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HIV: QUALI SFIDE PER IL FUTURO, HIV: QUALI SFIDE PER IL FUTURO, VISTO LE CRITICITAVISTO LE CRITICITA’’ CLINICO- CLINICO-
ASSISTENZIALI DEL PRESENTE?ASSISTENZIALI DEL PRESENTE?
LL’’inserimento in cura della persona con inserimento in cura della persona con HIV: quali contesti e quali criticità?HIV: quali contesti e quali criticità?
Roma, 9 maggio 2014Roma, 9 maggio 2014Silvia NozzaSilvia Nozza
San Raffaele Scientific Institute, MilanoSan Raffaele Scientific Institute, MilanoSeminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di ViiV Healthcare.
DIAGNOSI SIEROLOGICADIAGNOSI SIEROLOGICA
ELISA
test immunoenzimatico
NEGATIVO
INDETERMINATO
POSITIVO
WESTERN BLOT
TEST RAPIDO
PRIMA CRITICITAPRIMA CRITICITA’’
TERAPIA
Lo sviluppo dell’Lo sviluppo dell’ AIDS AIDSViral Load = Viral Load = Velocità del Velocità del trtrenoeno
CD4+ CD4+ = Distan= Distanzaza dal baratrodal baratro
Fattori di rischio: viremia plasmatica e progressioneFattori di rischio: viremia plasmatica e progressione
AIDS00 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0
103103
104104
105105
106106
62%62%
49%49%
26%26%
8%8%
Soglia di
sensibilitàSoglia di
sensibilità
Baseline characteristics
Median values (IQR) or n (%)
Characteristics OVERALL (N=223)
R5 (FPR>10%)(N=192)
Non-R5 (FPR≤10%) (N=31)
P value(R5 vs non-R5)
Age at sample collection (years) 35 (31-40) 35 (31-41) 33 (30-37) 0.183
Nationality Italian Other
211 (95%)12 (5%)
181 (94%)11 (6%)
30 (97%)1 (3%)
0.998
Gender Female Male
86 (39%)137 (61%)
75 (39%)117 (61%)
11 (35%)20 (65%)
0.843
Risk factor for HIV IVDU Heterosex
99 (44%)124 (56%)
81 (82%)111 (90%)
18 (18%)13 (11%)
0.120
Calendar year of HIV infection 1997 (1992-2002) 1997 (1993-2002) 1996 (1989-1999) 0.139
Nadir CD4+ (cells/µL) 567 (453-739) 575 (453-739) 544 (461-730) 0.893
Months since HIV infection to sample collection 22.0 (3.5-72.7) 20.2 (3.0-66.2) 36.9 (6.5-107.1) 0.178
Months since sample collection to the start of cART 16.4 (3.2-37.2) 13.9 (3.2-38.0) 18.4 (4.6-34.5) 0.777
HCVab Negative Positive Unknown
52 (23%)51 (23%)
120 (54%)
48 (92%)43 (84%)
101 (84%)
4 (8%)8 (16%)
19 (16%)
0.335
CD4+ at sample collection (cells/µL) 571 (458-729) 581 (453-731) 540 (468-646) 0.584
HIV-RNA at sample collection (log10 copies/mL) 4.1 (3.6-4.6) 4.1 (3.6-4.6) 4.0 (3.5-4.3) 0.343
CD4+ decrease according to gender
Median (IQR) CD4+ change: -133 (-272/+0.5) cells/µL
Median (IQR) CD4+ change: -166(-284/-60) cells/µL
P=0.255
CD4+ decrease according to viral tropism (FPR cut-off =10%)
Median (IQR) CD4+ change: -218 (-281/-143) cells/µL
Median (IQR) CD4+ change: -150(-276/0) cells/µL
P=0.038
CD4+ decrease according to gender and viral tropism (FPR cut-off =10%)
CD4+ decrease according to age
Multivariable analysis: predictors of CD4+ changeMultivariable analysis: predictors of CD4+ change from fitting a mixed model from fitting a mixed model
Characteristics CD4+ mean change (cells/μL)
(±SEM)
p-value
Age (per 1 additional year) -3.2 (±0.6) <0.0001
Gender Females Males
-125.8 (±8.5) -103.1 (±7.5)
0.010
HIV risk factor IVDU heterosex
-122.2(±8.4) -106.6 (±8.6)
0.152
Decline during pre-ART (per 1 additional year) -34.2 (±3.2) <0.0001
Hcvab Neg Pos Unknown
-124.1 (±10.5) -103.7(±10.8) -116.5 (±7.8)
0.392
Tropism R5 (FPR>10%) Non R5 (FPR≤10%)
-80 (±4.8)
-149 (±12.2)
<0.0001
CD4 at sample collection (per 100 additional cells/μL) -33.8 (±2.2) <0.0001
HIV-RNA at sample collection (per 1 additional log10 copies/mL) -29.9 (±8.0) 0.0003
Interaction Tropism*follow-up (slope non R5 vs R5) -6.09 (±5.9) 0.305
Interaction Gender*follow-up (slope F vs slope M) 4.96 (±4.2) 0.236
1,7% IN USA
Cellule infettate da HIVCellule infettate da HIV
HIVVirus
T-CellHIV Infected
T-Cell
New HIVVirus
CELLULE INFETTATE:CELLULE INFETTATE:
--Linfociti T CD4+
-Linfociti T CD8+
-Linfociti B
-Monociti-macrofagi
-Cell.dendritiche
-Fibroblasti
-Cell.gliali
-Cell. endoteliali
-Precursori emopoietici
Diagnostica immunologicaDiagnostica immunologica
Storia naturale infezione da HIV in assenza di terapiaStoria naturale infezione da HIV in assenza di terapia
Modificata da Pantaleo et al, NEJM, 1993
settimane
CD
4 T
Cel
ls/m
m3
Vire
mia
plasmatica
0 3 6 2 111 109 12
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
anni
3 4 5 6 7 8 9
0
1:2
1:4
1:8
1:16
1:32
1:64
1:128
1:256
1:512
Infezione acuta
• Possibile sindrome infezione acuta • Ampia disseminazione del virus• Seeding organi linfoidi
Latenza clinica
Sintomi costituzionali
Malattie opportunistiche
morte
LL’’infezione acutainfezione acuta
Andamento della viremia nella fase acuta Andamento della viremia nella fase acuta dell’infezione da HIV-1 e probabilità dell’infezione da HIV-1 e probabilità
di progressione nella malattiadi progressione nella malattiaH
IV 1
-RN
A n
el p
lasm
a (
co
pie
/ m
l )
0 0.5 1.0 1.5 2.0
103
104
105
106
62%
49%26%
8%
Soglia di sensibilità
Pazienti con AIDS
5 anni dopo l’infezione
Adattato da Mellors JW Science 1996;Ho DD Science 1996
364 infezioni nel 2012: 25,1% recenti (entro 6 mesi)
• Più giovani: 36 anni vs 40,4 anni.• Sesso M 93,1% vs 79,1%.• Fattore di rischio: MSM 69,4% vs 40%.
La diagnosi: stadiazione FiebigLa diagnosi: stadiazione FiebigSono stati proposti sei stadi definiti da caratteristici riscontri laboratoristici:
Stadio I è presente unicamente l'RNA virale; Stadio II si positivizza l'antigene p24; Stadio III compaiono gli anticorpi IgM anti-HIV; Stadio IV il Western blot risulta indeterminato, cioè non raggiunge i criteri necessari per la conferma della diagnosi; Stadio V si ha un Western blot reattivo, con assenza però della reattività per p31 (pol), che si positivizza in corso dello stadio VI.
La durata dei singoli stadi è variabile, e lo stadio di durata maggiore è lo stadio V (circa 70 giorni). Il picco di viremia si verifica al momento della sieroconversione (stadio III), con una successiva riduzione fino ad una stabilità negli stadi finali.
Andrew J. McMichael, Persephone Borrow, Georgia D. Tomaras, Nilu Goonetilleke & Barton F. HaynesNature Reviews Immunology 10, 11-23 (January 2010)
Fase di latenza clinica e di Fase di latenza clinica e di malattiamalattia
HIV
RN
A
Cop
ie/m
l
102
104
106
200
400
600
800
1000
01 2 3 2 4 6 8 10
Mesi dall’infezione
Anni dall’infezione
CD
4
Cellu
le/m
m3
RNA
CD4
Sintomi
Turnover virale e immunitarioPazienti con rapido sviluppo della sintomatologia
102
104
106
Sintomi
01 2 3 2 4 6 8 10
Mesi dall’infezione Anni dall’infezione
108
200
400
600
800
1000
HIV
RN
A C
op
ie/m
l
CD
4 C
ellu
le/m
m3
RNA
CD4
Turnover virale e immunitarioPazienti che sviluppano la sintomatologia nell’arco di 8-10 anni
102
104
106
200
400
600
800
1000
01 2 3 2 4 6 8 10
Mesi dall’infezione
Anni dall’infezione
HIV
RN
A
Cop
ie/m
l
CD
4
Cellu
le/m
m3
RNA
CD4
Sintomi
108
Turnover virale e immunitarioPazienti definitivi long-term non-progressor che rimangono
asintomatici per oltre 10 anni
Modalità di trasmissione di HIV/AIDS
La possibilità di trasmissione è influenzata da:
QUANTITAQUANTITA’’ di materiale biologico a cui si è esposti
FASE DI MALATTIAFASE DI MALATTIA del soggetto fontefonte di esposizione
QUANTITAQUANTITA’’ DI VIRUS CIRCOLANTE DI VIRUS CIRCOLANTE nel paziente fonte
Soggetto fonte NONfonte NON in terapia in terapia antiretroviraleantiretrovirale
HIV nei liquidi corporeiHIV nei liquidi corporei
Semen11,000 Vaginal
Fluid7,000
Blood18,000
Amniotic Fluid4,000 Saliva
1
Average number of HIV particles in 1 ml of these body fluids
Ciclo replicativo di HIVCiclo replicativo di HIV
1. Legame1. Legame
2. Fusione2. Fusione
3. Uncoating3. Uncoating
4. RT4. RT 5. Trasporto nucleare e integrazione
5. Trasporto nucleare e integrazione
6. Trascrizione 6. Trascrizione
7. Sintesi7. Sintesi
8. Gemmazione8. Gemmazione
LINFOCITI T HELPER, Mø, DC
(cellule CD4+)
Obiettivi della terapia antiretroviraleObiettivi della terapia antiretrovirale
Prevenire lareplicazione
virale
Ripristinareil sistemaimmune
Eliminarei reservoirs
CriticitàCriticità
• La comunicazione dell’HIV positività.
• La diagnostica virologica e immunologica.
• Il trattamento nelle diverse fasi dell’infezione.
• Il tipo di trattamento.
• La “retention in care”.
Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di ViiV Healthcare.