IMMUNOPATOLOGIA:

Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

Malattia cronica autoimmune, caratterizzata da attivazione incontrollata del sistema immunitario, determinando un’infiammazione persistente dei tessuti sani. Il LES può interessare numerosi organi e apparati, provocando sintomi differenti da paziente a paziente.

La malattia colpisce prevalentemente le donne, che sono infatti affette nove volte più frequentemente rispetto agli uomini. La maggiore suscettibilità delle donne rispetto agli uomini alle malattie autoimmuni è spiegata in parte dall’azione immunostimolante degli estrogeni, mentre gli androgeni sono immunosoppressori. Gli afro-americani e i latino-americani sono affetti più spesso rispetto ai caucasici e presentano una più alta morbidità della malattia.

Esordio: 20% prima dei 16 anni 65% tra 16 e 55 anni 15% dopo i 55 anni

Sesso maschile, ridotta prevalenza/incidenza ma più alta mortalità

1. Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è la forma della malattia che può coinvolgere diversi organi o apparati, manifestandosi con sintomi (artrite, eritema, febbre, e dolore toracico) da lievi a gravi.

2. Il Lupus Discoide (LED) è invece una malattia esclusivamente della pelle, a

livello della quale compare una lesione arrossata, rilevata, localizzata spesso al volto, indotta dall’esposizione ai raggi solari. Le aree rilevate possono esitare in cicatrici.

3. Il Lupus da Farmaci rappresenta una forma di lupus causato dall’assunzione di uno specifico farmaco. I sintomi sono simili a quelli del lupus eritematoso sistemico che tipicamente si risolvono alla sospensione del farmaco stesso.

Classificazione

Etiologia sconosciuta. Fattori di rischio. Oltre all’età e il genere, tra i fattori di rischio sono considerate alcune infezioni come il virus di Epstein-Barr, il fumo di sigaretta, l’uso di cosmetici, di additivi, di coloranti, l’esposizione ambientale a particolari sostanze come anti-parassitari. Sempre tra i fattori ambientali sono da annoverare gli agenti fisici come i raggi ultravioletti (UV). I raggi UV stimolano i cheratinociti ad esprimere antigeni sulla loro superficie e a secernere IL-1, IL-3, IL-6, GM-CSF e TNFα, stimolando così i linfociti B alla produzione di autoanticorpi (probabilmente).

Manifestazioni – eritemi malari: eritema che si presenta a livello degli zigomi – eritema discoide: placche eritematose rilevate con scaglie cheratosiche aderenti o ostruzione follicolare – fotosensibilità: eritemi cutanei a seguito dell'esposizione alla luce solare – artrite – ulcere orali – sierositi: pleuriti con sfregamenti o versamenti pleurici – nefropatia – interessamento neurologico – interessamento ematologico (citopenia) – interessamento sistema immunitario: anticorpi anti-DNA, anticorpi antifosfolipidi, anticorpi anti-Sm, falsa positività ai test sierologici per la sifilide, anticorpi antinucleo (titolo anomalo degli ANA (anticorpi anti-antigeni nucleari), ANCA.

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia autoimmune da disregolazione della risposta immunitaria innata ed adattativa. >> attivazione di cellule dendritiche plasmocitoidi >> interferone (INF) di tipo 1 (IFNa e IFNb), IL-17 >>ANA), reperto comune alla maggior parte dei pazienti LES. >> formazione di immunocomplessi (IC) << funzionalità sistema del complemento La deposizione degli IC in diversi tessuti (per es. pelle, rene, cervello, midollo osseo e polmoni) causa danno d’organo immunomediato, caratteristico del LES. IC possono legarsi a recettori RAGE sulle cellule endoteliali, provocando così una vasculite immuno-mediata Aterosclerosi accelerata, frequente nel LES

Patogenesi

Eliminazione difettiva dei complessi Ag/Ab Eliminazione difettiva di cellule apoptotiche Eliminazione difettiva delle «trappole extracellulari leucocitarie» Alterazione dei sensori di membrana degli acidi nucleici Esposizione di autoepitopi criptici Eccessivo rilascio Ag intracellulari via microvescicole Difetti nell’ autofagia e nella regolazione di NLRP3

PAD4: Peptidylarginine deaminase

La «NETtosi»

Model of the pathogenesis of SLE. Impaired clearance of apoptotic cells and NETs is the main contributing factor in the etiopathogenesis of SLE. Inefficient clearance of apoptotic cells leads to the accumulation of secondary necrotic cells (SNECs), along with the release of proinflammatory cytokines by pathologically activated phagocytes. Circulating SNECs are sensitized by autoantibodies. This results in tissues deposition of immune complexes (IC). IC are then cleared by blood-borne phagocytes, such as macrophages and dendritic cells, which consequently release IFN-α and other inflammatory cytokines. The unabated production of IFN-α precipitates cell death and organ damage. Uncleared NETs serve as a source of autoantigen and initiate antineutrophil cytoplasmic antibodies. Internalization of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) immune complexes by pDCs causes an enhanced release of IFN-α. Increased IFN-α levels prime neutrophils to undergo NETosis. The presence of DNase-inhibitors, anti-dsDNA autoantibodies, and low levels of opsonins in patients with SLE worsen the clearance of NETs. A vicious cycle is initiated leading to the formation and deposition of more IC, inflammation, cell death, and organ damage. Abbreviations: ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibody; IC, immune complex(es); SLE, systemic lupus erythematosus; SNEC, secondary necrotic cell-derived material; NETs, neutrophil extracellular traps; Ag, antigen.

1) I DAMPs attivano i macrofagi 2) In presenza di una risposta autofagica normale, i mito danneggiato sono avviati a degradazione 3) Se l’autofagia non «funziona» bene, i mito danneggiati attivano NLRP3, e perciò l’ infiammazione