11

CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHEDIVISIONE DI MEDICINA INTERNA – CATANZARO

DOTT. SALVATORE MAZZUCA

La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del tessuto connettivo caratterizzata da indurimento e tessuto connettivo caratterizzata da indurimento e ispessimento della cute (scleroderma), fenomeno ispessimento della cute (scleroderma), fenomeno di Raynaud ed altre manifestazioni micro e di Raynaud ed altre manifestazioni micro e macrovascolari, manifestazioni muscolo-macrovascolari, manifestazioni muscolo-scheletriche e coinvolgimento viscerale, scheletriche e coinvolgimento viscerale, specialmente del tratto gastro-enterico, del specialmente del tratto gastro-enterico, del polmone, cuore e rene.polmone, cuore e rene. RODNAN 1979RODNAN 1979

F / M 5 : 1F / M 5 : 1

4° - 5° Decade4° - 5° Decade

Eventi patologici che portano alla fibrosi

1) Esordio e suscettibilità

4) Rimodellamentotissutale

6) Eccessivacicatrizzazione

e fibrosi

3) Infiammazionee

autoimmunità

2) Microangiopatia

5) Anomalorapporto

intercellulare

Stress ossidativoInfezioneCause ambientaliPolimorfismo genetico

Fenomeno di RaynaudDisfunzione endotelialePermeabilità vascolareAttivazione SNC e periciti

Danno delle cellule epitelialiTrasformazione mesenchimaleTrasformazione epiteliale

Ispessimento ed occlusione vascolareCompromissione d’organoInsufficienza d’organo

Attivazione fibroblastiAlterata regolazioneDeposito di ECM

Attivazione leucocitariaStimolazione B-cellProduzione autoanticorpiProduzione citochine profibrotiche

Abraham D. Arthrtis-research 2007

0: normale1-14: medio15-29: moderato30-39: severo>40: terminale

77

Subsets di MalattiaSubsets di Malattia

SSc- Limitata

60% dei pazienti. Vasculopatia prevalente

Ipertensione polmonare isolata, severa malattia

gastroenterica. Floride teleangectasie. Calcinosi.

SSc - Diffusa

30% dei pazienti. Prevalenti segni infiammatori.

Raynaud più tardivo. Crisi Renale.

Coinvolgimento cutaneo prossimale.

Fibrosi polmonare. Ipertensione polmonare secondaria.

Convolgimento cardiaco

VASCULOPATIA

FIBROSI

SSc

INFIAMMAZIONE

Vasculopatia marker delle complicazioni in SSc

Iperplasia intimale fibrotica Proliferazione dell’intima Fibrosi dell’avventizia Obliterazione del lume

APAH CRISI RENALEArter. digitale

1. Ipertensione Arteriosa Polmonare

• Idiopatica

• EreditariaMutazione BMPR 2

Mutazione ALK1

Non nota

• Farmaci ed agenti tossici

• Associata a :– Malattie del connettivo

– Shunt Sistemico-polmonari (CHD)

– Ipertensione portale

– Infezione HIV

– Schistosomiasi – Anemia emolitica

• Ipertensione persistente neonato

1’Malattia polmonare veno occlusiva (PVOD) e angiomatosi capillare polmonare (PCH)

3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia

• BPCO

• Interstiziopatie

• Altre patologie polmonari

• Disturbi del respiro durante il sonno

• Esposizione cronica alle elevate altitudini

• Ipoventilazione polmonare da alterazioni dello sviluppo

2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro

• Disfunzione sistolica

• Disfunzione diastolica

• Valvulopatie

4. Ipertensione polmonare cronica

tromboembolica

5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota

• Patologie ematologiche , sistemiche, vasculiti, malattie metaboliche, istiocitosi X, altre patologie cardiache complesse

Classificazione Dana Point 11-14 Febbraio 2008

1111

1212

1313

1414

IPERTENSIONEIPERTENSIONE POLMONARE IN SSc POLMONARE IN SSc

Prevalenza: 7-15%Prevalenza: 7-15% Ipertensione Isolata o secondaria alla Fibrosi PolmonareIpertensione Isolata o secondaria alla Fibrosi Polmonare

La diagnosi è spesso misconosciuta per carenza di screening e per La diagnosi è spesso misconosciuta per carenza di screening e per

la sintomatologia del tutto aspecificala sintomatologia del tutto aspecifica

ILDPVOD

IPERTENSIONE POLMONARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA

Gaine S. Jama 2000; 284: 3160 - 8

FATTORI DI RISCHIO APAHFATTORI DI RISCHIO APAH

SSc Limitata

DLCO Ridotto

NT-proBNP aumentato

VES elevata

Presenza Autoanticorpi

DENSITA’ CAPILLARE

1717

Allanore Y Arth-Rheum 58(1) -284-91, 2008Hofstee HM Ann Rheum Dis 68(2)- 191-5, 2009

Tradizionalmente è riportato che è il Tradizionalmente è riportato che è il microcircolo che è primitivamente colpito, microcircolo che è primitivamente colpito, come è ben dimostrato con l’uso della tecnica come è ben dimostrato con l’uso della tecnica di Capillaroscopia Periungueale di Capillaroscopia Periungueale

(Maricq HR 1986).(Maricq HR 1986).

1919

La capillaroscopia rappresenta una tecnica strumentale non invasiva, innocua e facilmente ripetibile per lo studio delle alterazioni morfo-logiche e funzionali del micro-circolo e per il monitoraggio delle stesse.

2020

La sede di elezione della capillaroscopia è il vallo periungueale poiché facilmente accessibile per l’esecuzione dell’esame; in tale sede l’asse maggiore dei capillari è parallelo alla superficie cutanea e le dita sono frequentemente coinvolte nei processi patologici di molte connettiviti.

2121

Disposizione regolare a pettineAnse a forcina rettilinee

Densità dei capillari: 10 - 15 anse/mmLunghezza dell’ansa: 200 - 500

Branca afferente: 8 - 10 di diametroBranca efferente: 10 - 14 di diametro

Flusso ematico continuoFondo trasparente

Donna di anni 100

Microangiopatia ipertensiva

Disposizione regolare a pettineAnse a forcina rettilinee

Densità dei capillari: 10 - 15 anse/mmLunghezza dell’ansa: 200 - 500

Branca afferente: 8 - 10 di diametroBranca efferente: 10 - 14 di diametro

Flusso ematico continuoFondo trasparente

Capillaroscopia nel soggetto adulto normale

2323SCONTRI DI CAVALIERI - Leonardo da Vinci

SCLERODERMA PATTERN:SCLERODERMA PATTERN:Dilatazione dei capillari associata ad aree avascolari e perdita Dilatazione dei capillari associata ad aree avascolari e perdita

della normale architettura capillaredella normale architettura capillareMaricq HR, LeRoy EC 1980Maricq HR, LeRoy EC 1980

2424

In corso di sclerosi sistemica i capillari presentano alterazioni strutturali e vanno incontro ad una progressiva rarefazione.

ATLAS PRATIQUE DECAPILLAROSCOPIEVayssairat - Priollet

2626

Gli autoanticorpi sono importanti fattori associati alle anomalie capillaroscopiche quali e quantitative.L’Anticentromero è associato ad un quadro capillaroscopico con un più alto numero di megacapillari e modeste alterazioni del letto capillare. Questi megacapillari hanno un più lungo tempo di vita prima dell’ostruzione e dell’obliterazione

2727

Gennaio 2006 Giugno 2006

Dicembre 2006Giugno 2007

2828

Novembre 2007

Gennaio 2008

Maggio 2008

2929

MARZO 2010

3030

L’Antitopoisomerasi 1 è associato ad aree avascolari che derivano dall’ostruzione, rottura e obliterazione di capillari che hanno precedentemente presentato una progressiva dilatazione

3131

ANNI 13Gennaio 2005

Dicembre 2005

3232

Controllo Settembre 2007

3333

MARZO 2010

Sono stati identificati patterns microangiopatici che identificano i parametri morfologici diagnostici (megacapillari, microemorragie) ed i parametri morfologici progressivi della malattia (riduzione della numerosità capillare, disorganizzazione strut-turale, neoangiogenesi).

3535

Pattern Early:

Pochi capillari ectasici, rari megacapillari, poche emorragie capillari, architettura capillare relativamente ben conservata, non evidente perdita di capillari.

CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000

3636

16 anniACA +

32 anniACA +

52 anniACA +

82 anniACA +

3737

Pattern Active:

Frequenti megacapillari, frequenti emorragie capillari, moderata perdita di capillari, modesto sovvertimento dell’architettura vascolare, assenti o rari capillari ramificati.

CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000

3838

3939

Pattern Late:

Irregolare dilatazione dei capillari, assenti o rari i megacapillari, rare o assenti microemorragie, severa perdita di capillari con estese aree avascolari, sovvertimento della normale architettura capillare, frequenti capillari ramificati.

CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000

4040

Anni 37ACA e Scl70 +

Anni 68Scl70 +

Anni 32Scl70 +

Anni 58Scl70 +

CSURI multicenter study (12 participants)

Aim

- Validation (reliability & feasibility)

- Confirmation of its predictive value

- Usefulness in the clinico-therapeutical monitoring

CSURICSURI

4242SCONTRI DI CAVALIERI - Leonardo da Vinci

Casistica Medicina 2009 (264 pz. Con SSc)Casistica Medicina 2009 (264 pz. Con SSc)

PH isolata PH + Fibrosi Senza PH

26 15 223

Sesso M/F 4/22 6/9 18/205

Età 51,2±3,8 52,8±6,2 50,2±9,8

Durata di malattia 9,1 4,7 7,4

Diffusa / Limitata 6/20 15/0 42/181

Pitting ulcers 76,9% 86,6% 19,7%

Diminuzione DLCO

70% 100% 34%

Scl 70 19,2% 73,3% 31,3%

ACA 80,8% 26,7% 68,7%

ACA + SCL 70 3,8% 13,3% 1,7%

Mortalità 2 7 2

SCOPOSCOPO

4444

Valutare se esistono differenze nella densità dei capillari e nella dimensione dei capillari tra i paz con SSc-APAH e SSC-non APAH.

Verificare se le anomalie capillaroscopiche sono correlate alla severità della ipertensione polmonare.

Parametri capillaroscopiciParametri capillaroscopici Ectasie capillari: un aumento nel diametro capillare Ectasie capillari: un aumento nel diametro capillare

( omogeneo o irregolare) > 20µm( omogeneo o irregolare) > 20µm Megacapillare:dilatazione omogenea dell’ansa Megacapillare:dilatazione omogenea dell’ansa

capillare con diametro > 50 µmcapillare con diametro > 50 µm Microemorragie: massa scura dovuta a deposito di Microemorragie: massa scura dovuta a deposito di

emosiderinaemosiderina Perdita di capillari: riduzione della densitàPerdita di capillari: riduzione della densità Disorganizzazione della normale architetturaDisorganizzazione della normale architettura Capillari ramificati: a cespuglio, a corna di cervo, a Capillari ramificati: a cespuglio, a corna di cervo, a

gomitolo, a cactusgomitolo, a cactus

4545

Parametri capillaroscopiciParametri capillaroscopici

E’ stata utilizzata una scala semiquantitativa:E’ stata utilizzata una scala semiquantitativa: Score 0: nessuna anomaliaScore 0: nessuna anomalia Score 1: < 4 anomalie mm lineareScore 1: < 4 anomalie mm lineare Score 2: > 4 anomalie per mm lineareScore 2: > 4 anomalie per mm lineare Score 3 :> 6 anomalie per mm lineareScore 3 :> 6 anomalie per mm lineare

Sono state analizzate otto dita per paziente, ogni dito ha Sono state analizzate otto dita per paziente, ogni dito ha avuto un valore che poi è stato sommato con il resto avuto un valore che poi è stato sommato con il resto delle dita e diviso per ottodelle dita e diviso per otto

4646

4747

Scala di Lee per aree avascolariScala di Lee per aree avascolari 0 – nessuna area avascolare0 – nessuna area avascolare 1 – una o due aree avascolari1 – una o due aree avascolari 2 - > di due aree avascolari2 - > di due aree avascolari 3 – aree avascolari estese e confluenti3 – aree avascolari estese e confluenti

Area avascolare: assenza di più di due anse capillari consecutiveLa scala media è calcolata dividendo la somma delle scale per il numero delle dita esaminate.

4848

In questa maniera le aree avascolari e le anomalie capillaroscopiche sono combi-nate in una scala di severità. Questa scala è determinata dal più alto valore numerico delle due variabili: la scala media avascolare e la media dello score per dito.

Nella nostra analisi i pazienti con una scala combinata ≥ 1 sono equivalenti a gravi anomalie capillaroscopiche..

ECOCARDIOGRAMMA CON PAPS 41,5 mmHg

CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 1,2

ECOCARDIOGRAMMA CON PAPS 58,4 mmHg

CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 1,8

ECOCARDIOGRAMMA CON PAPS 69 mmHg

CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 2,3

5252

Correlazione tra Correlazione tra scala di severità e parametriscala di severità e parametri

ParametriParametri n.n. APAH+APAH+ n.n. APAH-APAH- pp

Età > 50 anniEtà > 50 anni 2424 1,891,89 100100 1,101,10 < 0,001< 0,001

Digital pittingDigital pitting 2222 1,801,80 2525 1,051,05 < 0,001< 0,001

CalcinosiCalcinosi 1212 1,721,72 6666 1,031,03 < 0,004< 0,004

TeleangectasieTeleangectasie 2424 1,601,60 8080 1,091,09 < 0,001< 0,001

Skin score Skin score ≥≥ 16 16 1212 2,282,28 4242 1,301,30 < 0,001< 0,001

Durata Raynaud Durata Raynaud ≥ 10 anni≥ 10 anni

2323 1,981,98 4949 1,161,16 < 0,009< 0,009

5353

Le più alte scale di severità sono correlate

alla presenza dell’ipertensione polmonare,

allo skin score (< 0,001),

alla durata del fenomeno di Raynaud (< 0,009)

ed all’età.

5454

5555

Paragonando i quadri capillaroscopici con Paragonando i quadri capillaroscopici con l’interstiziopatia il 65% dei paz con gravi anomalie l’interstiziopatia il 65% dei paz con gravi anomalie capillaroscopiche (scala di severità ≥ 1) presentavano capillaroscopiche (scala di severità ≥ 1) presentavano opacità a vetro smerigliato vs 10% con lievi anomalie opacità a vetro smerigliato vs 10% con lievi anomalie (scala di severità < 1) [p<0,015].(scala di severità < 1) [p<0,015].

Le più alte aree avascolari erano associate Le più alte aree avascolari erano associate all’estensione della malattia interstiziale [p<0,083].all’estensione della malattia interstiziale [p<0,083].

5656PREMIO CONGRESSO NAZIONALE SIR 2005

5757PREMIO CONGRESSO NAZIONALE SIR 2005

5858

E’ generalmente accettato che in corso di SSc

le anomalie strutturali nel microcircolo cutaneoanticipano

le anomalie nella circolazione polmonare, come le anomalie strutturali

nel microcircolo cutaneosono presenti molti anni prima

dello sviluppo della SSc

H.M.A. Hofstee-Ann.Rheum.Dis; 68: 191-195. 2009

5959

La densità dei capillari,ma non la dimensione dei capillari, è diversa nei paz SSc- con APAH e nei paz SSc-senza APAH.

La riduzione della densità dei capillari È MARKERDella presenza di ipertensione polmonare eDella severità dell’ipertensione polmonare

H.M.A. Hofstee-Ann.Rheum.Dis; 68: 191-195. 2009

6161

VENERE E AMORELeonardo da Vinci

Trattamento dell’Ipertensione polmonare Casistica II Medicina (CZ)

Nella ipertensione arteriosa polmonare Nella ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia endotelina e associata a sclerodermia endotelina e

collagene hanno la stessa localizzazionecollagene hanno la stessa localizzazione

Collagene colorato al Rosso Sirio

Immunolocalizzazione dei legandi dell’ET

Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003

Via metabolica Endotelina

Via metabolica NO

Via metabolica Prostaciclina

Lume del vasoCellule

endoteliali

Pre-proendotelina Proendotelina

Endotelina-1

AntagonistiRecettorialidell’ endotelina

Cellule muscolariliscie

Vasodilatazione eantiproliferazione

Recettore ET B

Recettore ET A

Inibitori della PDA 5

Ossido Nitrico esogeno

Vasodilatazione eantiproliferazione

Fosfodiesterasi 5

L-arginina L-citrullina

Ossido Nitrico

Acido arachidonico Prostaglandina I2

Derivati dellaprostaciclina

Vasodilatazione eantiproliferazione

AMP ciclico

Prostaciclina (prostaglandina I2)

6464

8 pazienti (7 femmine) SSc subset

-limitata 6 pazienti-diffusa 2 pazienti

Positività per: -antiSCL-70 4 pazienti-ACA 5 pazienti

Durata della malattia al tempo dell’inizio di Bosentan e Ilo 8,2±5,7 anni (Aprile 2004).

II II DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZDIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZ

PASP all’ecocardiogramma > 45 mmHg

6565

Iloprost a 36 ml/ora x 6 ore ogni 28 giorni

Bosentan 125 mg x 2 die

DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZDIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZ

6666

Neoangiogenesi in corso di Neoangiogenesi in corso di terapia con Iloprost e Bosentanterapia con Iloprost e Bosentan

6767

Anni 37ACA e Scl70 +

2004

Anni 68Scl70 +

2004

2009

2009

Trattamento con Iloprost e BosentanTrattamento con Iloprost e Bosentan

6868

Trattamento con Iloprost e BosentanTrattamento con Iloprost e BosentanAnni 32Scl70 +

2004

Anni 58Scl70 + 2004

2009

2009

PAP PAP mediamedia

6 mWT6 mWT NYHANYHA SF-36SF-36

Tempo Tempo 00

53±753±7 351±93351±93 IIIIII 35±1135±11

12° 12° mesemese

49±649±6 375±85375±85 II 43±2,443±2,4

24° 24° mesemese

48±348±3 391±98391±98 II 52±3,252±3,2

48° 48° mesemese

46±446±4 398±80398±80 II 55±6,255±6,2

60° 60° mese mese

44±544±5 401±84401±84 II 59±7,259±7,2

PP < 0,32< 0,32 <0,001<0,001 <0,002<0,002 <0,002<0,002

CASISTICA APAH- DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA CASISTICA APAH- DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA

0 6 12 24 36 48 60 mesi

0

20

40

60

80

100

Sop

ravv

iven

za in

%

75%88%

Sopravvivenza

33% Prevista (NIH2)

2D’Alonzo et al, Ann Intern Med 1991;115:343

1McLaughlin V.V. ed al.: Eur. Resp.J. 2005; 25: 244-9

CONCLUSIONICONCLUSIONI

7171

Dal punto di vista clinico è interessante notare che uno strumento semplice,noninvasivo, come la videocapillaroscopia,è potenzialmente capace di identificare i paz con ipertensione polmonare associata alla SSc

http://www.capillaroscopia@tiscali.it

•Carmelo Pintaudi •Saveria Giancotti

•Salvatore Mazzuca •Rosella Cimino