CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche

• Malattia colestatica cronica, più frequente nelle donne, specie tra i 30 e i 60 anni.

• Decorre a lungo in modo asintomatico, solo con elevazione degli enzimi di colestasi (gamma-GT, AP)

• Si associa ad osteoporosi precoce

• Nella fase avanzata della malattia si possono manifestarsi le complicanze della cirrosi

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche

• Sintomi iniziali non specifici possono essere affaticabilità, secchezza delle secrezioni lacrimali e salivari (sicca syndrome), patologie artritiche e tiroidee

• Il prurito è il primo sintomo specifico e può rimanere per anni l’unico sintomo

• Nelle fasi avanzate la malattia è caratterizzata da ittero colestatico

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patogenesi

• E’ una malattia ad eziologia sconosciuta, a probabile patogenesi autoimmune

• L’attacco immunologico avviene contro le cellule dell’epitelio biliare (colangiociti)

• E’ caratterizzata dalla lenta e progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici per un processo colangitico di tipo non suppurativo

• La presenza nel siero di anticorpi anti-mitocondrio (AMA), è patognomonica per la diagnosi (97% dei casi)

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Ipotesi patogenetica immunologica

nel sesso femminile

• Passaggio trans-placentare di linfociti di origine materna che non vengono eliminati dal feto di sesso femminile

• Aggressione immunologica verso antigeni fetali (linfociti T CD4+ e CD8+ attivati)

Graft versus host disease

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

La diagnosi viene sospettata: in presenza di:

- aumento degli enzimi di colestasi dei sali biliari - aumento della bilirubina coniugata (nelle fasi avanzate) - osteoporosi precoce - xantelasmi cutanei (accumulo di colesterolo)

La diagnosi viene confermata: in presenza di positività degli anticorpi anti-

mitocondrio (AMA)

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

Al momento della diagnosi:• Nel 50-60% dei casi:

assenza di sintomi positività per AMA

• Nel 35% dei casi: prurito / astenia / splenomegalia

• Nel 25-70% dei casi: associazione con altra patologia autoimmune

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patologie associate

• Alterata funzionalità tiroidea (45%) (può precedere la comparsa della PBC)

• Sindrome “sicca” (70%) (xeroftalmia, carie dentali, disfagia, tracheobronchiti)

• Sindrome CREST (rara) (calcinosi cutanea, fenomeno di Raynaud, discinesia esofagea, teleangectasie)

• Fenomeno di Raynaud (25%)• Artrite reumatoide (rara)• Malattia celiaca (6%)

COLESTASI CRONICA COMPLICANZE

Sali biliari

Maldigestione grassi

Colesterolo

Rame

Deficit di vitamine liposolubili (D,K)

Prurito cutaneo

Steatorrea / Calo ponderale

Xantomi /Xantelasmi

Anello Kayser-Fleischer

Osteoporosi

Difetti coagulatori

STORIA NATURALE E PROGNOSI

• La PBC è una malattia cronica, con lenta progressione

• La malattia comprende 4 stadi distinti sulla base delle caratteristiche cliniche ed istopatologiche

• Non tutti i pazienti raggiungono lo stadio IV o terminale (cirrosi)

• I pazienti dello stadio III e IV debbono essere valutati per il trapianto di fegato

FASI CLINICHE

FASE ELEMENTI DIAGNOSTICI

DURATA MEDIA

Preclinica Non noti Sconosciuta

Asintomatica Colestasi biochimica

2-20 anni

Sintomatica Prurito 3-15 anni

Terminale Ittero 0-2 anni

STADI ISTOLOGICI

STADIO ELEMENTI DIAGNOSTICI

I) Portale (o “lesione duttale florida”)

Infiammazione confinata negli spazi portali, con scarsa necrosi Colangite focale, talora granulomatosa, a carico di segmenti di piccoli dotti intra-epatici

II) Periportale (o “proliferazione duttulare”)

Infiammazione portale e periportale Distruzione dei dotti biliari interlobulari con aggregati linfoidi Rigenerazione duttulare atipica

III) Fibrosi

Riduzione dell’infiammazione Fibrosi portale e periportale Setti fibrosi che congiungono spazi portali diversi

IV) Cirrosi Rigenerazione nodulare e fibrosi diffusa (cirrosi)

STADIO ISTOLOGICO (I)

Infiltrato flogistico portale

Colangite focale

STADIO ISTOLOGICO (II)

Infiltrato portale e periportale Rigenerazione duttulare

Cirrosi Biliare Primitiva

Vie biliari normali

MODELLI PROGNOSTICI

MODELLO MAYO MODELLO EUROPEO

Bilirubina Bilirubina

Età Età

Albumina Albumina

Tempo di protombina Biopsia Epatica

– cirrosi

– colestasi

Edemi

(La biopsia epatica non è richiesta)

SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7

Mayo risk score

Anni

So

pra

vv

ive

nza

a

ttu

aria

le (

%)

34

5

6

78

9

LINEE TERAPEUTICHE ESSENZIALI

• Negli stadi I-III il cardine della terapia è rappresentato dall’acido ursodesossicolico (UDCA). L’UDCA migliora i sintomi e gli indici di colestasi e potrebbe rallentare la progressione della malattia

• Nello stadi IV l’unica opzione terapeutica efficace è il trapianto di fegato

• Terapie sintomatiche di supporto sono la somministrazione di vitamine liposolubili, di calcio e di colestiramina (per il controllo del prurito)

TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

Opzioni terapeutiche possibili

• ACIDO URSODESOSSICOLICO: unico farmaco che, somministrato a lungo termine, ha determinato un miglioramento della sopravvivenza e un ritardo nella indicazione al trapianto di fegato. La sua somministrazione sembra tuttavia poco efficace negli stadi avanzati di CBP

• Colchicina

• Prednisone

• Azatioprina

• Metotrexate

Hanno tutti un valido razionale d’uso ma la loro valenza clinica è attualmente in corso di studio. Sono inoltre in corso di studi di associazione farmacologica, intesi a potenziare i risultati della monoterapia con acido ursodesossicoliico

TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

Risultati di 4 studi clinici controllati con UDCA

• L’acido ursodesossicolico (UDCA) migliora i segni biochimici di colestasi

• In due dei quattro trials, l’UDCA ha migliorato significativamente il prurito e l’astenia

• Sul piano istologico, l’UDCA non determina chiari segni di miglioramento, a conferma del carattere irreversibile e progressivo della malattia

• Nello studio clinico più lungo (4 anni), l’UDCA ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti

INDICAZIONE AL TRAPIANTO DI FEGATO

• Mayo Risk Score > 8• Bilirubina > 6 mg/dl• Prurito non trattabile• Osteoporosi severa• Complicanze delle cirrosi

(ipertensione portale)• Qualità di vita inadeguata

CLASSIFICAZIONE MELD (Model for End-Stage Liver Disease)

3,8 x Bilirubina (mg/dl)

11,2 x INR

9,6 x Creatinina (mg/dl)

+

+

Mortalità a tre mesi:

MELD < 9 = 4 % MELD 10-19 = 27% MELD 20-29 = 76% MELD 30-39 = 83% MELD > 40 = 100%

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• La positività degli anticorpi anti-mitocondrio, il sesso femminile, l’assenza di markers virologici ed il quadro istopatologico sono i maggiori elementi indicativi per PBC

• Diagnosi differenziale talora difficile, specie nei confronti

delle colangiopatie ed epatiti autoimmuni

• Nel 3-5% dei casi si ha istologia compatibile con PBC e negatività per AMA ed elevati titoli di ANA e ASMA colangiopatia autoimmune “overlap-syndromes”

COLESTASI CRONICA Sindromi “overlapping” (AMA-negative)

• Vanishing bile duct syndrome: - progressiva distruzione e scomparsa di segmenti del sistema biliare intra-epatico (duttopenia) - eziologia: autoimmune, ischemica, infettiva, genetica

• Sarcoidosi: - coinvolgimento polmonare contemporaneo - granulomi localizzati nel parenchima (PBC = granulomi in spazi peri-biliari e portali)

• Epatite cronica da virus C

COLESTASI CRONICA Sindromi “overlapping” (AMA-negative)

Epatite cronica autoimmuneTipo 1: - ANA e

ASMA-positiva (nuclear – smooth muscle antibodies) - Sesso femminile (70%) - Età 16-30 anni; 50% > 50 anni - Associazione con patologia autoimmune: tiroidite, colite ulcerosa, sinovite

Tipo 2: - LKM-positiva (liver kidney microsomal antibolies) - Sesso femminile predominante - Età giovanile - Associazione con Ab anti tiroide, anti cellule parietali gastriche, anti cellule di Langherans - Associazione con tiroidite, diabete, vitiligine, epatite cronica C

Tipo 3: - SLA-positiva (soluble liver antigens) - Sesso femminile (90%)

COLESTASI DA FARMACI

• Elevazione persistente (2-6 mesi) degli indici di colestasi, con assente o scarso incremento delle transaminasi.

• Infiltrazione infiammatoria dei duttuli biliari con edema ed apoptosi cellulare.

• Danno genetico del trasporto epatico e/o del metabolismo epatico del farmaco.

• Possibile evoluzione verso cirrosi biliare nonostante la sospensione del farmaco.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• Sarcoidosi associata a colestasi

• Epatite cronica attiva

• Colangite sclerosante primitiva

• Colangiti croniche autoimmuni (anti-mitocondrio negative)

• Colestasi cronica da farmaci

• Duttopenia idiopatica dell’adulto

• Colestasi da “graft versus host disease” (GVHD)

• Rigetto cronico di fegato (dopo trapianto)

• Linfoma

RISULTATI DEI 4 PRINCIPALI TRIALS CONTROLLATI DI UDCA VS PLACEBO NELLA CBP

Autore Numero Pazienti

UDCA (mg/kg/die)

Miglioram. del prurito

Miglioram. biochimico

Miglioram. istologico

Poupon 1991

146 13-15 SI Bil, Fost.alc. AST, ALT, gGT

SI p<0.002

Heathcote 1994

222 13-15 NO Bil, Fost.alc. AST, ALT

SI p<0.05

Lindor 1994

180 13-15 NO Bil, Fost.alc. AST

NO

Combes 1995

151 10-12 SI Bil, Fost.alc. ALT, gGT, 1gM

SI, solo in stadio I-II

ERCP

VIE BILIARI CIRROSI PBC

COLANG. SCLEROSAN.

COLANG. SUPPURATIVA

Distribuzione Diradate Normale Normale

Morfologia

Sottile Non

stenosi

Variabile Stenosi

localizzate

Moniliforme Profili

sfumati

Localizzazione Intraepatica Intra / Extra epatica

Intraepatica