare (anamnestico o obiettivo)

• Ulcere: ulcere orali o naso-faringee, di regola non dolorose (osservate dal medico)

• Artrite: artrite non erosiva di due o più articolazioni periferiche con tumefazione, dolorabilità o versamento

Criteri dell’American College of Rheumathologydel 1999 per la Classificazione del LES

• Sierositi: pleurite (dolore plerurico, sfregamenti versamento pleurico) o pericardite (sfregamenti, modificazioni ECG-grafiche o segni di versamento), peritonite

• Alterazioni renali: proteinuria (>0.5 g/24 ore o superiore a 3+) o cilindruria (cilindri ematici, emoglobinici,granulosi o misti)

• Alterazioni neurologiche: epilessia o psicosi

• Alterazioni ematologiche: anemia, leucopenia, linfopenia, piastrinopenia

• Alterazioni immunologiche: presenza di anticorpi anti-ds-DNA nativo o anti-Sm o presenza di anticorpi antifosfolipidi (IgG o IgM anticardiolipina o anticoagulante lupico, VDRL falsamente positiva)

• Anticorpi anti-nucleo: presenza di ANA non dovuta a uso di farmaci capaci di indurre una sindrome simil-LES

Criteri classificativi

Alterazioni Laboratoristiche

Ematologiche citopenia inclusa anemia, leucopenia, linfopenia e trombocitopenia

VDRL falsamente positivaVES aumentataPTT prolungatoPCR aumentataComplemento ridotto (totale e frazioni C3 e C4)IgG aumentateAuto-anticorpi anticardiolipina

anticorpi anti-nucleo (ANA)anti-ds-DNA, anti-Sm, anti-istoni, anti-Ro, anti-La

Esame delle urine proteinuria

• Anti-DNA utile follow-up clinico

• Anti-deossiribonucleoproteine Fenomeno LE LES da farmaci

• Anti-Sm Specifici del LES

• Anti-ribonucleoproteine nucleari Varie collagenopatie

• Anti-cardiolipina Responsabili falsa positività del VDRL

Anti – Nuclear Antibodies (ANA)

Lupus - like Syndrome

Farmaci che possono determinare una sindrome simil–LES

• Farmaci accertati -Procainamide-Idralazina

• Farmaci ipotizzati -Clorpromazina-Isoniazide-Anticonvulsivanti (idantoinici, trimetadione)-Metildopa

• Estremamente polimorfo

• Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti

• Il coinvolgimento renale e del SNC sono indice di mortalità e morbidità aumentate

• Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la piastrinopenia, l’ipergammaglobulinemia, l’ipocomplementemia, la positività degli ANA

Quadro Clinico

• Astenia: presente in oltre l’80% dei casi

• Calo ponderale• Febbre, non infettiva

Manifestazioni Generali

10855

Artrite deformantePolimiositeNoduli sottocutaneiNecrosi asettica ossea

605040

ArtriteMialagieAstenia muscolare

% dei casi

53-95Artralgie

Manifestazioni Muscolo – Articolari in corso di LES

• Artrite: tumefazione modesta a carico dei tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi deformità (artrite di Jacoud)

• Miosite: può essere secondaria alla flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari

• Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress secondaria a molte malattie reumatiche

Manifestazioni Muscolo-Scheletriche

Artrite

infiammazione delle articolazioni periferiche con tumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee

Manifestazioni Cliniche del LES

% dei casi35

10-5035202012101010

FotosensibilitàRashAlopeciaVasculiteFenomeno di RaynaudLesioni discoidiUlcere cutanee o mucoseEdema angioneuroticoTelangectasie ungueali

Manifestazioni Cutanee in corso di LES

• Lesioni specifiche– Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bollose– Lesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformi– Lesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus

• Lesioni non-specifiche– Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere

croniche, gangrena periferica, noduli reumatoidi, – Lesioni orali, mucose– Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusa– Panniculite– Lesioni orticarioidi– Sclerodattilia– Anomalie pigmentarie– Calcinosi cutanea

Manifestazioni Cutanee

Lupus Cutaneo Acuto Generalizzato

Lupus Subacutovariante anulare

Lupus Subacuto variante anulare

Livedo Reticularis

Vasculite Cutanea

% dei casi806515201510

Anemia (Hb <11g/100 ml)Leucopenia (<4.500/mm3)Piastrinopenia (<100.000/mm3)LinfoadenopatiaSplenomegaliaAnticorpi anti-fattori della coagulazione

Manifestazioni Ematologiche in corso di LES

• Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica a patogenesi autoimmune

• Leucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi anti-leucociti

• Linfopenia: attribuibili ad anticorpi linfocitotossici• Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi anti-

piastrine, ma anche elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi

Manifestazioni Ematologiche

% dei casi15

1051

PericarditeEndocardite verrucosa di Libman-SachsMiocarditeTurbe della conduzione

Manifestazioni Cardiache in corso di LES

• Miocardite: da vasculite dei piccoli rami coronarici (?)

• Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks): endocardite verrucosa non batterica che raramente produce delle alterazioni emodinamicamente significative

• Coronaropatie: i pazienti con LES presentano una aterosclerosi accelerata in parte correlabile alla terapia farmacologica e in parte alla patologia stessa (ruolo di anticorpi anti-fosfolipidi e anti-endotelio)

Manifestazioni Cardiache

• Manifestazione rara e spesso asintomatica, con una prevalenza variabile dall’8 al 25%

• Deve essere sospettata in caso di tachicardia a riposo, anomalie ECG, cardiomegalia

• L’ecocardiogramma può rivelare la presenza di anomali sistoliche e diastoliche del ventricolo sinistro

• La miocardite acuta si può associare ad altre manifestazioni di attività, in particolare alla pericardite

Miocardite

NessunaTerapia:

Tipicamente è asintomatica

Le vegetazioni possono frammentarsi a provocare embolizzazioniGeneralmente buona, non valvulopatia

Prognosi:

Deposizione di immunoglobuline e complemento, con proliferazione e degenerazione cellulare e deposizione di fibrinaCorrelazione con ACLA?

Patogenesi:

Presenza di vegetazioni verrucose aderente all’endocardio

Definizione:

Endocardite di Libman-Sacks

• Possono presentarsi come pleurite, pericardite, peritonite

• La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50% dei casi

• I versamenti sono generalmente modesti

• La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei casi circa; talvolta può divenire cronica

Sierositi

• E’ la manifestazione cardiaca più frequente nel LES e raggiunge una prevalenza del 48%

• Il versamento pericardico è di solito modesto e una pericardite può precedere i segni clinici del LES nella storia del paziente

• Normalmente la pericardite è asintomatica ed ha un decorso benigno

• La complicanza più grave è una pericardite purulenta che potrebbe svilupparsi nel paziente immunosoppresso

• Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e la pericardite restrittiva sono rari nel LES

Pericardite, Versamento Pericardico

• Dolore toracico pleuritico• Polmonite lupica acuta• Polmonite interstiziale cronica• Sindrome “Shrinking Lung”• Ipertensione polmonare• Emorragia polmonare

Manifestazioni Polmonari

Difficile da diagnosticare

Possono essere presenti sfregamenti o versamento pleurico

Il versamento di solito è modesto, bilaterale nel 50%

Pleuritico

Spesso muscolare, o a carico delle articolazioni costo-condrali (sindrome di Tietze)

Risponde al calore locale, analgesici topici, anti-infiammatori non steroidei

Dolore muscoloscheletrico

Dolore Toracico Pleuritico

• Rara, incidenza 1-12%

• Caratterizzata da febbre, tosse, emottisi, dispnea, pleurite, nel 50% dei casi si associa a versamento pleurico

• Infiltrati polmonari generalmente basilari

• Non è possibile isolare dei patogeni

• La prognosi generalmente è scadente, in particolare se si sviluppa nel post-partum. Mortalità a breve termine del 50%

• Residuano anomalie della funzionalità respiratoria con difetti di tipo restrittivo

• Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base agli esami colturali

Polmonite Lupica Acuta

•Caratterizzata dalla presenza da infiltrati polmonari diffusi, mono- o bilaterali che interessano prevalentemente le basi polmonari•Talvolta infiltrati polmonari basilari possono essere secondari ad emorragie alveolari

Polmonite Lupica Acuta

• Si osserva fino al 9% dei pazienti

• Spesso preceduta da polmonite cronica

• Più spesso in pazienti con malattia di lunga durata

• Più spesso in associazione ad anticorpi anti-Ro

• Tosse cronica non produttiva, dispnea e dolore toracico pleuritico

• Pattern restrittivo alle prove di funzionalità respiratoria con ridotti volumi polmonari

• Riduzione di Dlco e pO2

Polmonite Cronica

Presenza di infiltrati alle basi con tipico aspetto a “nido d’ape”

Polmonite Cronica(TAC HRCT)

•Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali, dovuto al sollevamento degli emidiaframmi (miopatia?)•Alla radiografia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare

Shrinking Lung

• L'incidenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 el’80% nelle diverse casistiche

• Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica

• E’ caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite)

• Importante fattore prognostico

• La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LES

Impegno Renale nel LES

Insufficienza renale terminaleClasse VI: sclerosi glomerulare

Sindrome nefrosica.Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione

Classe V: gn membranosa

Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale

Classe IV: proliferativa diffusa

Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinarioRara la alterazione della funzione renale

Classe III: gn proliferativa focale

Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario

Classe II: gn mesangiale

Assenza di alterazioniClasse I: glomeruli normali

Quadro clinico associato

Classificazione WHO

La evoluzione clinica della glomerulonefrite proliferativa diffusapresenta una grande variabilità tra pazienti, nonostante apparenti somiglianze relativamente a variabili epidemiologiche, cliniche, sierologiche ed istologiche

Glomerulonefrite ProliferativaDiffusa

Glomerulonefrite proliferativa mesangialeNell’immagine si notano aree segmentali di aumentata matrice mesangiale e celllarità (Frecce)

• Manifestazioni neurologiche1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi2. Convulsioni3. Accidenti cerebrovascolari, ictus4. Mielite trasversa5. Multinevriti

• Manifestazioni psichiatriche1. Psicosi2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio,

instabilità emotiva, riduzione della memoria3. Disturbi neurocognitivi

Manifestazioni Neuropsichiatriche

• SNC % dei casi-crisi epilettiche ~60-corea, atetosi-ictus cerebrale-compromissione cerebellare-mielite trasversa

• SNP-mononevriti ~ 2-18-polinevriti

• Disturbi psicotici-psicosi (depressione, paranoia, mania) ~ 60-turbe della personalità

Interessamento del sistema nervoso in corso di LES

• Vasculite mesenterica• Malattie infiammatorie dell’intestino• Morbo celiaco

Manifestazioni Gastrointestinali

Sesso maschileGiovane etàAfro-americani

Epidemiologici

Lesioni proliferative diffuseElevata attività (indice di attività >11)Elevata cronicità (indice di cronicità >3)

Istologici

Incremento creatininemiaIpertensionePersistenza di proteinuria(Ritardo nella terapia)Riacutizzazioni renali

Clinici

Fattori Prognostici Negativi

Grado di severità nel LES

Lieve Moderato SeveroConvulsioni +Danni organici al SNC +Altri disturbi cerebrali +Neuropatie periferiche +Vasculiti +Nefropatie +Dolore addominale +Anemia +Piastinopenia +Ipocomplementemia +Pericardite +Pleurite +Febbre +Perdita di peso +Elevato titolo anti-DNA +Artrite +Rash cutanei +

1 Strategia a breve termine: Ottenere un controllo rapido e persistente della attività di malattia

2 Strategia a lungo termine: Prevenire le riacutizzazioni

3 Ridurre al minimo l'incidenza di effetti collaterali 4 Controllare i fattori di rischio coesistenti 5 Controllare le sequele della malattia/dei farmaci 6 Mantenere una buona qualità di vita

Scopi della terapia del LES

Terapia del LES

Riposare almeno 2 ore nel pomeriggioEvitare perfrigerazioniEvitare l’uso di farmaci anticoncezionali o terapie a base di estrogeniEvitare l’esposizione ai raggi UVCreme protettive contenenti acido paraminobenzoico (PABA) Supporto

psicologico

La terapia di scelta è rappresentata dall’uso dei CCSDELTACORTENE (Prednisone)MEDROL (Metilprednisolone)FLANTADIN (Deflazacort)

Quando i Fans non sono sufficienti a controllare i sintomi di artrite, e per le manifestazioni cutanee si possono aggiungere gli antimalarici di sintesi

PLAQUENIL (Idrossiclorochina)

Immunosoppressori sono riservati a forme di nefrite o di vasculite

Cyclophosphamide (0,5-1 g/m2 e.v. ogni mese)

AzathioprineMethotrexateMicofenolato mofetile (500 mg/2 volte al dì per os fino a 1 gr/2 volte al dì)

Terapia del LES

Rischi materni• Esacerbazione del LES• Aumento del volume intravascolare pazienti con compromissioni vascolari e

cardiache possono non tollerare l’aumento del volume del sangue (circa il 30% che si verifica in gravidanza)

• Alterazione del sistema della coagulazione• Pre-eclampsia• Cambiamenti ormonali: l’alterazione dei livelli ormonali tipica della

gravidanza influisce sulla secrezione di IL-2 e IL-6 e TNF-α

Rischi fetali• Morte fetale in utero (MEF 20% circa) fattori prognostici negativi

– Anamnesi positiva per pregressi aborti o MEF– Positività per aPL– Fase attiva del LES nei 6 mesi precedenti al concepimento– Esacerbazione del LES in gravidanza– Presenza e grado del coinvolgimento renale

• Ritardo di crescita fetale– Pre-eclampsia– Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

• LES neonatale (1:20.000 nati vivi)• Parto pretermine (più frequente in caso di esacerbazione)

LES in gravidanza

Monitoraggio pre-concezionale

• Informare circa i rischi materni e fetali• Programmare la gestazione dopo una fase di

remissione di almeno 4/6 mesi• Sospendere i farmaci citotossici

LES in gravidanza

Monitoraggio della gestante

I visita• Emocromo con formula• Esame delle urine con sedimento• Proteinuria sulle urine delle 24 ore• Clearance della creatina• Anticorpi anti-cardiolipina• Ricerca del lupus anticoagulante• Anti-SSa, Anti-SSb e Anti–ds-DNA in caso di positività per SSa e SSb ecocuore

fetale alla 18° e 25° settimana• Complementemia• Immunoglobuline sieriche

Ogni trimestre

• Emocromo con formula• Proteinuria sulle urine delle 24 ore• Clearance della creatina• Anticorpi anti cardiolipina• Complementemia

Ultimo trimestre

• Emocromo con formula• Profilo biofisico periodico in caso di positività per aPL ogni 7 giorni• Monitoraggio cardiaco fetale

LES in gravidanza

Esacerbazione del LES (FLARE)

• Sono più frequenti nel II-III trimestre• Si verifica in < 50% delle pazienti• Trombocitopenia: in genere associata alla presenza di aPL e alla pre-eclampsia. Utile

monitoraggio anticorpi antipiastrine.• Anemia: correlata alla patologia di base, giustificato l’aumento dello steroide

specialmente per proteggere il feto.• Disordini renali: può accentuarsi la proteinuria in gravidanza. Importante differenziare la

nefrite lupica dalla pre-eclampsia.• Rash: le aree cutanee già interessate tendono a diventare più eritematose.• Artrite• Disordini neurologici: rari. In donne con positività per aPL può verificarsi lo stroke nel

post-parto.

Complicanze

• Trombocitopenia: (può essere trattata con aspirina o cortisone in genere associata alla presenza dio aPL, in alternativa si può ricorrere alle trasfusioni)

• Disordini neuropsichiatrici: (rari in gravidanza per il trattamento è possibile utilizzare steroidi e anticonvulsivanti per la prevenzione dello stroke anticoagulanti)

• Osteonecrosi

LES in gravidanza

Terapia

• STEROIDI l’incremento della terapia non mostra miglioramento della prognosi materna e fetale

-prednisone e metil-prednisone (minimo passaggio transplacentare sicuro per il feto)-desametasone e betametasone (passano la placenta solo per il trattamento fetale)

• IMMUNOSOPPRESSORI-azatioprina (citopenia e malformazioni)-ciclofosfamide (teratogenena)-methotrexate (teratogeneno)-ciclosporina (nefrotossico per la gestante e apparentemente sicuro per il feto)

• FANS generalmente non teratogeni

• ANTIMALARICI teratogeni

• IMMUNOGLOBULINE effetto soprattutto in pazienti con aPL

• PLASMAFERESI da determinare l’efficacia

LES in gravidanza

Impegno Articolare nel

Lupus Eritematoso Sistemico

Scenario Clinico (1)

• Martina, figlia unica di miei cari amici, è una studentessa di 21 anni che conosco sin da bambina. Nulla di rilevante all’anamnesi familiare e personale.

• Attualmente, vive a Roma dove frequenta la Facoltà di Scienze Orientali ed è particolarmente impegnata nell’attività di volontariato.

• Circa tre mesi fa, in occasione di una cena tra amici, la mamma mi riferisce che, ultimamente, Martina si sente “particolarmente stanca”, tanto che ha ridotto la frequenza e l’intensità dell’assistenza fornita ai disabili (prima riusciva ad eseguire anche i lavori molto pesanti).

Scenario Clinico (2)

• Tranquillizzo la mamma, suggerendole di farmi chiamare da Martina, per eventuali approfondimenti.

• Dopo circa un mese, ricevo una telefonata dalla ragazza che, con voce particolarmente ansiosa e preoccupata, riferisce che da circa una settimana l’astenia è peggiorata e sono insorte sia una febbricola continua (max 37.5°C), sia dolorabilità alle piccole articolazioni delle mani.

• Annunciandomi un suo ritorno a casa in occasione delle festività pasquali, la invito a venire in ambulatorio per un controllo.

Scenario Clinico (3)

• Dopo una decina di giorni mi chiama, allarmatissima, la mamma di Martina, perché la figlia, in seguito ad esposizione solare, ha avuto una “grave reazione allergica”.

• E’ stata portata al pronto soccorso dove, in seguito a trattamento steroideo per via e.v. le manifestazioni cutanee si sono rapidamente risolte.

A. Quanto stimi, nella popolazione generale, la prevalenza di LES?

B. Quanto stimi, in una paziente con sintomi di Martina, la probabilità di

LES ?

Prevalenza del LES

• A review of 19 papers published between 1965 and 1995 gave a pooled incidence of SLE of 73 per 100.000(0.73/1000)

Jacobson DL, et al.Clin Immunol immunopathol 1997

• The incidence of SLE has more than tripled over the pastfour decades.

Uramoto KM, et al. Arthritis Rheum 1999

• The prevalence of SLE is -approximately 1% in a general hospital population -about 0.14% in women aged 16 to 64 years in a hospital-based practice (1.4/1000)

Black ER, et al American college of Physicians 1999

Prevalenza del LES

• Two studies in the USA � both done by random telephoneinterviews � found higher-than-expected prevalences of SLE in adult populations: 124 cases per 100.000 (1.24/1000)

Hochberg MC, et al. Lupus 1995

• Only one population-based screening reported a prevalenceof 200 cases per 100,000 women (18 to 65 years of age) in England (2/1000)

Johnson AE, et al. Lancet 1996

Scenario Clinico (4)• Qualche giorno dopo, Martina viene in ambulatorio,

accompagnata dalla mamma.

• Non vedendola da tempo (quasi un anno), la prima impressione è che la ragazza sia dimagrita.

• Provo a ricostruire meticolosamente la storia clinica degli ultimi mesi, da cui emergono alcuni particolari rilevanti rispetto a quanto già noto.

Scenario Clinico (5)

• Martina mi conferma di essere dimagrita di 3-4 kg negli ultimi mesi, senza aver praticato alcuna dieta.

• Persistono l’astenia e la febbricola.

• Il dolore alle piccole articolazioni delle mani, assente da qualche giorno, viene riferito da Martina come un dolore che “va e viene”: quando presente, determina una moderata impotenza funzionale.

• La “manifestazione allergica” (chiazze eritematose su tronco e braccia), insorta dopo esposizione solare, era stata refertata dai colleghi del PS come “verosimile reazione di fotosensibilità”.

Scenario Clinico (6)

• Obiettivamente:-fegato e milza nei limiti della norma-le articolazioni delle mani mostrano sololieve dolorabilità alla pressione-obiettività cardio-polmonare nei limiti dellanorma

• Tranquillizzo figlia e mamma e prescrivo alcuni test di laboratorio: emocromo, VES, quadro proteico elettroforetico, esame delle urine, funzionalità epatica e renale.

Scenario Clinico (7)

• Dopo due giorni ricevo i risultati dei test:- Tracce di proteine nel sedimento urinario: +++- Presenza di cilindri ialini a tappeto

• Richiedo la proteinuria delle 24 ore:- 1.7 gr/die

C. In una paziente di 21 anni, con manifestazioni articolari (poliartrite), dermatologiche (verosimile fotosensibilità) e renali (proteinuria), quanto stimi la probabilità di LES?

American College of Rheumatology

The 1982 Revised Criteria of the Classification of Systemic Lupus

Erythematosus

Arthritis Rheum 1982;25:127-7

1. Rash malare2. Rash discoide3. Fotosensibilità4. Aftosi orale5. Artrite6. Sierosite

7. Impegno renale8. Manifestazioni

neurologiche9. Alterazioni ematologiche10.Alterazioni

immunologiche11.Anticorpi antinucleo

Criteri Classificativi

Hochberg MC

Updating the American College of Rheumatology revised criteria for

the classification of systemiclupus erythematosus

Arthritis Rheum 1997;40:1725

Per porre diagnosi di LES è necessario che siano soddisfatti

almeno 4 criteri simultaneamente o in tempi successivi

8959Disordini ematologici

9820Disordini neurologici

9451Disordini renali8656Sierositi3786Artrite9627Ulcere orali9643Fotosensibilità9918Rash discoide9657Rash malare

Specificità %

Sensibilità %

Criteri

Caratteristiche e probabilità di LES in base al numero crescente di

manifestazioni

1006395294133522100

Pre-test di probabilità di LES (%)

Numero di manifestazioni

4927Anti-La/SSb

7744Riduzione Complemento

6733Anti-Ro/SSa

3521Anti-RNP

4931Anti-Sm

7136Anti-ds-DNA

9476ANA

Durante la malattia (%)

All’esordio (%)Anomalie

Frequenza delle Anomalie Sierichenel LES

Scenario Clinico (7)

• Anticorpi anti-nucleo positivi alla diluizione 1:320

• Anticorpi anti-ds-DNA positivi alla diluizione 1:160

La Patologia Articolare nel LES (I)

Più del 90% dei pazienti con LES presenterà nel corso della malattia uno o più episodi di dolore articolare o muscolare.

L’impegno articolare spesso rappresenta uno dei sintomi principali di malattia.

All’esordio della malattia, oltre il 50% dei pazienti avrà come sintomo principale il dolore articolare.

La causa principale di dolore articolare nel LES è l’infiammazione. Tale fenomeno è definito artrite. A livello delle articolazioni coinvolte l’artrite può causare:

dolore sensazione di calore

tumefazionearrossamento

impotenza funzionale

Il dolore a livello articolare e peri-articolare non è sempre dovuto all’artrite. Esso può anche dipendere da patologie coesistenti e/o indipendenti dal LES, fra cui:

fibromialgia necrosi asettica dell’osso (testa del femore, etc.)

borsite e tendiniteinfezioni

Un processo infiammatorio a carico dei muscoli si può anche osservare in corso di LES. Tale fenomeno è detto miosite ed è causa di stanchezza, riduzione delle forza muscolare a carico delle estremità.

La Patologia Articolare nel LES (II)

L’artrite lupica è causa di dolore, rigidità, tumefazione ed impotenza funzionale con più articolazioni coinvolte allo stesso momento.Le articolazioni distali sono le più frequentemente coinvolte:

manipolsi

gomitiginocchia

anche piedi

L’infiammazione è simmetrica il che significa che coinvolge la medesima articolazione in entrambi lati del corpo.

L’impotenza funzionale si manifesta prevalentemente al risveglio e tende a scomparire nel corso della giornata.

Nel corso della giornata può ricomparire dolore articolare e stanchezza.

Attacchi ricorrenti di artrite sono riferiti da un terzo dei pazienti con LES.

La Patologia Articolare nel LES (III)

•Rispetto all’artrite reumatoide l’artrite lupica è meno disabilitante e non determina danno articolare.

•Meno del 10% dei pazienti con artrite lupica svilupperà artrite con deformità alle mani ed ai piedi.

•Tali danni sono associati a distruzione della cartilagine articolare ed erosione dell’osso e sono evidenziabili con le comuni radiografie articolari.

•Può essere presente il reumatismo articolare di "Jaccoud“, che è caratterizzato da deformità articolari reversibili.

La Patologia Articolare nel LES

Un appropriato e precoce trattamento nella maggior parte delle forme di artrite, inclusa l’artrite lupica, è disponibile ed efficace nel ridurre il danno articolare, il dolore e la tumefazione.

L’artrite lupica è trattata con farmaci antinfiammatori non steroidei(FANS) che sono efficaci nella maggior parte dei pazienti e generalmente ben tollerati.

Essi includono:

aspirinanaprosseneibuprofene

indometacinainibitori della COX2

Terapia

Le caratteristiche e la distribuzione del dolore articolare sono di per sé in grado di consentire una efficace diagnosi differenziale.

Le radiografie sono generalmente normali nel LES.Il liquido sinoviale prelevato a livello delle articolazioni mostra un quadro di

lieve infiammazione.

Quando l’artrite è l’unica manifestazione clinica in corso di LES, può essere difficile porre diagnosi.

Diagnosi

E’ sempre opportuno rivalutare il paziente a breve distanza di tempo in attesa che compaiano altre manifestazioni cliniche.

Le indagini di laboratorio, da sole, non consentono di porre diagnosi. Infatti la positività per ANA o per Fattore reumatoide non sono sufficienti a far fare diagnosi di LES o di artrite reumatoide.

Entrambe sono presenti in corso di malattia così come in altre condizioni patologiche.

Un test positivo per anti-DNA e/o anti-Sm è più specifico e di aiuto per porre diagnosi di LES.

Diagnosi

La fibromialgia è una condizione cronica, caratterizzata da : -dolore diffuso a livello muscolare ed articolare

-stanchezza-riposo non ristoratore

Tra gli altri sintomi vi è: -cefalea-alterazione del tono dell’umore-difficoltà nella concentrazione-intestino irritabile-incontinenza da stress-la pressione a livello di collo, schiena, torace, arti (tender points) può evocare dolore.

La fibromialgia si presenta nel 2% della popolazione. Può coesistere con altre condizioni patologiche incluso il LES el’artrite reumatoide. L’eziologia è sconosciuta.

Fibromialgia nel LES

I sintomi- quali stanchezza, fatica muscolare, depressione e

confusione mentale- possono essere misconosciuti a causa di una

riacutizzazione della sintomatologia (flare).

Tuttavia nella fibromialgia non riscontriamo le modifiche

laboratoristiche tipiche di un flare di LES quali

riduzione del complemento e aumento dei livelli di anticorpi anti-

ds-DNA.

Diagnosi

FANS

Miorilassanti

Tranquillanti

Programmi di aerobica

Terapia fisica

-fisioterapia

-bagni termali

-massaggi

Terapia della fibromialgia

Necrosi asettica dell’ossoCaratteristiche:

- riduzione del flusso sanguigno- aumentata pressione a carico di una porzione dell’osso

Vi è una debolezza ossea che causa una aumentato rischio di frattura ed eventualmente il collasso della superficie ossea.

Le anche, le spalle e le ginocchia sono le articolazioni più frequentemente coinvolte.

I sintomi iniziali sono dolore a carico delle suddette articolazioni, specialmente nei movimenti e nelle condizioni di carico come ad esempio:

-camminare-correre

-raccogliere oggetti

Ciò causa dolore spasmo muscolare e movimenti limitati.

Se la condizione perdura il dolore può insorgere a riposo e durante la notte.

•RMN•Radiografia

Per la diagnosi precoce la RMN è l’indagine principe.

La diagnosi precoce è fondamentale per ridurre i danni ossei.

Sebbene la causa non sia nota vi sono alcuni fattori coinvolti:

-prolungato uso di corticosteroidi- abuso di alcool- anemia falciforme- pancreatite- traumi o altre condizioni

Diagnosi

•Attualmente non vi sono dei terapie che possono risolvere la patologia.•Nelle fasi iniziali la paziente deve evitare di compiere sforzi non necessari che possano coinvolgere le articolazioni come il cammino prolungato ed il sovraccarico articolare. •L’uso di stampelle può ridurre il sovraccarico articolare.•FANS e altri farmaci sono efficaci nel ridurre il dolore.•Nei casi più gravi la chirurgia (incluso la sostituzione protesica) può essere efficace nel risolvere il dolore e nel migliorare la mobilità e la funzionalità articolare. •Alte dosi di steroidi assunte per lunghi periodi aumenteranno il rischio di necrosi asettica.•Quando possibile la dose dello steroide andrà ridotta per diminuire la possibilità di sviluppare la necrosi asettica.

Trattamento della necrosi asettica

Tendonitis And BursitisA tendon is a strong ropelike structure made of tough fibers that

attaches muscle to bone. A bursa is a small sac containing a slipperyfluid that is usually found near a joint and allows muscles, bones, and

tendons to move easily. Irritation of a tendon (tendonitis) and a bursa (bursitis) are usually due

to physical trauma or overuse of a joint. Pain, especially when the affected part is moved, is the major symptom

of both conditions. Different areas of the body may be affected, but commonly affected

areas include: - the elbow (tennis elbow)- the finger (trigger finger)

- the shoulder. Spontaneous rupture of the tendon in the knee cap (patellar) or ankle

(Achilles tendon) is a rare complication of SLE. The person experiencesa painful "snap" of the tendon which causes an inability to straighten

the leg or to bend the foot.

Other Causes Of Musculoskeletal PainPressure on the median nerve in the wrist causes a condition called

carpal tunnel syndrome. It is characterized by tingling, numbness, and pain in the fingers, which sometimes affects the entire hand. A number

of medical conditions, including SLE, can cause carpal tunnel syndrome. There are other types of arthritis that can occasionally exist with SLE,

including osteoarthritis and gout. These conditions can bedifferentiated from lupus arthritis by clinical findings and appropriate

laboratory tests

Lupus MyositisMuscle pain (myalgia) and muscle tenderness are common,

especially during periods of increased disease activity (flare), and occur in 50 percent of those with SLE.

Some people develop inflammation of the skeletal muscles(myositis), which causes weakness and loss of strength.

Lupus myositis commonly involves the muscles of: - the neck

- pelvic girdle and thighs- shoulder girdle and upper arms.

The onset of the weakness can be tricky to detect, but difficulty in climbing stairs and getting up from a chair are early symptoms.

Later, there may be difficulty in: - lifting objects onto a shelf

- combing the hair- getting out of the bath

- raising the head- turning over in bed.

TreatmentCorticosteroids (prednisone) are the drug of choice in the

treatment of lupus myositis. A high dose (50 mg per day of prednisone or equivalent) is given

to suppress and control the muscle inflammation. Muscle strength will gradually improve and serum enzymes will

fall to normal levels. With clinical improvement, the dose of prednisone is tapered

gradually. The vast majority of people with lupus myositis respond

promptly to corticosteroid therapy. Those few individuals who fail to respond adequately to steroids

will be prescribed an immunosuppressive agent such asmethotrexate or azathioprine.

An exercise program supervised by a physical therapist ishelpful in regaining normal muscle strength and function.

Drug-Induced Muscle WeaknessMuscle weakness can be a side effect of certain medications,

including: - prednisone and other corticosteroids

- cholesterol-lowering drugs- hydroxychloroquine (Plaquenil).

Drug-induced muscle disease should be ruled out as a cause of weakness in a person with lupus who is taking any of these

medications. Decrease of the corticosteroid dose or discontinuation of the offending agent usually results in an

improvement of the muscle strength.