Post on 02-May-2015
Il trattamento dell’Asma BronchialeProf. Gabriele Di Lorenzo
Professore Associato di Medicina InternaUniversità degli Studi di Palermo
Categorie di prova Categorie di prova sperimentale sperimentale Risultati da meta-analisi o da Risultati da meta-analisi o da più studi randomizzati e più studi randomizzati e controllaticontrollati
Risultati da almeno uno studio Risultati da almeno uno studio controllato e randomizzato controllato e randomizzato
Risultati da almeno uno studio Risultati da almeno uno studio controllato ma non randomizzato controllato ma non randomizzato
Risultati da studi descrittivi, Risultati da studi descrittivi, studi studi di confronto e studi caso-controllo di confronto e studi caso-controllo
Pareri ed opinioni di gruppi di Pareri ed opinioni di gruppi di esperti, esperti, o esperienze cliniche o case o esperienze cliniche o case reportsreports
Ia
Ib
II
III
IV
Shekelle et al, BMJ 1999Shekelle et al, BMJ 1999
Grado di forza della prova Grado di forza della prova sperimentalesperimentale
Basata su dati di categoria IBasata su dati di categoria I
Basata direttamente su dati di Basata direttamente su dati di categoria II o estrapolata da dati categoria II o estrapolata da dati di categoria Idi categoria I
Basata direttamente su dati di Basata direttamente su dati di categoria III o estrapolata da dati categoria III o estrapolata da dati di categoria IIdi categoria II
Basata direttamente su dati Basata direttamente su dati di categoria IVdi categoria IV
A
B
C
D
Shekelle et al, BMJ 1999
Busse WW, Lemanske RF N. Engl. J. Med. 344: 350-362, 2001
Asthma is a complex Asthma is a complex syndrome with manysyndrome with manyclinical phenotypes …clinical phenotypes …
Its major characteristicsIts major characteristicsinclude a variable degree ofinclude a variable degree ofairflow obstruction,airflow obstruction,bronchial bronchial hyperresponsiveness,hyperresponsiveness,airway inflammation and airway inflammation and remodeling remodeling
ALLERGICO NON ALLERGICO
ETA’ DI ESORDIO 5-40 ANNI <5 >40
A. FAMILIARE POSITIVA NEGATIVA
ANDAMENTOSTAGIONALE
PRESENTE ASSENTE
COMPONENTEINFETTIVA
POSSIBILE PRESENTE
EOSINOFILIA PRESENTE PRESENTE
IgE SIERICHE AUMENTATE NORMALIO
AUMENTATECUTIREAZIONI POSITIVE NEGATIVE
IPERREATTIVITA’BRONCHIALE
PRESENTE PRESENTE
Dati P.S.N. 2001-2003Dati P.S.N. 2001-2003
Circa 400.000 personein Sicilia
soffrono di patologie “allergiche”
Prevalenza di asma diagnosticato nel mondoPrevalenza di asma diagnosticato nel mondo
Linee-guida GINA 2002Linee-guida GINA 2002
PaesiPaesi Prevalenza stimata Prevalenza stimata
negli adulti (%)negli adulti (%)
Australia 11.9% Nuova Zelanda 10.5%Germania 2.7%Italia 4.0%Spagna 4.0%Francia 4.0%Inghilterra 12.0%USA 7.1%Svizzera 6.9%
Peat JK, 1994Peat JK, 1994
ECRHS, 1996ECRHS, 1996
Ref.Ref.
ECRHS, 1996ECRHS, 1996
ECRHS, 1996ECRHS, 1996
ECRHS, 1996ECRHS, 1996
ECRHS, 1996ECRHS, 1996
ECRHS, 1996ECRHS, 1996
Chinn S, 1997Chinn S, 1997
Leuenberger P, 98Leuenberger P, 98
Almeno 40 dei pazienti di un MdMG potrebbero essere affetti da asma bronchiale
IgE legatealla membrana
Reazioni allergiche acute• Broncospasmo• Orticaria• Starnuti, rinorrea,
congiuntivite• Shock allergico
Istamina, leucotrieni, PAF
Allergene
MHC classe II
T cell receptor
Reazione allergiche croniche
• Peggioramento broncospasmo
• Rinite cronica• EczemaNeurotrofine
Neuropeptidi
Istamina, lipidi,citochibe
Fattore di rilasciodell’istamina, neuropeptidi
PBE, PAF,leucotrieni
IL-5IL-4
IgE
IL-4IL-5
Modificato da: Mackay, NEJM, 2001
Broide et al. J Allergy Clin Immunol 121: 560-70, 2008
TGF-
Continued
Inflammation
and
Asthma
Progression
A Simplified Model of Allergic Inflammation
Disease progression
Conseguenze Funzionali del Conseguenze Funzionali del RemodelingRemodeling
Ostruzione irreversibile delle vie Ostruzione irreversibile delle vie aereeaeree
Grave persistente
31%
Moderatapersistente
16%Lieve Intermittente
25%
28%
Asthma Phys. MDS. 3/99 - 10/99
LievePersistente
Suddivisione di gravità dei pazienti asmatici Suddivisione di gravità dei pazienti asmatici
Tipologia di asma
9%11%
45%
35%Grave p
Moderato p
Lieve p
Intermittente
Di Lorenzo - PalermoDi Lorenzo - Palermo
Tipologia di asma
15%
30%40%
15%
Grave p
Moderato p
Lieve p
Intermittente
Pacor - VeronaPacor - Verona
Progetto mondiale ASMA
Approccio progressivo alla terapiadell’asma nell’adulto
CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio
* nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli Anti-leucotrieni
** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml
Controllo ambientale e Immunoterapia, quando indicati
Programma di educazione
β2-agonisti a breve azione al bisogno
aggiungere 1 o più:
Anti-leucotrieniAnti-IgE (omalizumab) **Teofilline-LRCS orali
aggiungere 1 o più:
Anti-leucotrieniTeofilline-LR
CSI a bassa dose + anti-leucotrieni *CSI a bassa dose + teofilline-LRCSI a dose medio-alta
Anti-leucotrieni *Cromoni
Altre opzioni(in ordine decrescente di efficacia)
Opzione principale
CSI a alta dose + LABA
CSI a media dose + LABA
CSI a bassa dose + LABA
CSI a bassa doseβ2-agonisti a breve azione al bisogno
STEP 5STEP 4STEP 3STEP 2STEP 1
Asma bronchiale: la strategia tradizionale
Trattamento regolare con i farmaci per il controlloTrattamento regolare con i farmaci per il controllo
• Corticosteroidi inalatoriCorticosteroidi inalatori
• + beta2-agonisti a lunga durata d’azione e/o + beta2-agonisti a lunga durata d’azione e/o antileucotrieniantileucotrieni
Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-agonisti a rapida azioneagonisti a rapida azione
• Insufficiente controllo Insufficiente controllo step-up step-up
Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in una alta percentuale di pazienti con asma di varia una alta percentuale di pazienti con asma di varia gravità gravità
• Associato a miglioramento della qualità della vita e a Associato a miglioramento della qualità della vita e a modificazioni delle alterazioni fisiopatologichemodificazioni delle alterazioni fisiopatologiche
• Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a lungo terminelungo termine
Strategie terapeutiche nell’asma
Corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata Corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d’azioned’azione
• Cardine della terapia antiasmaticaCardine della terapia antiasmatica
• Controllo dei sintomi e delle alterazioni Controllo dei sintomi e delle alterazioni fisiopatologiche di basefisiopatologiche di base
Ad oggi, gli altri farmaci hanno un ruolo addizionale e Ad oggi, gli altri farmaci hanno un ruolo addizionale e solo in specifici sottogruppisolo in specifici sottogruppi
AIRE: pochi AIRE: pochi ppazienti in trattamento azienti in trattamento raggiungono il controlloraggiungono il controllo
non ben controllato
ben controllato
Solo il 5% dei pazientiSolo il 5% dei pazientiraggiunge il controllo raggiunge il controllo
dell’asmadell’asma
Rabe et al. Eur Respir J 2000
I motivi dello scarso controllo dell’asma sono molteplici:
• diagnosi mancata o tardiva (Ciprandi G. Int. Arch Allergy Immunology 2001;
125:211-215)
• inadeguatezza della terapia prescritta (Cerveri I. Eur Respir J 1997 ;
10:2761-2765.Rabe et al. Eur Respir J, 2000)
• bassa aderenza da parte del paziente alla terapia e
al programma di follow up (Cohchrane GM et al. Resp Med 1999;93:763-769,Di Blasi
P et al Ras. Pat. App Resp. 2002; 17:442-449)
• mancato monitoraggio del controllo (J Cotè Chest 1998; 113:968-972)
• inadeguata comunicazione medico-paziente (Majani
G.2001 McGraw-Hill Companies,srl Publishing Group Italia)
Asma: patologia scarsamente controllataAsma: patologia scarsamente controllata
00
2020
4040
6060
8080
100100
Ogni notte Una volta allasettimana
Meno di una voltaalla settimana
nessun sintomo nelleultime 4 settimane
AIRE TotaleFrancia Germania Italia Olanda Spagna Svezia Inghilterra(n =2803) (n =402) (n =400) (n =400) (n =400) (n =401) (n =400) (n =400)
% p
azie
nti c
on r
isve
gli
nottu
rni p
er
asm
a n
elle
ulti
me
4 s
ettim
ane
Studio AIREStudio AIREPazienti con sintomi notturni che causano frequenti Pazienti con sintomi notturni che causano frequenti risveglirisvegli
Studio AIREStudio AIRE
Association between perception of dyspneaAssociation between perception of dyspneaand clinical level of asthmaand clinical level of asthma
Chetta et al. AJRCCM 1997Chetta et al. AJRCCM 1997
0
2
4
6
8
10
Mild Asthmatics(n=10)
ModerateAsthmatics (n=10)
Moderate/SevereAsthmatics (n=12)
hypoperceivers
normoperceivers
2 for trend=5.376p<0.025
No
. o
f S
ub
ject
s
§ La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni
$ Per definizione, 1 riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata
* Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato
1 in qualsiasi settimana $1 o più per anno *NessunaRiacutizzazioni
<80% del predetto o del personal best (se noto)
NormaleFunzione polmonare (PEF o FEV1) §
>2/settimanaNessuna (<2/settimana)Necessità di farmaco al bisogno
QualcheNessunoSintomi notturni / risvegli
QualcheNessunaLimitazione delle attività
3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato
>2/settimanaNessuno (<2/settimana)Sintomi giornalieri
NON CONTROLLATOPARZIALMENTE CONTROLLATO
CONTROLLATOCARATTERISTICHE
LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA
GINA ‘06
Il controllo dell’asma
Molte malattie croniche hanno misure precise e semplici per valutare e monitorare il controllo della patologia:
Ipertensione arteriosa BP 140/90 mmHg o meno
Diabete mellito HbA1c 7% o meno
Dislipidemia LDL-colesterolo <100 mg/dl
L’ASMA è un’eccezione !
Misurare il controllo oggi…Misurare il controllo oggi…
Livelli di controllo dell’asma
% dei Medici% dei Medici
Le terapie Le terapie esistenti non esistenti non
sono sono sufficienti?sufficienti?
Media % dei pazienti per I quali I
trattamenti attuali non sono sufficienti
Media % dei pazienti che sono senza
sintomi
AIR Study Italy-2000AIR Study Italy-2000
34%34%16
35
21
25
33
20 40 60 80 100
GPs
Paediatricians
37
0
Strategia terapeutica per Strategia terapeutica per l’asmal’asma
Terapia regolare + beta2 al bisognoTerapia regolare + beta2 al bisognoTerapia ”al bisogno” (symptom-Terapia ”al bisogno” (symptom-driven)driven)Terapia adattabile (”mantenimento Terapia adattabile (”mantenimento e bisogno”)e bisogno”)
Green et al, Lancet 2002; 360:1715-1721
Numero di riacutizzazioniNumero di riacutizzazioniGruppo BTSGruppo BTSGruppo espettoratoGruppo espettorato
Tempo (mesi)Tempo (mesi)
Ria
cuti
zzaz
ion
i gra
viR
iacu
tizz
azio
ni g
ravi
Gruppo con strategia BTSGruppo con strategia BTSGruppo con strategia dell’espettoratoGruppo con strategia dell’espettoratoGruppo con strategia BTSGruppo con strategia BTSGruppo con strategia dell’espettoratoGruppo con strategia dell’espettorato
120120
100100
8080
6060
4040
2020
00
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212
0000
121211
191944
262677
35351212
59591717
75752121
93933030
1091093535
• L’asma può essere controllata con una strategia terapeutica appropriata?
• Controllo della sintomatologia alla sua presentazione (terapia reattiva)
• Curare e prevenire il sintomo controllando la flogosi sottostante (terapia preventiva)
Strategia: mantenere il livello di controllo COSTANTE, PREVENENDO i sintomi e LIMITANDO la variabilita’Strategia: mantenere il livello di controllo COSTANTE, PREVENENDO i sintomi e LIMITANDO la variabilita’
Strategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una Strategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una terapia a dosaggio variabileterapia a dosaggio variabileStrategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una Strategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una terapia a dosaggio variabileterapia a dosaggio variabile
Due strategie sulla gestione dell’asma
Il controllo dell’asma:Curare il sintomo o curare la malattia?
Curare il sintomo o prevenire il sintomo curando l’infiammazione sottostante?
A. I sintomi dell’asma sono il segno di un processo infiammatorio in atto
B. La percezione dei sintomi è soggettiva
C. L’infiammazione bronchiale è un fenomeno precoce e persistente, presente anche in fase asintomatica
D. L’infiammazione cronica, non contrastata, può nel lungo termine alterare la struttura delle vie aeree (rimodellamento)
E. L’infiammazione aumenta l’iperreattività bronchiale
• La strategia del “mantenimento” del controllo prevede l’impiego di una terapia in dose adeguata e tende ad evitare il più possibile la comparsa di manifestazioni (previene i sintomi e limita la variabilità della malattia)
• La strategia della terapia variabile in funzione dei sintomi nasce dalla volontà di identificare il dosaggio minimo compatibile per trattare l`asma, aumentandolo al bisogno: cura il sintomo quando si presenta
Il controllo dell’asma nel tempo
Tempo per il raggiungimento della prima settimana di Controllo Totale
Pazienti precedentemente in trattamento con basse dose di ICS (Strato 2)
Studio GOAL, Bateman et al . 2004 (data on file)
Probabilità di controllo
Aumento progressivo della percentuale di pazienti controllati
0 4
0.2
0.8
1.0
0
0.6
0.4
8 36 40 44 48 5212 16 20 24 28 32
Settimana 45Settimana 21
Salm/FP
FP
Controllo dell’asma: GOAL
Il livello di controllo raggiunto con la strategia GOAL e CONCEPT (indicatori: uso di farmaco al bisogno, sintomi), sembra essere oggi la migliore
COMPASS SMILE GOAL* CONCEPT
% giorni no sintomi 44.2% 31.2% 72.5% 58.8%% giorni no rescue med. 56% 52.2% 87.3% 90.5%% paz. no rescue med. 79%% risvegli notturni 14.1% 2.2%# 1.1%
*Woodcock et al., Primary Care Respir J 2007, post hoc analisi dello studio GOALSett. 1-52, pooled data# data on file
Spesa per farmaci respiratori in Italia
226 219
112200
124105
9182
5048
3534
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2001 2002Anno
€ m
ilio
ni
Altri
CromoniAnticolin.
TeofilliniciAnti-leuc.
AntiHbeta2
Associaz.ICS
Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia(studio ISAYA)
Ospedalizazione8%
Visite in PS2%
Farmaci21%
Perdita di gg lavoro39%
Esami8%Perdita attività
22%
Fonte: ISAYA
Opinion-basedMedicine
1985-1998
Linee Guida
Evidence-basedMedicine
1998-
Implementazionedelle linee Guidada adeguati trial
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
severità
mortalità
ApplicazioneApplicazionedelle Linee-Guidadelle Linee-Guida
Maria Stefania Leto-Barone Maria Stefania Leto-Barone Vito DittaVito Ditta
Claudia Lo BiancoClaudia Lo BiancoAlberto D’AlcamoAlberto D’Alcamo
Donatella PolitiDonatella Politi
Gabriele Di LorenzoGabriele Di LorenzoResponsabile U.F. Allergologia ed Immunologia ClinicaResponsabile U.F. Allergologia ed Immunologia Clinica
Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie EmergentiDipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie EmergentiInsegnamento di Patologia Sistematica IIIInsegnamento di Patologia Sistematica III
Università degli Studi di PalermoUniversità degli Studi di Palermodilo601@unipa.itdilo601@unipa.it
Grazie per l’attenzione !Grazie per l’attenzione !