GESTIONE TERAPEUTICA DELLASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO Giuseppe U. Di Maria...

GESTIONE TERAPEUTICA DELL’ASMA BRONCHIALE: GESTIONE TERAPEUTICA DELL’ASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTOLINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO

Giuseppe U. Di MariaGiuseppe U. Di Maria

U.O. di Malattie dell'Apparato RespiratorioU.O. di Malattie dell'Apparato Respiratorio

Università di CataniaUniversità di Catania

Prevalence of clinical asthma worldwidePrevalence of clinical asthma worldwide

Cambiamento di paradigma dell’asma negli Cambiamento di paradigma dell’asma negli ultimi due decenniultimi due decenni

Effetti antinfiammatori della combinazione Salmeterolo-Effetti antinfiammatori della combinazione Salmeterolo-Fluticasone importanti nel controllo delle riacutizzazioni di Fluticasone importanti nel controllo delle riacutizzazioni di

asmaasma

CombinationCombination

SALMETEROLSALMETEROL FLUTICASONEFLUTICASONE

Interazioni tra corticosteroidi e LABA vantaggiose per Interazioni tra corticosteroidi e LABA vantaggiose per il trattamento dell’asmail trattamento dell’asma

CorticosteroidLABA

Corticosteroids Increase RespiratoryCorticosteroids Increase RespiratoryMucosal Mucosal 22-receptors-receptors

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

Baseline BDP100mcg for 3 days

2-r

ecep

tor/

acti

n r

ati

o

p<0.04

Baraniuk et al AJRCCM 155: 704-710(1997)

Effects of CS on -receptor function:

• Increase in adenyl cyclase due to coupling of Increase in adenyl cyclase due to coupling of --receptor to G proteinreceptor to G protein

• Upregulation and new synthesis og previously Upregulation and new synthesis og previously downregulateddownregulated -receptor-receptor

Effects of -agonists on CS receptor function:• Increased intracellular levels of cAMPIncreased intracellular levels of cAMP • Activation of CS receptors and nuclear CS response Activation of CS receptors and nuclear CS response

elementselements

Putative salutary effects of interactions between Putative salutary effects of interactions between corticosteroids and b agonistscorticosteroids and b agonists

Salmeterol Increases the Translocation of the Cytosolic Glucocorticoid Receptor

ControlSalmeterolFPSalmeterol+ FP

Cytosol

Nucleus

Adapted from Eickelberg et al, J Biol Chem; 1998; 274: 1005-1010

Effect size and pooled results for morning PEF in studies comparing LABAs with placebo in asthma

Walters, J.A. et al. (2005) Respir Med 99: 384–395

Timori dei pazienti sull’uso dei farmaci antiasmaticiTimori dei pazienti sull’uso dei farmaci antiasmatici

McIvor AR. et al. Can Fam Phys 2007

Asma bronchiale: problemi attualiAsma bronchiale: problemi attuali

Nonostante la larga diffusione delle Linee Guida, il controllo dell’asma è ancora insoddisfacente

Studio AIRE, 2000-2004

Studio ECRHS, 2003

Studio INSPIRE, 2006

MotiviMotivi Scarsa implementazione delle Linee Guida

Mancanza di aderenza e di educazione

Mancanza di ottimizzazione delle strategie terapeutiche

Come migliorare la gestione dell’asmaCome migliorare la gestione dell’asmaMigliorare la valutazione dell’ottenuto controllo

Controllo dei sintomi quotidiani e delle riacutizzazioni

Strumenti appropriati, standardizzati e validati

Usare le strategie migliori per raggiungere e mantenere il controllo

Con i farmaci attualmente a disposizione (in particolare,

• beta2-agonisti e CSI)

Adeguare il livello di trattamento (sia regolare che al

• bisogno) con piani di autogestione quale paziente ?

Migliorare la comunicazione e la ”partnership”

Educazione aderenza efficacia

Asma bronchiale: come migliorare il controlloAsma bronchiale: come migliorare il controllo

Migliore valutazione del livello di controllo

I farmaci attualmente disponibili sono efficaci

• In studi clinici controllati: fino all’80% di buon controllo (Bateman et al, AJRCCM 2004)

• Non disponibili a breve nuove categorie di farmaci (tranne gli anticorpi anti-IgE)

• Migliorare le strategie terapeutiche

Migliorare l’educazione e la ”partnership”

• Miglioramento dell’aderenza

• Miglioramento dell’autogestione

Programma di gestione dell’asmaProgramma di gestione dell’asmaOBIETTIVI DELLA GESTIONE A LUNGO TERMINE

Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomicontrollo dei sintomi

Prevenire gli attacchi e gli episodi di riacutizzazione

Mantenere la funzione respiratoria il più vicina possibile ai livelli normali

Mantenere i normali livelli di attività, inclusa l’attività fisica

Evitare gli effetti collaterali dei farmaci dell’asma

Prevenire l’insorgenza di ostruzione irreversibile del flusso aereo

Prevenire la morte per asmada LIBRA, www.ginasma.it

L’obiettivo principale del trattamento è “ottenere il controllo” dell’asma

Tale indice composito include tutte le principali misure cliniche e funzionali, ed è realisticamente raggiungibile in una alta percentuale di pazienti

Il solo controllo delle riacutizzazioni, senza tener conto dei sintomi quotidiani e del livello di funzione polmonare, non è sufficiente

La rivalutazione periodica dell’ottenuto controllo permette di adeguare la terapia sia in step-up che in step-down

Programma di Trattamento dell’Asma in 6 partiControllo dell’Asma

LIBRA – Linee Guida ItalianeLIBRA – Linee Guida Italiane

Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007Progetto mondiale ASMA

Definizione di “controllo” dell’asma

• Se in ogni settimana nell’ultimo mese, tutti i seguenti aspetti Se in ogni settimana nell’ultimo mese, tutti i seguenti aspetti sono contemporaneamente soddisfatti:sono contemporaneamente soddisfatti:

• Sintomi giornalieri (qualsiasi):Sintomi giornalieri (qualsiasi): 2 o 2 o meno/sett.meno/sett.

• Attività limitate dall’asma:Attività limitate dall’asma: NessunaNessuna• Risvegli notturni per asma:Risvegli notturni per asma: NessunoNessuno• Uso di farmaco al bisogno :Uso di farmaco al bisogno : 2 o meno/sett.2 o meno/sett.• FEV1 (o PEF):FEV1 (o PEF): > 80% pred o pb> 80% pred o pb• Riacutizzazioni:Riacutizzazioni: 1 o 1 o

meno/annomeno/anno

Progetto mondiale ASMALinee-Guida Italiane Aggiornamento 2007

LivelloLivello

Controllato

• Non controllato

Parzialmente controllato

Riacutizzazione

AzioneAzione

Continua o step-down

• Step-up

Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia”

Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up

Stabilire piani per il trattamentoStabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma nell’adultoa lungo termine dell’asma nell’adulto


La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi medio-basse + un beta2-agonista a lunga durata d’azione si è dimostrata più efficace rispetto alle altre opzioni su vari indicatori di controllo dell’asma (sintomi, funzione polmonare, riacutizzazioni) e sulla possibilità di ottenere il buon controllo (A)

La dose di corticosteroidi inalatori può essere aumentata a livelli medio-alti per raggiungere il controllo (B)

Progetto mondiale ASMALinee-Guida Italiane Aggiornamento

2008

LIBRA – Linee Guida ItalianeLIBRA – Linee Guida ItalianeLIBRA – Linee Guida ItalianeLIBRA – Linee Guida ItalianeAsma moderato-grave: Adulti

Tutti i pazienti, indipendentemente dal grado di controllo Tutti i pazienti, indipendentemente dal grado di controllo dell’asma, vanno incontro a periodi di peggioramento*dell’asma, vanno incontro a periodi di peggioramento*

5 10 15 20

Non controllati(1732)

Controllosub-ottimale

(714)

Controlloottimale

(965)0

Numero di peggioramenti/paz./anno

Partridge MR et al, BMC Pulmonary Medicine 2006, 6:13

* Peggioramenti = occasioni in cui i sintomi dell’asma diventano fastidiosi, limitanti o peggio

Asma bronchiale: la strategia tradizionaleAsma bronchiale: la strategia tradizionale

Trattamento regolare con i farmaci per il controllo

Corticosteroidi inalatori

+ beta2-agonisti a linga durata d’azione e/o antileucotrieni

Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-agonisti a rapida azione

Insufficiente controllo step-up

Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in una alta percentuale di pazienti con asma di varia gravità

Associato a miglioramento della qualità della vita e a modificazioni delle alterazioni fisiopatologiche

Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a lungo termine

Strategie farmacologiche nell’asmaStrategie farmacologiche nell’asmaCorticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata

d’azione

o Cardine della terapia antiasmatica

o Ruolo addizionale di altri farmaci (o in specifici sottogruppi)

o Controllo dei sintomi e delle alterazioni fisiopatologiche di base

Strategie possibili

o Terapia regolare + beta2 a rapida azione al bisogno

o Terapia intermittente

o Terapia adattabile (mantenimento e bisogno)

Sub-optimal asthma control: prevalence, detection and consequences in Sub-optimal asthma control: prevalence, detection and consequences in primary primary practice.practice.

By K. R. Chapman et al.By K. R. Chapman et al.

• Objectives: To obtain an unbiased assessment of asthma control and assess itsimpact in primary care.

• Methods: Primary practitioners used a one page control questionnaire in 50consecutive asthma patients.

• Results: Of 10,428 patients assessed by 354 physicians, 59% were uncontrolled, 19% well-controlled and 23% totally controlled. Physicians were more likely to report plans to alter the regimens of uncontrolled patients than controlled patients (1.29 versus 0.20 medication changes per patient, p < 0.01) doing so in a fashion consistent with guideline recommendations. Of uncontrolled patients, 59% required one or more urgent care or specialist visits versus 26% of well-controlled and 15% of totally controlled patients.

• Conclusions: The majority of asthma patients treated in primary practice are uncontrolled. Lack of control can be recognized by physicians who are likely to consider appropriate changes to therapy. A lack of short term symptom control of asthma is associated with excess health care utilization.

GOALGOAL Gaining Optimal Asthma ControLGaining Optimal Asthma ControL

Sintomi minimi o assenti , inclusi i sintomi notturniSintomi minimi o assenti , inclusi i sintomi notturni

Minimi (poco frequenti) episodi o attacchi di asmaMinimi (poco frequenti) episodi o attacchi di asma

Nessuna visita di emergenzaNessuna visita di emergenza

Minimo utilizzo di ßMinimo utilizzo di ß22-agonisti al bisogno -agonisti al bisogno

Nessuna limitazione di attività, incluso l’esercizio fisicoNessuna limitazione di attività, incluso l’esercizio fisico

Variabilità del PEF Variabilità del PEF 20% 20%

Funzione polmonare normale (o quasi) Funzione polmonare normale (o quasi)

Minimi (o nessuno) eventi avversi dovuti ai farmaciMinimi (o nessuno) eventi avversi dovuti ai farmaci

LINEE GUIDA GINA/NIHLINEE GUIDA GINA/NIH Obiettivi della gestione dell’asmaObiettivi della gestione dell’asma

Il Buon Controllo dell’asma è raggiungibile in una elevata Il Buon Controllo dell’asma è raggiungibile in una elevata percentuale di soggettipercentuale di soggetti

0

% di pazientiBEN CONTROLLATI nella Fase I Salm/FP 500

Salm/FP 250

FP 500

FP 250

Salm/FP 100FP 100

Steroido- naïve (S1) Basse dosi CSI (S2) Moderate dosi CSI (S3)

Bateman et al, GOAL Study, AJRCCM 2004

20

80

40

60

Il controllo totale dell’asma migliora con il Il controllo totale dell’asma migliora con il trattamento prolungatotrattamento prolungato

100

20

80

0

60

40

Settimane

Salm/FP

Fluticasone

-4 0 4 40 44 4812 16 24 28 32 36 528 20% d

i paz

ient

i con

trol

lati

ogni

set

timan

a =

Tot

al C

ontr

ol A

sthm

a W

eeks

Bateman et al, GOAL Study, AJRCCM 2004

Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori, da soli o in associazione con i con corticosteroidi inalatori, da soli o in associazione con i LABA, può essere incrementata (almeno di 4 volte per i CSI) LABA, può essere incrementata (almeno di 4 volte per i CSI) per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi inalatori per la terapia di base (A), anche se corticosteroidi inalatori per la terapia di base (A), anche se l’effetto sul controllo dell’asma non è stato dimostratol’effetto sul controllo dell’asma non è stato dimostrato

La terapia di combinazione con basse dosi di La terapia di combinazione con basse dosi di corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a lunga corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a lunga durata d’azione può essere utilizzata in questi durata d’azione può essere utilizzata in questi pazienti in fase di step-down, anche in pazienti in fase di step-down, anche in monosomministrazione giornaliera (B)monosomministrazione giornaliera (B)

Step-up e step-downLIBRA – Linee Guida LIBRA – Linee Guida ItalianeItaliane

Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007Progetto mondiale ASMA

Problems associated with the selection of Problems associated with the selection of outcome parametersoutcome parameters

Po

st-e

xe

rcis

e

FE

V1

(%)

p < 0.001

Pedersen & Hansen, JACI 1995Pedersen & Hansen, JACI 1995

Daily budesonide dose (g)

PE

F (L

/min

)

Clinical and systemic effects and therapeutic Clinical and systemic effects and therapeutic ratio of inhaled corticosteroidsratio of inhaled corticosteroidsR

esp

on

se(a

rbit

rary

un

its)

Dose of drug(arbitrary units)

aa bb

cc

dd

Misure di esito e controllo dell’asmaMisure di esito e controllo dell’asma

…Nella pratica clinica giornaliera tendiamo a comprendere e soddisfare le esigenze e le aspettative dei pazienti, che

rappresentano pertanto l’obiettivo principale del nostro processo decisionale.

Per l’asma è giunto il momento per sviluppare e validare un mezzo semplice che sia in grado di cogliere questi importanti

esiti del nostro intervento terapeutico.

[Modificata da: Thomas M., Thorax 2001; 56:161-162][Modificata da: Thomas M., Thorax 2001; 56:161-162]

ASMA CONTROL TESTASMA CONTROL TESTRisultati

• Delle 22 domande 5 sono risultate essere maggiormente predittive del controllo dell’asma.

Le domande identificate erano le seguenti: – Mancanza di respiro– Percezione del “controllo” da parte del paziente – Uso di farmaci al bisogno– Limitazioni delle attività– Sintomi notturni di asma

Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

ASMA CONTROL TEST ASMA CONTROL TEST Che cos’è l’Asma Control TestChe cos’è l’Asma Control Test

L’ ACT è un questionario:

Di facile e rapida somministrazione Di facile interpretazione Di facile uso per il paziente Di facile utilizzo nella pratica clinica sia per il

MMG che per lo specialista Responsivo ai cambiamenti dello stato clinico

Relazione tra punteggio dell’ACT e Controllo Relazione tra punteggio dell’ACT e Controllo dell’asmadell’asma

Punteggio

Asma Control Test

Livello di Controllo

Azioni per il paziente

≤ 19 Non Controllato Rivolgersi al proprio medico

20-24 Buon Controllato

Rivolgersi al proprio medico perché c’è la possibilità di migliorare ulteriormente il controllo (raggiungere il controllo totale)

25 Controllo Totale

Continuare il trattamento e rivolgersi al medico per le visite di controllo


ASMA CONTROL TESTASMA CONTROL TESTBuona associazione tra le 5 domande dell’ACT con la valutazione di controllo dell’asma dello specialista, del VEMS % del teorico e della necessità di modificare la terapia

Limitazione delle attivitàMancanza di respiro

Risvegli notturni

Utilizzo di farmaci al bisognoPercezione

di Controllo

del paziente

Valutazione di controllo dello specialista

F=34.5, P<0.00001


VEMS % del Teorico F=4.3, P<0.0052

Necessità di cambiare terapia

F=40.3, P<0.00001

Outcomes RisultatiDOMANDE ACT


ASMA CONTROL TESTASMA CONTROL TESTConclusione : Validazione Asma Control TestConclusione : Validazione Asma Control Test

L’Asma Control Test è sensibile e correla significativamente : la valutazione di controllo dell’asma effettuata dallo specialistale variazioni del VEMS % teoricola necessità di cambiare trattamento

L’Asma Control Test correla in maniera clinicamente significativa i cambiamenti del controllo dell’asma


Aspetti chiave:Aspetti chiave: FF è un entità chimica FF è un entità chimica differentedifferente da dafluticasone propionato o mometasone furoatofluticasone propionato o mometasone furoato

FF: una nuova molecolaFF: una nuova molecola

F

OO

OF

HO

F

Fluticasone furoato

Fluticasone propionato

OO

OF

HOCO

O

17

Mometasone furoato

HO

CH2CI

OO

O

O

O CI

SCH2FSCH2F

COCH2CH3

FF: potenziata affinità glucocorticoideFF: potenziata affinità glucocorticoide

Valotis A and Högger P. EAACI 2006

Fluticasone furoato

Mometasone furoato


Beclometasone-17- mono

propionato

CiclesonideBudesonide Desa

metasone

Aff

init

à R

ecet

tori

ale

Rel

ativ

a (R

RA

)

FF è altamente selettivo per i recettori glucocorticoidi FF è altamente selettivo per i recettori glucocorticoidi rispetto ai mineralcorticoidi ed ai recettori per il b-rispetto ai mineralcorticoidi ed ai recettori per il b-

progesteroneprogesterone

Selettività di tutti I compostiper I recettori androgeni >1700 e per I recettori estrogeni >22,000

Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi:10.1152/ajplung.00108.2007.

0 10 20 30 40 50 500 600 700


Fluticasone furoato

Selettività per I recettori steroidei ormonali umani

Mometasone furoato

Ciclesonide principio attivo

Budesonide

800 900

Alta selettivitàAlta selettivitàSelettività per i GR

BassaBassa selettivitàselettività800/1800/11/11/1

Recettori mineralcorticoidi

Progesterone recettore-b

FF: alta selettività per i recettori glucocorticoidi

>30,000>40,000>300,000>20,000Estrogeni -β

>30,000>40,000>300,000>20,000>300,000Estrogeni-α

21001700>7,000>20,000 >300,000Androgeni

131.10.82334Progesterone-b

6.86.819575851Mineralcorticoidi

11111Glucocorticoidi

CiclesonideBudesonideMometasone

furoatoFluticasone propionate

Fluticasone furoato

Recettore per gliSteroidi

Dati normalizzati alla concentrazione che produce un effetto del 50% sul recettore

Salter M et al. Manuscript in preparation

Salter M et al. EAACI 2006

Salter M et al. ACAAI 2006

>300,000

FF: ritenzione tissutale in cellule polmonari umaneFF: ritenzione tissutale in cellule polmonari umane

GSK, data on file

Fluticasonepropionato

(10-10M)

Fluticasonefuroato(10-10M)

4 ore

30 ore

La lunga permanenza determina una lunga durata d’azioneLa lunga permanenza determina una lunga durata d’azione

FF possiede una bassa biodisponibilitàFF possiede una bassa biodisponibilità

Bryson HM et al. Drugs 1992;43:760 Daley-Yates PT et al. Br J Clin Pharmacol 2001;51:103–105

Daley-Yates PT et al. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:265–268Allen A. et al Clin Ther 2007;29 1415-20

20%

11%

0.46%0.5%0.55%0

5

10

15

20

25

Fluticasonefuroato

Fluticasonepropionato

Mometasonefuroato

Budesonide Flunisolide

% b

iod

isp

on

ibil

ità

Caratteristiche di confrontoCaratteristiche di confronto

• Rispetto agli attuali INS:– FF ha la più grande affinità per i recettori glucocorticoidi – FF ha la più grande selettività– FF permane a lungo nel tessuto polmonare ( lunga

durata)– FF ha una bassa biodisponibilità orale

• FF possiede caratteristiche antiinfiammatorie migliori di fluticasone propionato e mometasone furoato

Asthma deaths in the United States, 1979–2004Asthma deaths in the United States, 1979–2004

LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMALIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA

CARATTERISTICHE CONTROLLATOCONTROLLATO PARZIALMENTE PARZIALMENTE CONTROLLATOCONTROLLATO NON CONTROLLATONON CONTROLLATO

Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana

3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato

Limitazione delle attività Nessuna Qualche

Sintomi notturni / risvegli

Nessuno Qualche

Necessità di farmaco al bisogno

Nessuna (<2/settimana) >2/settimana

Funzione polmonare (PEF o FEV1) §

Normale<80% del predetto o del personal best (se noto)

Esacerbazioni Nessuna 1 o più per anno *1 in qualsiasi settimana $

* Qualsiasi esacerbazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato

$ Per definizione, 1 esacerbazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata

§ La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni

Il controllo dell’asmaIl controllo dell’asma


GESTIONE TERAPEUTICA DELLASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO Giuseppe U. Di Maria...

Documents

Transcript of GESTIONE TERAPEUTICA DELLASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO Giuseppe U. Di Maria...