LUPUS ERITEMATOSO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO,SISTEMICO,

SINDROME DA SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI, SCLEROSI ANTIFOSFOLIPIDI, SCLEROSI

MULTIPLA:MULTIPLA: analogie e diversificazioni analogie e diversificazioni

III Convegno SCANIII Convegno SCAN31 Maggio 200531 Maggio 2005

Ada FranciaAda Francia

PERCORSOPERCORSODa dove veniamo… Da dove veniamo…

(Storia dei Markers autoimmunitari)(Storia dei Markers autoimmunitari)

Sclerosi MultiplaSclerosi Multipla

Neuro-Lupus (NP-SLE)Neuro-Lupus (NP-SLE)

S.da antifosfolipidi (aPL)S.da antifosfolipidi (aPL)

CLINICA a CONFRONTOCLINICA a CONFRONTO

Definizioni a confrontoDefinizioni a confrontoLa La Sclerosi MultiplaSclerosi Multipla e’ una malattia cronica, e’ una malattia cronica, autoimmunitaria, del Sistema Nervoso Centrale, autoimmunitaria, del Sistema Nervoso Centrale, caratterizzata dall’attacco del sistema immunitario caratterizzata dall’attacco del sistema immunitario contro la mielina assonale ad etiologia sconosciuta.contro la mielina assonale ad etiologia sconosciuta.

Il Il Lupus EritematosoLupus Eritematoso SistemicoSistemico e’ una malattia e’ una malattia cronica, autoimmunitaria, sistemica caratterizzata cronica, autoimmunitaria, sistemica caratterizzata dall’attacco del sistema immunitario contro il tessuto dall’attacco del sistema immunitario contro il tessuto connettivo ad etiologia sconosciuta. connettivo ad etiologia sconosciuta.

La La Sindrome da antifosfolipidiSindrome da antifosfolipidi è una malattia cronica, è una malattia cronica, autoimmunitaria, ad etiologia sconosciuta caratterizzata autoimmunitaria, ad etiologia sconosciuta caratterizzata da episodi di trombosi, aborti ricorrenti, piastrinopenia e da episodi di trombosi, aborti ricorrenti, piastrinopenia e accidenti cerebrovascolari. accidenti cerebrovascolari.

La stessa famiglia…La stessa famiglia…AutoimmunitariaAutoimmunitaria:: Malattie caratterizzate

dall’attacco del “self” da parte del sistema immunitario (mielina: Sclerosi Multipla, tessuto connetivo: LES, placca neuromuscolare: Miastenia, pancreas: diabete mellito di tipo 1, endotelio: S. da antifosfolipidi)

Cronica:Cronica: andamento cronico caratterizzato normalmente da riacutizzazioni seguite da remissioni

Etiologia sconosciuta:Etiologia sconosciuta: - molecular mimicring?

- fattori genetici?

- fattori ambientali?

Storia dei Storia dei markersmarkers

Anti-DNA & LESAnti-DNA & LES

Reumatismo. Reumatismo. 19681968 Mar-Apr;20(2):104-7. Mar-Apr;20(2):104-7. [Study of anti-DNA [Study of anti-DNA antibodies in SLE and in other connective tissue diseases antibodies in SLE and in other connective tissue diseases by the use of native DNA. I. Technic]by the use of native DNA. I. Technic]Damasio E, Rossi F.Damasio E, Rossi F.Clin Immunol Immunopathol. Clin Immunol Immunopathol. 19731973 Apr;1(3):293-303. Apr;1(3):293-303. Anti DNA Anti DNA antibody production by lymphoid cells of NZB-W mice antibody production by lymphoid cells of NZB-W mice and human systemic lupus erythematosus (SLE).and human systemic lupus erythematosus (SLE).Bell DA, Bell DA, Clark C, Blomgren SE, Vaughan JH.Clark C, Blomgren SE, Vaughan JH.J Rheumatol. J Rheumatol. 19751975 Jun;2(2):172-7. Jun;2(2):172-7. The heterogeneity of anti-The heterogeneity of anti-DNA antibodies in systemic lupus erythematosus and DNA antibodies in systemic lupus erythematosus and other diseases.other diseases.Alarcon-Segovia D, Fishbein E, Estrada-Parra S.Alarcon-Segovia D, Fishbein E, Estrada-Parra S.

Anticorpi anti-DNA:Anticorpi anti-DNA:Anticorpi diretti contro il DNA nativo (doppia elica o “double strended”o ds-DNA). Differenti antigeni bersaglio possono essere responsabili della positività del test la maggior parte dei quali identificati negli ultimi 10 anni.

Anti-DNA nel Anti-DNA nel liquorliquor & & LESLES

J Rheumatol. J Rheumatol. 19751975 Jun;2(2):184-93. Jun;2(2):184-93. Clinical studies on Clinical studies on the significance of DNA:anti-DNA complexes in the the significance of DNA:anti-DNA complexes in the systemic circulation and cerebrospinal fluid (CSF) systemic circulation and cerebrospinal fluid (CSF) of patients with systemic lupus erythematosus.of patients with systemic lupus erythematosus.Carr Carr RI, Harbeck RJ, Hoffman AA, Pirofsky B, Bardana EJ.RI, Harbeck RJ, Hoffman AA, Pirofsky B, Bardana EJ.Arthritis Rheum. Arthritis Rheum. 19771977 Apr;20(3):869-78. Apr;20(3):869-78. Central Central nervous system involvement in SLE. Diagnostic nervous system involvement in SLE. Diagnostic profile and clinical features.profile and clinical features.Small P, Mass MF, Kohler Small P, Mass MF, Kohler PF, Harbeck RJ.PF, Harbeck RJ.Lupus. Lupus. 1994 1994 Apr;3(2):117-21. Apr;3(2):117-21. Evidence for intrathecal Evidence for intrathecal synthesis of autoantibodies in systemic lupus synthesis of autoantibodies in systemic lupus erythematosus with neurological involvement. erythematosus with neurological involvement. Mevorach D, Raz E, Steiner I.Department of Internal Mevorach D, Raz E, Steiner I.Department of Internal Medicine, Hadassah UniversityMedicine, Hadassah University Hospital, Mount Hospital, Mount Scopus,Jerusalem, Israel.Scopus,Jerusalem, Israel.

ANA & LESANA & LES

Arch Dermatol. Arch Dermatol. 19751975 Oct;111(10):1298-300. Diagnosis of Oct;111(10):1298-300. Diagnosis of systemic lupus erythematosus. Importance of antinuclear systemic lupus erythematosus. Importance of antinuclear antibody titers and peripheral staining patterns. Nisengard RJ, antibody titers and peripheral staining patterns. Nisengard RJ, Jablonska S, Chorzelski TP, Blaszcyk M, Jarret Jablonska S, Chorzelski TP, Blaszcyk M, Jarret

Semin Arthritis Rheum. Semin Arthritis Rheum. 19761976 Nov;6(2):83-124. Antinuclear Nov;6(2):83-124. Antinuclear antibodies (ANA): immunologic and clinical significance. antibodies (ANA): immunologic and clinical significance. Fernandez-Madrid F, Mattioli M.Fernandez-Madrid F, Mattioli M.

Pinnas JL, Fenster PE. Ariz Med. Pinnas JL, Fenster PE. Ariz Med. 19771977 Apr;31(4):264-6. ANA, Apr;31(4):264-6. ANA, DNA, and SLE. DNA, and SLE.

Anticorpi anti-Nucleo (ANA):Anticorpi anti-Nucleo (ANA):

sono immunoglobuline IgG-A-M dirette contro costituenti del nucleo allo stato nativo o denaturato.

LAC & LESLAC & LES

Arthritis Rheum. Arthritis Rheum. 19761976 Nov-Dec;19(6):1244-8. Nov-Dec;19(6):1244-8. The The lupus anticoagulant.lupus anticoagulant.Boxer M, Ellman L, Carvalho A.Boxer M, Ellman L, Carvalho A.Blood. Blood. 19831983 Jul;62(1):218-25. Jul;62(1):218-25. Inhibition of platelet Inhibition of platelet prothrombinase activity by a lupus prothrombinase activity by a lupus anticoagulant.anticoagulant.Dahlback B, Nilsson IM, Frohm B.Dahlback B, Nilsson IM, Frohm B.Clin Exp Rheumatol. Clin Exp Rheumatol. 19841984 Jan-Mar;2(1):75-9. Jan-Mar;2(1):75-9. Renal Renal vein thrombosis in systemic lupus vein thrombosis in systemic lupus erythematosus: association with the "lupus erythematosus: association with the "lupus anticoagulant".anticoagulant".Asherson RA, Lanham JG, Hull RG, Asherson RA, Lanham JG, Hull RG, Boey ML, Gharavi AE, Hughes GR.Boey ML, Gharavi AE, Hughes GR.

Lupus Anticoagulant (LAC):Lupus Anticoagulant (LAC):Fattore inibitore della coagulazione, fosfolipide dipendente raramente associato a sanguinamento, che non interferisce con i fattori della coagulazione.

Anti-fosfolipidi & LESAnti-fosfolipidi & LES

Clin Exp Immunol. Clin Exp Immunol. 19841984 Apr;56(1):193-9. Apr;56(1):193-9. Anti-phospholipid Anti-phospholipid antibodies and biological false positive serological test for antibodies and biological false positive serological test for syphilis in patients with systemic lupus erythematosus.syphilis in patients with systemic lupus erythematosus.Koike Koike T, Sueishi M, Funaki H, Tomioka H, Yoshida S.T, Sueishi M, Funaki H, Tomioka H, Yoshida S.Clin Exp Immunol. Clin Exp Immunol. 19851985 Feb;59(2):449-56. Feb;59(2):449-56. Anti-phospholipid Anti-phospholipid antibodies in syphilis and a thrombotic subset of SLE:distinct antibodies in syphilis and a thrombotic subset of SLE:distinct profiles of epitope specificity.profiles of epitope specificity.Colaco CB, Male DK.Colaco CB, Male DK.Clin Exp Rheumatol. Clin Exp Rheumatol. 19851985 Oct-Dec;3(4):321-6. Oct-Dec;3(4):321-6. Anti-phospholipid Anti-phospholipid and anti-mitochondrial type M5 antibodies in systemic lupus and anti-mitochondrial type M5 antibodies in systemic lupus erythematosus.erythematosus.Tincani A, Meroni PL, Brucato A, Zanussi C, Allegri F, Tincani A, Meroni PL, Brucato A, Zanussi C, Allegri F, Mantelli P, Cattaneo R,Mantelli P, Cattaneo R,Balestrieri G.Balestrieri G.

Anti-fosfolipidi:Anti-fosfolipidi: Anticorpi diretti contro particolari molecole lipidiche fosforilate presenti sulle membrane delle cellule del sangue, soprattutto le piastrine, e sulla superficie delle cellule endoteliali (superficie interna dei vasi sanguigni) o del co-fattore che ad essi si lega (beta 2 glicoproteina I - ß2GPI).

J Neurol. 1979 Oct;221(4):245-55. J Neurol. 1979 Oct;221(4):245-55.

Intrathecal IgG synthesis in multiple Intrathecal IgG synthesis in multiple sclerosis and other neurological diseases: sclerosis and other neurological diseases: a comparative evaluation by IgG-index a comparative evaluation by IgG-index and isoelectric focusing.and isoelectric focusing.

Poloni M, Rocchelli B, Scelsi R, Pinelli P.Poloni M, Rocchelli B, Scelsi R, Pinelli P.

Immunoglobuline Immunoglobuline (Ig)(Ig)

Sclerosi MultiplaSclerosi Multipla

Attacco alla MIELINA nella Attacco alla MIELINA nella

Sclerosi MultiplaSclerosi MultiplaAttacco dei linfociti T attivati contro:•Proteina basica della mielina (MBP)

•Proteina basica oligodendrocidica associata alla mielina (MOBP)

•Proteina proteolipidica (PLP)

•Glicoproteina associata alla mielina (MAG)

•Proteina S100

etc…

Una sola patogenesi???Una sola patogenesi???

I.I. Meccanismo di attivazione macrofagica e Meccanismo di attivazione macrofagica e della microglia della microglia → → LINFOCITI TLINFOCITI T

II.II. Meccanismo di morte cellulare mediato da Meccanismo di morte cellulare mediato da citochine citotossiche (zonale)citochine citotossiche (zonale)

III.III. Meccanismo citotossico mediato da ossidi Meccanismo citotossico mediato da ossidi e nitrossidi (zonale)e nitrossidi (zonale)

IV.IV.Anticorpi specifici anti-mielina attivatori del Anticorpi specifici anti-mielina attivatori del complesso di attacco del complementocomplesso di attacco del complemento

V.V. Metalloproteinasi (MMPs)Metalloproteinasi (MMPs)

La neuropatologia La neuropatologia insegna…insegna…

TIPO I:TIPO I: Demielinizzazione attiva dovuta ad un’infiammazione Linfocita T e macrofago mediata.

TIPO II:TIPO II: Stesse caratteristiche Stesse caratteristiche della I associate a deposizione della I associate a deposizione di Ig (IgG) e di complemento di Ig (IgG) e di complemento (C9neo)(C9neo)

Lucchinetti et al. ; Ann Neurol 2000

Localizzate intorno alle vene e venule con bordo demarcato

TIPO III:TIPO III: Demielinizzazione infiammatoria con infiltrato di linfociti T, macrofagi e microglia attivata. Il bordo della lesione risulta scarsamente definito e alla periferia si alternano strie di demielinizzazione (perdita di MAG) con strie meglio mielinizzate

TIPO IV:TIPO IV: Infiltrato: linfociti T e macrofagi. Bordo netto e sottile derivante da strato di oligodendrociti in apoptosi.

Localizzazione sparsa nella sostanza bianca non perivasale

Lucchinetti et al. ; Ann Neurol 2000

Anticorpi nella Sclerosi MultiplaAnticorpi nella Sclerosi MultiplaTargetsTargets SieroSiero LiquorLiquor

AN-2AN-2 ++ ++++

CNPCNP ++++ ++++

CSLCSL NDND ++

HSP 60HSP 60 ++++ ++++

MAGMAG +/-+/- ++

MBPMBP ++++ ++

MOGMOG NDND ++

PLPPLP +/-+/- ++

TAL-HTAL-H ++++ ++++

OSPOSP NDND ++

Archelos et al. Annals of Neurology 2000

ANA & anti ds-DNAANA & anti ds-DNA ++++ ++

aPLaPL ++++ ++

Metalloproteinasi Metalloproteinasi (MMPs)(MMPs)

Endopeptidasi potenzialmente prodotte da tutte le linee Endopeptidasi potenzialmente prodotte da tutte le linee cellulari del SNC in risposta a stimolo da parte di cellulari del SNC in risposta a stimolo da parte di citochine infiammatorie.citochine infiammatorie.

FUNZIONI:

Controllo del flusso d’entrata delle cellule mononucleari nel SNC

Ruolo coprimario nella distruzione della mielina

Distruzione della BEE

MMPs nella Sclerosi MMPs nella Sclerosi MultiplaMultipla

Gary A Rosenberg; Lancet, Aprile 2005

Neuro-LupusNeuro-Lupus

AUTOANTICORPI nel AUTOANTICORPI nel LupusLupus

Antinuclear Antibody (ANA) : Antinuclear Antibody (ANA) : Anti DNA (80-90%)Anti DNA (80-90%)Anti-NMDAAnti-NMDA Anti-Sm (20-30%)Anti-Sm (20-30%) Anti-Ribosomal-P (5-10%)Anti-Ribosomal-P (5-10%) Anti-Ro (SSA) (30%)Anti-Ro (SSA) (30%) Anti-La (SSB) (15%)Anti-La (SSB) (15%)Anti-Ku (5-10%)Anti-Ku (5-10%)Anti-PCNA (3-4%)Anti-PCNA (3-4%)Anti-cellule endoteliali (AECAs)Anti-cellule endoteliali (AECAs)Anti-microtubuli (MAP2)Anti-microtubuli (MAP2)

LES Neuropsichiatrico LES Neuropsichiatrico (NP-SLE)(NP-SLE)

Fino all’ 80% dei pazienti affetti da LES Fino all’ 80% dei pazienti affetti da LES presentano un sintomo neurologico durante presentano un sintomo neurologico durante il decorso della malattia. il decorso della malattia.

L’incidenza del NP-SLE varia dal 30 al 70% di L’incidenza del NP-SLE varia dal 30 al 70% di tutti i pazienti. tutti i pazienti.

L’exitus dovuto al coinvolgimento del Sistema L’exitus dovuto al coinvolgimento del Sistema Nervoso va dal 7 al 13%Nervoso va dal 7 al 13%

Criteri per la Criteri per la diagnosi del NP-SLEdiagnosi del NP-SLE

I.I. Alterazioni funzionali o anatomiche del Alterazioni funzionali o anatomiche del SNC, dovute al LES e non presenti come SNC, dovute al LES e non presenti come fattori secondari all’uso di farmaci, fattori secondari all’uso di farmaci, infezioni, iper/ipo funzioni di organi.infezioni, iper/ipo funzioni di organi.

II.II. Presenza, nel siero o nel liquor, di Presenza, nel siero o nel liquor, di autoanticorpi e/o di altri fattori autoanticorpi e/o di altri fattori normalmente legati al LES.normalmente legati al LES.

III.III. Sintomi psichiatrici e/o neurologici dovuti a Sintomi psichiatrici e/o neurologici dovuti a (1) e/o (2)(1) e/o (2)

Jennekens et al. Rheumatology 2002

NP-SLENP-SLE

The four most common manifestation of NP-SLE using the ACR nomenclatureThe four most common manifestation of NP-SLE using the ACR nomenclature

AinialaAiniala BreyBrey SannaSanna SibbittSibbitt HanlyHanly

Cognitive disfunctionCognitive disfunction 80%80% 69%69% 55%55%

HeadacheHeadache 54%54% 57%57% 24%24% 72%72% 28%28%

Mood disorderMood disorder 40%40% 57%57% 14%14%

Cerebrovascular diseaseCerebrovascular disease 15%15% 18%18% 5%5%

SeizuresSeizures 8%8% 51%51% 6%6%

PolyneuropathyPolyneuropathy 28%28%

AnxietyAnxiety 24%24%

PsycosisPsycosis 8%8%

Hanly JC Lupus (2004) 13, 861–864

Table Table PrevalencePrevalence of NP-SLE using the ACR nomenclature of NP-SLE using the ACR nomenclature

Ainiala Ainiala (2001)(2001)

Brey (2002)Brey (2002) Sanna (2003)Sanna (2003) Sibbit (2002)Sibbit (2002) Hanly Hanly (2004)(2004)

TampereTampere San AntonioSan Antonio London, UKLondon, UK AlbuquerqueAlbuquerque HalifaxHalifax

FindandFindand USAUSA Cagliari, ItalyCagliari, Italy USAUSA CanadaCanada

Number of Number of patientspatients

4646 128128 323323 7575 111111

Disease duration Disease duration ((± SD years)± SD years)

14 + 814 + 8 88 11 + 811 + 8 7 + 87 + 8 10 + 110 + 1

Total with NP-Total with NP-SLESLE

91%91% 80%80% 57%57% 95%95% 37%37%

NP-SLENP-SLE

Hanly JC Lupus (2004) 13, 861–864

Anticorpi e NP-SLEAnticorpi e NP-SLESpecificita’Specificita’ Antigene targetAntigene target Manifestazioni Manifestazioni

clinichecliniche

Anti-neurofilamentoAnti-neurofilamento Proteine tripletta NFProteine tripletta NF SNCSNC

Anti-GFAPAnti-GFAP GFAPGFAP NeuropsichiatriciNeuropsichiatrici

Anti-neuroneAnti-neurone ““Proteine neuronali “Proteine neuronali “ SNCSNC

Anti MAP-2Anti MAP-2 MAP-2MAP-2 SNC-PSNC-P

Anti-NMDAAnti-NMDA NMDA- NR2NMDA- NR2 Declino cognitivoDeclino cognitivo

Anti-fosfolipidiAnti-fosfolipidi ββ2GPI etc…2GPI etc… Deficit neurologici Deficit neurologici focali e det. cognitivofocali e det. cognitivo

Anti-linfociti Anti-linfociti crossreattivicrossreattivi

Proteine linfocitiche di Proteine linfocitiche di superficiesuperficie

Encefalopatie, crisi Encefalopatie, crisi comiziali, deficit comiziali, deficit visuospazialivisuospaziali

Anti-P-ribosomialeAnti-P-ribosomiale P0, P1, P2P0, P1, P2 Psicosi e depressione Psicosi e depressione maggiore (?)maggiore (?)

Anti-GM1Anti-GM1 Ganglioside GM1Ganglioside GM1 Neuropatia perifericaNeuropatia periferica

Anticorpi anti-Anticorpi anti-DNA DNA

e danno del SNCe danno del SNCLe riacutizzazioni cliniche del LES coincidono con Le riacutizzazioni cliniche del LES coincidono con l’aumento degli anticorpi anti-DNA nel siero.l’aumento degli anticorpi anti-DNA nel siero. (Viard JP et al. Autoimmunity1992) (Viard JP et al. Autoimmunity1992)

L’ anticorpo R4A e’ un anticorpo monoclonale anti-DNA capace di indurre il LES. R4A si lega alla sequenza consenso Asp\GluTrpAsp\GluTyrSer\Gly

Questa sequenza consenso e’presente

nel dominio extracellulare del

recettore NMDA umano e del topo. (NR2a and NR2b residues 283-

287)

RECETTORE NR2RECETTORE NR2 Lega il neurotrasmettitore Lega il neurotrasmettitore glutammatoglutammato

Il recettore NR gioca un ruolo nell’apprendimento e Il recettore NR gioca un ruolo nell’apprendimento e nella memoria nel topo e nell’uomo (Sakimura et al. nella memoria nel topo e nell’uomo (Sakimura et al. Nature 1995; Omdaal R. et al. Eur J Neurol 2005) Nature 1995; Omdaal R. et al. Eur J Neurol 2005)

Una sovra-stimolazione del recettore NR2a Una sovra-stimolazione del recettore NR2a induce la induce la morte cellularemorte cellulare attraverso un aumento attraverso un aumento dell’entrata di ioni Ca++ nel neuronedell’entrata di ioni Ca++ nel neurone

Il liquor di topi affetti da Il liquor di topi affetti da LES determina la morte LES determina la morte

neuronaleneuronale

DeGiorgio L A et al. Nature 2001

LUPUS CSFLUPUS CSF NON LUPUS CSFNON LUPUS CSF

MMPs e NP-SLEMMPs e NP-SLE

Trysberg E et al. Arthritis Res Ther 2004,

S. da S. da antifosfolipidi antifosfolipidi

S. da antifosfolipidi ed S. da antifosfolipidi ed anticorpianticorpi

Anti-cardiolipina (aCL)Anti-cardiolipina (aCL)Anti fosfatidil serina (aPS)Anti fosfatidil serina (aPS)Anti beta 2 glicoproteina I Anti beta 2 glicoproteina I

((ββ2GPI)2GPI)

Sindrome da Sindrome da antifosfolipidiantifosfolipidi

ClasseClasse DescrizioneDescrizione

S. da aPL acuta S. da aPL acuta disseminatadisseminata

Sindrome acuta con coagulazione Sindrome acuta con coagulazione intravascolare e deficit multiorganointravascolare e deficit multiorgano

S. Da aPL cronica S. Da aPL cronica

Progressiva (gen.)Progressiva (gen.) Episodi multipli tromboembolici Episodi multipli tromboembolici che coinvolgono più sistemi con che coinvolgono più sistemi con danno d’organo cumulativodanno d’organo cumulativo

Progressiva (local.)Progressiva (local.) Uno o più episodi confinati ad un Uno o più episodi confinati ad un organo o sistema fino alla organo o sistema fino alla completa perdita di funzionecompleta perdita di funzione

Non progressivaNon progressiva Episodi multipli tromboembolici Episodi multipli tromboembolici con lieve o nullo danno residuocon lieve o nullo danno residuo

aPL ritrovati aPL ritrovati occasionalmenteoccasionalmente

Nessuna manifestazione clinicaNessuna manifestazione clinica

CLINICA A CONFRONTOCLINICA A CONFRONTO

SMSM

Accidenti Accidenti cerebrovascolaricerebrovascolari

NP-LESNP-LES

S.da aPLS.da aPLDanno d’organoDanno d’organo

Danno d’organoDanno d’organo

Deficit focale del SNCDeficit focale del SNC

Deficit cognitiviDeficit cognitivi

CefaleaCefalea

Crisi epiletticheCrisi epilettiche

MielopatieMielopatie

NeuropatieNeuropatie

Dist. Umore/psicosiDist. Umore/psicosi

Esclusivo Esclusivo coinvolgimento coinvolgimento neurologiconeurologico

M.C. Escher “Day and Night” 1938

AUTOIMMUNITA’AUTOIMMUNITA’ : :

Territori di Territori di confineconfine

Lavoro d’equipeLavoro d’equipe

Finamore LiciaFinamore Licia

Grillo CeciliaGrillo Cecilia

Marroni MonicaMarroni Monica

Morreale ManuelaMorreale Manuela

Pontecorvo SimonaPontecorvo Simona