La capillaroscopia periungueale nell'ipertensione polmonare associata a sclerosi sistemica
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11
CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHEDIVISIONE DI MEDICINA INTERNA – CATANZARO
DOTT. SALVATORE MAZZUCA
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del tessuto connettivo caratterizzata da indurimento e tessuto connettivo caratterizzata da indurimento e ispessimento della cute (scleroderma), fenomeno ispessimento della cute (scleroderma), fenomeno di Raynaud ed altre manifestazioni micro e di Raynaud ed altre manifestazioni micro e macrovascolari, manifestazioni muscolo-macrovascolari, manifestazioni muscolo-scheletriche e coinvolgimento viscerale, scheletriche e coinvolgimento viscerale, specialmente del tratto gastro-enterico, del specialmente del tratto gastro-enterico, del polmone, cuore e rene.polmone, cuore e rene. RODNAN 1979RODNAN 1979
F / M 5 : 1F / M 5 : 1
4° - 5° Decade4° - 5° Decade
Eventi patologici che portano alla fibrosi
1) Esordio e suscettibilità
4) Rimodellamentotissutale
6) Eccessivacicatrizzazione
e fibrosi
3) Infiammazionee
autoimmunità
2) Microangiopatia
5) Anomalorapporto
intercellulare
Stress ossidativoInfezioneCause ambientaliPolimorfismo genetico
Fenomeno di RaynaudDisfunzione endotelialePermeabilità vascolareAttivazione SNC e periciti
Danno delle cellule epitelialiTrasformazione mesenchimaleTrasformazione epiteliale
Ispessimento ed occlusione vascolareCompromissione d’organoInsufficienza d’organo
Attivazione fibroblastiAlterata regolazioneDeposito di ECM
Attivazione leucocitariaStimolazione B-cellProduzione autoanticorpiProduzione citochine profibrotiche
Abraham D. Arthrtis-research 2007
0: normale1-14: medio15-29: moderato30-39: severo>40: terminale
77
Subsets di MalattiaSubsets di Malattia
SSc- Limitata
60% dei pazienti. Vasculopatia prevalente
Ipertensione polmonare isolata, severa malattia
gastroenterica. Floride teleangectasie. Calcinosi.
SSc - Diffusa
30% dei pazienti. Prevalenti segni infiammatori.
Raynaud più tardivo. Crisi Renale.
Coinvolgimento cutaneo prossimale.
Fibrosi polmonare. Ipertensione polmonare secondaria.
Convolgimento cardiaco
VASCULOPATIA
FIBROSI
SSc
INFIAMMAZIONE
Vasculopatia marker delle complicazioni in SSc
Iperplasia intimale fibrotica Proliferazione dell’intima Fibrosi dell’avventizia Obliterazione del lume
APAH CRISI RENALEArter. digitale
1. Ipertensione Arteriosa Polmonare
• Idiopatica
• EreditariaMutazione BMPR 2
Mutazione ALK1
Non nota
• Farmaci ed agenti tossici
• Associata a :– Malattie del connettivo
– Shunt Sistemico-polmonari (CHD)
– Ipertensione portale
– Infezione HIV
– Schistosomiasi – Anemia emolitica
• Ipertensione persistente neonato
1’Malattia polmonare veno occlusiva (PVOD) e angiomatosi capillare polmonare (PCH)
3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia
• BPCO
• Interstiziopatie
• Altre patologie polmonari
• Disturbi del respiro durante il sonno
• Esposizione cronica alle elevate altitudini
• Ipoventilazione polmonare da alterazioni dello sviluppo
2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro
• Disfunzione sistolica
• Disfunzione diastolica
• Valvulopatie
4. Ipertensione polmonare cronica
tromboembolica
5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota
• Patologie ematologiche , sistemiche, vasculiti, malattie metaboliche, istiocitosi X, altre patologie cardiache complesse
Classificazione Dana Point 11-14 Febbraio 2008
1111
1212
1313
1414
IPERTENSIONEIPERTENSIONE POLMONARE IN SSc POLMONARE IN SSc
Prevalenza: 7-15%Prevalenza: 7-15% Ipertensione Isolata o secondaria alla Fibrosi PolmonareIpertensione Isolata o secondaria alla Fibrosi Polmonare
La diagnosi è spesso misconosciuta per carenza di screening e per La diagnosi è spesso misconosciuta per carenza di screening e per
la sintomatologia del tutto aspecificala sintomatologia del tutto aspecifica
ILDPVOD
IPERTENSIONE POLMONARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA
Gaine S. Jama 2000; 284: 3160 - 8
FATTORI DI RISCHIO APAHFATTORI DI RISCHIO APAH
SSc Limitata
DLCO Ridotto
NT-proBNP aumentato
VES elevata
Presenza Autoanticorpi
DENSITA’ CAPILLARE
1717
Allanore Y Arth-Rheum 58(1) -284-91, 2008Hofstee HM Ann Rheum Dis 68(2)- 191-5, 2009
Tradizionalmente è riportato che è il Tradizionalmente è riportato che è il microcircolo che è primitivamente colpito, microcircolo che è primitivamente colpito, come è ben dimostrato con l’uso della tecnica come è ben dimostrato con l’uso della tecnica di Capillaroscopia Periungueale di Capillaroscopia Periungueale
(Maricq HR 1986).(Maricq HR 1986).
1919
La capillaroscopia rappresenta una tecnica strumentale non invasiva, innocua e facilmente ripetibile per lo studio delle alterazioni morfo-logiche e funzionali del micro-circolo e per il monitoraggio delle stesse.
2020
La sede di elezione della capillaroscopia è il vallo periungueale poiché facilmente accessibile per l’esecuzione dell’esame; in tale sede l’asse maggiore dei capillari è parallelo alla superficie cutanea e le dita sono frequentemente coinvolte nei processi patologici di molte connettiviti.
2121
Disposizione regolare a pettineAnse a forcina rettilinee
Densità dei capillari: 10 - 15 anse/mmLunghezza dell’ansa: 200 - 500
Branca afferente: 8 - 10 di diametroBranca efferente: 10 - 14 di diametro
Flusso ematico continuoFondo trasparente
Donna di anni 100
Microangiopatia ipertensiva
Disposizione regolare a pettineAnse a forcina rettilinee
Densità dei capillari: 10 - 15 anse/mmLunghezza dell’ansa: 200 - 500
Branca afferente: 8 - 10 di diametroBranca efferente: 10 - 14 di diametro
Flusso ematico continuoFondo trasparente
Capillaroscopia nel soggetto adulto normale
2323SCONTRI DI CAVALIERI - Leonardo da Vinci
SCLERODERMA PATTERN:SCLERODERMA PATTERN:Dilatazione dei capillari associata ad aree avascolari e perdita Dilatazione dei capillari associata ad aree avascolari e perdita
della normale architettura capillaredella normale architettura capillareMaricq HR, LeRoy EC 1980Maricq HR, LeRoy EC 1980
2424
In corso di sclerosi sistemica i capillari presentano alterazioni strutturali e vanno incontro ad una progressiva rarefazione.
ATLAS PRATIQUE DECAPILLAROSCOPIEVayssairat - Priollet
2626
Gli autoanticorpi sono importanti fattori associati alle anomalie capillaroscopiche quali e quantitative.L’Anticentromero è associato ad un quadro capillaroscopico con un più alto numero di megacapillari e modeste alterazioni del letto capillare. Questi megacapillari hanno un più lungo tempo di vita prima dell’ostruzione e dell’obliterazione
2727
Gennaio 2006 Giugno 2006
Dicembre 2006Giugno 2007
2828
Novembre 2007
Gennaio 2008
Maggio 2008
2929
MARZO 2010
3030
L’Antitopoisomerasi 1 è associato ad aree avascolari che derivano dall’ostruzione, rottura e obliterazione di capillari che hanno precedentemente presentato una progressiva dilatazione
3131
ANNI 13Gennaio 2005
Dicembre 2005
3232
Controllo Settembre 2007
3333
MARZO 2010
Sono stati identificati patterns microangiopatici che identificano i parametri morfologici diagnostici (megacapillari, microemorragie) ed i parametri morfologici progressivi della malattia (riduzione della numerosità capillare, disorganizzazione strut-turale, neoangiogenesi).
3535
Pattern Early:
Pochi capillari ectasici, rari megacapillari, poche emorragie capillari, architettura capillare relativamente ben conservata, non evidente perdita di capillari.
CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000
3636
16 anniACA +
32 anniACA +
52 anniACA +
82 anniACA +
3737
Pattern Active:
Frequenti megacapillari, frequenti emorragie capillari, moderata perdita di capillari, modesto sovvertimento dell’architettura vascolare, assenti o rari capillari ramificati.
CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000
3838
3939
Pattern Late:
Irregolare dilatazione dei capillari, assenti o rari i megacapillari, rare o assenti microemorragie, severa perdita di capillari con estese aree avascolari, sovvertimento della normale architettura capillare, frequenti capillari ramificati.
CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000
4040
Anni 37ACA e Scl70 +
Anni 68Scl70 +
Anni 32Scl70 +
Anni 58Scl70 +
CSURI multicenter study (12 participants)
Aim
- Validation (reliability & feasibility)
- Confirmation of its predictive value
- Usefulness in the clinico-therapeutical monitoring
CSURICSURI
4242SCONTRI DI CAVALIERI - Leonardo da Vinci
Casistica Medicina 2009 (264 pz. Con SSc)Casistica Medicina 2009 (264 pz. Con SSc)
PH isolata PH + Fibrosi Senza PH
26 15 223
Sesso M/F 4/22 6/9 18/205
Età 51,2±3,8 52,8±6,2 50,2±9,8
Durata di malattia 9,1 4,7 7,4
Diffusa / Limitata 6/20 15/0 42/181
Pitting ulcers 76,9% 86,6% 19,7%
Diminuzione DLCO
70% 100% 34%
Scl 70 19,2% 73,3% 31,3%
ACA 80,8% 26,7% 68,7%
ACA + SCL 70 3,8% 13,3% 1,7%
Mortalità 2 7 2
SCOPOSCOPO
4444
Valutare se esistono differenze nella densità dei capillari e nella dimensione dei capillari tra i paz con SSc-APAH e SSC-non APAH.
Verificare se le anomalie capillaroscopiche sono correlate alla severità della ipertensione polmonare.
Parametri capillaroscopiciParametri capillaroscopici Ectasie capillari: un aumento nel diametro capillare Ectasie capillari: un aumento nel diametro capillare
( omogeneo o irregolare) > 20µm( omogeneo o irregolare) > 20µm Megacapillare:dilatazione omogenea dell’ansa Megacapillare:dilatazione omogenea dell’ansa
capillare con diametro > 50 µmcapillare con diametro > 50 µm Microemorragie: massa scura dovuta a deposito di Microemorragie: massa scura dovuta a deposito di
emosiderinaemosiderina Perdita di capillari: riduzione della densitàPerdita di capillari: riduzione della densità Disorganizzazione della normale architetturaDisorganizzazione della normale architettura Capillari ramificati: a cespuglio, a corna di cervo, a Capillari ramificati: a cespuglio, a corna di cervo, a
gomitolo, a cactusgomitolo, a cactus
4545
Parametri capillaroscopiciParametri capillaroscopici
E’ stata utilizzata una scala semiquantitativa:E’ stata utilizzata una scala semiquantitativa: Score 0: nessuna anomaliaScore 0: nessuna anomalia Score 1: < 4 anomalie mm lineareScore 1: < 4 anomalie mm lineare Score 2: > 4 anomalie per mm lineareScore 2: > 4 anomalie per mm lineare Score 3 :> 6 anomalie per mm lineareScore 3 :> 6 anomalie per mm lineare
Sono state analizzate otto dita per paziente, ogni dito ha Sono state analizzate otto dita per paziente, ogni dito ha avuto un valore che poi è stato sommato con il resto avuto un valore che poi è stato sommato con il resto delle dita e diviso per ottodelle dita e diviso per otto
4646
4747
Scala di Lee per aree avascolariScala di Lee per aree avascolari 0 – nessuna area avascolare0 – nessuna area avascolare 1 – una o due aree avascolari1 – una o due aree avascolari 2 - > di due aree avascolari2 - > di due aree avascolari 3 – aree avascolari estese e confluenti3 – aree avascolari estese e confluenti
Area avascolare: assenza di più di due anse capillari consecutiveLa scala media è calcolata dividendo la somma delle scale per il numero delle dita esaminate.
4848
In questa maniera le aree avascolari e le anomalie capillaroscopiche sono combi-nate in una scala di severità. Questa scala è determinata dal più alto valore numerico delle due variabili: la scala media avascolare e la media dello score per dito.
Nella nostra analisi i pazienti con una scala combinata ≥ 1 sono equivalenti a gravi anomalie capillaroscopiche..
ECOCARDIOGRAMMA CON PAPS 41,5 mmHg
CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 1,2
ECOCARDIOGRAMMA CON PAPS 58,4 mmHg
CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 1,8
ECOCARDIOGRAMMA CON PAPS 69 mmHg
CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 2,3
5252
Correlazione tra Correlazione tra scala di severità e parametriscala di severità e parametri
ParametriParametri n.n. APAH+APAH+ n.n. APAH-APAH- pp
Età > 50 anniEtà > 50 anni 2424 1,891,89 100100 1,101,10 < 0,001< 0,001
Digital pittingDigital pitting 2222 1,801,80 2525 1,051,05 < 0,001< 0,001
CalcinosiCalcinosi 1212 1,721,72 6666 1,031,03 < 0,004< 0,004
TeleangectasieTeleangectasie 2424 1,601,60 8080 1,091,09 < 0,001< 0,001
Skin score Skin score ≥≥ 16 16 1212 2,282,28 4242 1,301,30 < 0,001< 0,001
Durata Raynaud Durata Raynaud ≥ 10 anni≥ 10 anni
2323 1,981,98 4949 1,161,16 < 0,009< 0,009
5353
Le più alte scale di severità sono correlate
alla presenza dell’ipertensione polmonare,
allo skin score (< 0,001),
alla durata del fenomeno di Raynaud (< 0,009)
ed all’età.
5454
5555
Paragonando i quadri capillaroscopici con Paragonando i quadri capillaroscopici con l’interstiziopatia il 65% dei paz con gravi anomalie l’interstiziopatia il 65% dei paz con gravi anomalie capillaroscopiche (scala di severità ≥ 1) presentavano capillaroscopiche (scala di severità ≥ 1) presentavano opacità a vetro smerigliato vs 10% con lievi anomalie opacità a vetro smerigliato vs 10% con lievi anomalie (scala di severità < 1) [p<0,015].(scala di severità < 1) [p<0,015].
Le più alte aree avascolari erano associate Le più alte aree avascolari erano associate all’estensione della malattia interstiziale [p<0,083].all’estensione della malattia interstiziale [p<0,083].
5656PREMIO CONGRESSO NAZIONALE SIR 2005
5757PREMIO CONGRESSO NAZIONALE SIR 2005
5858
E’ generalmente accettato che in corso di SSc
le anomalie strutturali nel microcircolo cutaneoanticipano
le anomalie nella circolazione polmonare, come le anomalie strutturali
nel microcircolo cutaneosono presenti molti anni prima
dello sviluppo della SSc
H.M.A. Hofstee-Ann.Rheum.Dis; 68: 191-195. 2009
5959
La densità dei capillari,ma non la dimensione dei capillari, è diversa nei paz SSc- con APAH e nei paz SSc-senza APAH.
La riduzione della densità dei capillari È MARKERDella presenza di ipertensione polmonare eDella severità dell’ipertensione polmonare
H.M.A. Hofstee-Ann.Rheum.Dis; 68: 191-195. 2009
6161
VENERE E AMORELeonardo da Vinci
Trattamento dell’Ipertensione polmonare Casistica II Medicina (CZ)
Nella ipertensione arteriosa polmonare Nella ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia endotelina e associata a sclerodermia endotelina e
collagene hanno la stessa localizzazionecollagene hanno la stessa localizzazione
Collagene colorato al Rosso Sirio
Immunolocalizzazione dei legandi dell’ET
Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003
Via metabolica Endotelina
Via metabolica NO
Via metabolica Prostaciclina
Lume del vasoCellule
endoteliali
Pre-proendotelina Proendotelina
Endotelina-1
AntagonistiRecettorialidell’ endotelina
Cellule muscolariliscie
Vasodilatazione eantiproliferazione
Recettore ET B
Recettore ET A
Inibitori della PDA 5
Ossido Nitrico esogeno
Vasodilatazione eantiproliferazione
Fosfodiesterasi 5
L-arginina L-citrullina
Ossido Nitrico
Acido arachidonico Prostaglandina I2
Derivati dellaprostaciclina
Vasodilatazione eantiproliferazione
AMP ciclico
Prostaciclina (prostaglandina I2)
6464
8 pazienti (7 femmine) SSc subset
-limitata 6 pazienti-diffusa 2 pazienti
Positività per: -antiSCL-70 4 pazienti-ACA 5 pazienti
Durata della malattia al tempo dell’inizio di Bosentan e Ilo 8,2±5,7 anni (Aprile 2004).
II II DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZDIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZ
PASP all’ecocardiogramma > 45 mmHg
6565
Iloprost a 36 ml/ora x 6 ore ogni 28 giorni
Bosentan 125 mg x 2 die
DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZDIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZ
6666
Neoangiogenesi in corso di Neoangiogenesi in corso di terapia con Iloprost e Bosentanterapia con Iloprost e Bosentan
6767
Anni 37ACA e Scl70 +
2004
Anni 68Scl70 +
2004
2009
2009
Trattamento con Iloprost e BosentanTrattamento con Iloprost e Bosentan
6868
Trattamento con Iloprost e BosentanTrattamento con Iloprost e BosentanAnni 32Scl70 +
2004
Anni 58Scl70 + 2004
2009
2009
PAP PAP mediamedia
6 mWT6 mWT NYHANYHA SF-36SF-36
Tempo Tempo 00
53±753±7 351±93351±93 IIIIII 35±1135±11
12° 12° mesemese
49±649±6 375±85375±85 II 43±2,443±2,4
24° 24° mesemese
48±348±3 391±98391±98 II 52±3,252±3,2
48° 48° mesemese
46±446±4 398±80398±80 II 55±6,255±6,2
60° 60° mese mese
44±544±5 401±84401±84 II 59±7,259±7,2
PP < 0,32< 0,32 <0,001<0,001 <0,002<0,002 <0,002<0,002
CASISTICA APAH- DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA CASISTICA APAH- DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA
0 6 12 24 36 48 60 mesi
0
20
40
60
80
100
Sop
ravv
iven
za in
%
75%88%
Sopravvivenza
33% Prevista (NIH2)
2D’Alonzo et al, Ann Intern Med 1991;115:343
1McLaughlin V.V. ed al.: Eur. Resp.J. 2005; 25: 244-9
CONCLUSIONICONCLUSIONI
7171
Dal punto di vista clinico è interessante notare che uno strumento semplice,noninvasivo, come la videocapillaroscopia,è potenzialmente capace di identificare i paz con ipertensione polmonare associata alla SSc