HIV: QUALI SFIDE PER IL FUTURO, HIV: QUALI SFIDE PER IL FUTURO, VISTO LE CRITICITAVISTO LE CRITICITA’’ CLINICO- CLINICO-

ASSISTENZIALI DEL PRESENTE?ASSISTENZIALI DEL PRESENTE?

LL’’inserimento in cura della persona con inserimento in cura della persona con HIV: quali contesti e quali criticità?HIV: quali contesti e quali criticità?

Roma, 9 maggio 2014Roma, 9 maggio 2014Silvia NozzaSilvia Nozza

San Raffaele Scientific Institute, MilanoSan Raffaele Scientific Institute, MilanoSeminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di ViiV Healthcare.

DIAGNOSI SIEROLOGICADIAGNOSI SIEROLOGICA

ELISA

test immunoenzimatico

NEGATIVO

INDETERMINATO

POSITIVO

WESTERN BLOT

TEST RAPIDO

PRIMA CRITICITAPRIMA CRITICITA’’

TERAPIA

Lo sviluppo dell’Lo sviluppo dell’ AIDS AIDSViral Load = Viral Load = Velocità del Velocità del trtrenoeno

CD4+ CD4+ = Distan= Distanzaza dal baratrodal baratro

Fattori di rischio: viremia plasmatica e progressioneFattori di rischio: viremia plasmatica e progressione

AIDS00 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0

103103

104104

105105

106106

62%62%

49%49%

26%26%

8%8%

Soglia di

sensibilitàSoglia di

sensibilità

Baseline characteristics

Median values (IQR) or n (%)

Characteristics OVERALL (N=223)

R5 (FPR>10%)(N=192)

Non-R5 (FPR≤10%) (N=31)

P value(R5 vs non-R5)

Age at sample collection (years) 35 (31-40) 35 (31-41) 33 (30-37) 0.183

Nationality Italian Other

211 (95%)12 (5%)

181 (94%)11 (6%)

30 (97%)1 (3%)

0.998

Gender Female Male

86 (39%)137 (61%)

75 (39%)117 (61%)

11 (35%)20 (65%)

0.843

Risk factor for HIV IVDU Heterosex

99 (44%)124 (56%)

81 (82%)111 (90%)

18 (18%)13 (11%)

0.120

Calendar year of HIV infection 1997 (1992-2002) 1997 (1993-2002) 1996 (1989-1999) 0.139

Nadir CD4+ (cells/µL) 567 (453-739) 575 (453-739) 544 (461-730) 0.893

Months since HIV infection to sample collection 22.0 (3.5-72.7) 20.2 (3.0-66.2) 36.9 (6.5-107.1) 0.178

Months since sample collection to the start of cART 16.4 (3.2-37.2) 13.9 (3.2-38.0) 18.4 (4.6-34.5) 0.777

HCVab Negative Positive Unknown

52 (23%)51 (23%)

120 (54%)

48 (92%)43 (84%)

101 (84%)

4 (8%)8 (16%)

19 (16%)

0.335

CD4+ at sample collection (cells/µL) 571 (458-729) 581 (453-731) 540 (468-646) 0.584

HIV-RNA at sample collection (log10 copies/mL) 4.1 (3.6-4.6) 4.1 (3.6-4.6) 4.0 (3.5-4.3) 0.343

CD4+ decrease according to gender

Median (IQR) CD4+ change: -133 (-272/+0.5) cells/µL

Median (IQR) CD4+ change: -166(-284/-60) cells/µL

P=0.255

CD4+ decrease according to viral tropism (FPR cut-off =10%)

Median (IQR) CD4+ change: -218 (-281/-143) cells/µL

Median (IQR) CD4+ change: -150(-276/0) cells/µL

P=0.038

CD4+ decrease according to gender and viral tropism (FPR cut-off =10%)

CD4+ decrease according to age

Multivariable analysis: predictors of CD4+ changeMultivariable analysis: predictors of CD4+ change from fitting a mixed model from fitting a mixed model

Characteristics CD4+ mean change (cells/μL)

(±SEM)

p-value

Age (per 1 additional year) -3.2 (±0.6) <0.0001

Gender Females Males

-125.8 (±8.5) -103.1 (±7.5)

0.010

HIV risk factor IVDU heterosex

-122.2(±8.4) -106.6 (±8.6)

0.152

Decline during pre-ART (per 1 additional year) -34.2 (±3.2) <0.0001

Hcvab Neg Pos Unknown

-124.1 (±10.5) -103.7(±10.8) -116.5 (±7.8)

0.392

Tropism R5 (FPR>10%) Non R5 (FPR≤10%)

-80 (±4.8)

-149 (±12.2)

<0.0001

CD4 at sample collection (per 100 additional cells/μL) -33.8 (±2.2) <0.0001

HIV-RNA at sample collection (per 1 additional log10 copies/mL) -29.9 (±8.0) 0.0003

Interaction Tropism*follow-up (slope non R5 vs R5) -6.09 (±5.9) 0.305

Interaction Gender*follow-up (slope F vs slope M) 4.96 (±4.2) 0.236

1,7% IN USA

Cellule infettate da HIVCellule infettate da HIV

HIVVirus

T-CellHIV Infected

T-Cell

New HIVVirus

CELLULE INFETTATE:CELLULE INFETTATE:

--Linfociti T CD4+

-Linfociti T CD8+

-Linfociti B

-Monociti-macrofagi

-Cell.dendritiche

-Fibroblasti

-Cell.gliali

-Cell. endoteliali

-Precursori emopoietici

Diagnostica immunologicaDiagnostica immunologica

Storia naturale infezione da HIV in assenza di terapiaStoria naturale infezione da HIV in assenza di terapia

Modificata da Pantaleo et al, NEJM, 1993

settimane

CD

4 T

Cel

ls/m

m3

Vire

mia

plasmatica

0 3 6 2 111 109 12

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

anni

3 4 5 6 7 8 9

0

1:2

1:4

1:8

1:16

1:32

1:64

1:128

1:256

1:512

Infezione acuta

• Possibile sindrome infezione acuta • Ampia disseminazione del virus• Seeding organi linfoidi

Latenza clinica

Sintomi costituzionali

Malattie opportunistiche

morte

LL’’infezione acutainfezione acuta

Andamento della viremia nella fase acuta Andamento della viremia nella fase acuta dell’infezione da HIV-1 e probabilità dell’infezione da HIV-1 e probabilità

di progressione nella malattiadi progressione nella malattiaH

IV 1

-RN

A n

el p

lasm

a (

co

pie

/ m

l )

0 0.5 1.0 1.5 2.0

103

104

105

106

62%

49%26%

8%

Soglia di sensibilità

Pazienti con AIDS

5 anni dopo l’infezione

Adattato da Mellors JW Science 1996;Ho DD Science 1996

364 infezioni nel 2012: 25,1% recenti (entro 6 mesi)

• Più giovani: 36 anni vs 40,4 anni.• Sesso M 93,1% vs 79,1%.• Fattore di rischio: MSM 69,4% vs 40%.

La diagnosi: stadiazione FiebigLa diagnosi: stadiazione FiebigSono stati proposti sei stadi definiti da caratteristici riscontri laboratoristici:

Stadio I è presente unicamente l'RNA virale; Stadio II si positivizza l'antigene p24; Stadio III compaiono gli anticorpi IgM anti-HIV; Stadio IV il Western blot risulta indeterminato, cioè non raggiunge i criteri necessari per la conferma della diagnosi; Stadio V si ha un Western blot reattivo, con assenza però della reattività per p31 (pol), che si positivizza in corso dello stadio VI.

La durata dei singoli stadi è variabile, e lo stadio di durata maggiore è lo stadio V (circa 70 giorni). Il picco di viremia si verifica al momento della sieroconversione (stadio III), con una successiva riduzione fino ad una stabilità negli stadi finali.

Andrew J. McMichael, Persephone Borrow, Georgia D. Tomaras, Nilu Goonetilleke & Barton F. HaynesNature Reviews Immunology 10, 11-23 (January 2010)

Fase di latenza clinica e di Fase di latenza clinica e di malattiamalattia

HIV

RN

A

Cop

ie/m

l

102

104

106

200

400

600

800

1000

01 2 3 2 4 6 8 10

Mesi dall’infezione

Anni dall’infezione

CD

4

Cellu

le/m

m3

RNA

CD4

Sintomi

Turnover virale e immunitarioPazienti con rapido sviluppo della sintomatologia

102

104

106

Sintomi

01 2 3 2 4 6 8 10

Mesi dall’infezione Anni dall’infezione

108

200

400

600

800

1000

HIV

RN

A C

op

ie/m

l

CD

4 C

ellu

le/m

m3

RNA

CD4

Turnover virale e immunitarioPazienti che sviluppano la sintomatologia nell’arco di 8-10 anni

102

104

106

200

400

600

800

1000

01 2 3 2 4 6 8 10

Mesi dall’infezione

Anni dall’infezione

HIV

RN

A

Cop

ie/m

l

CD

4

Cellu

le/m

m3

RNA

CD4

Sintomi

108

Turnover virale e immunitarioPazienti definitivi long-term non-progressor che rimangono

asintomatici per oltre 10 anni

Modalità di trasmissione di HIV/AIDS

La possibilità di trasmissione è influenzata da:

QUANTITAQUANTITA’’ di materiale biologico a cui si è esposti

FASE DI MALATTIAFASE DI MALATTIA del soggetto fontefonte di esposizione

QUANTITAQUANTITA’’ DI VIRUS CIRCOLANTE DI VIRUS CIRCOLANTE nel paziente fonte

Soggetto fonte NONfonte NON in terapia in terapia antiretroviraleantiretrovirale

HIV nei liquidi corporeiHIV nei liquidi corporei

Semen11,000 Vaginal

Fluid7,000

Blood18,000

Amniotic Fluid4,000 Saliva

1

Average number of HIV particles in 1 ml of these body fluids

Ciclo replicativo di HIVCiclo replicativo di HIV

1. Legame1. Legame

2. Fusione2. Fusione

3. Uncoating3. Uncoating

4. RT4. RT 5. Trasporto nucleare e integrazione

5. Trasporto nucleare e integrazione

6. Trascrizione 6. Trascrizione

7. Sintesi7. Sintesi

8. Gemmazione8. Gemmazione

LINFOCITI T HELPER, Mø, DC

(cellule CD4+)

Obiettivi della terapia antiretroviraleObiettivi della terapia antiretrovirale

Prevenire lareplicazione

virale

Ripristinareil sistemaimmune

Eliminarei reservoirs

CriticitàCriticità

• La comunicazione dell’HIV positività.

• La diagnostica virologica e immunologica.

• Il trattamento nelle diverse fasi dell’infezione.

• Il tipo di trattamento.

• La “retention in care”.

Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di ViiV Healthcare.