Ghiandola surrenalica

Cenni anatomo funzionali eCenni anatomo funzionali e corticosurrene

• Le ghiandole surrenaliche sono essenziali per la sopravvivenza.p p

• Svolgono un ruolo importante nella regolazione adattativa allo stressregolazione adattativa allo stress

• Nel mantenimento dell’equilibrio idroelettrolitico

• Nel controllo della PANel controllo della PA

Anatomia funzionale • Le ghiandole surrenaliche sono localizzate

al di sopra dei reni misurano 3/5 cm eal di sopra dei reni, misurano 3/5 cm e pesano 1,5-2,5 gr.N ll hi d l li i di ti• Nella ghiandola surrenalica si distinguono la corticale di derivazione mesodermica ela midollare di derivazione neurodermica(sottopopolazione della cresta neurale).(sottopopolazione della cresta neurale).

• La corticale (di derivazione mesodermica) i t ti l ti idi i l ti idisintetizza glucocorticoidi, mineralcorticoidi

e androgeni (rappresnta il 90% dell’intera ghiandola)

• La midollare più interna (restante 10%)• La midollare più interna (restante 10%) sintetizza catecolamine (adrenalina e

d li ) i i t ll ti l inoradrenalina) in risposta allo stimolazione simpatica diretta.

• Vascolarizzazione: arterie sovrarenali superiori media e inferioresuperiori media e inferiore

• Drenaggio venoso: la vena di destra nella cava inferiore e per la vena sin nella renale sin

Ormoni della corticale surrenalicaOrmoni della corticale surrenalica

L l l ti bb d t• La zona glomerulare contiene abbondante reticolo endoplasmatico liscio ed è l’unica fonte del mineralcorticoide aldosterone

• La zona fascicolata contiene abbondanti gocce lipidiche e produce i glucocorticoidie gli androgenie g a d oge

• La zona reticolare si sviluppa dopo la nascita verso i 3 anni di età producenascita, verso i 3 anni di età, produce glucocorticoidi e androgeni

©2006 UpToDate®

©2006 UpToDate® • www.uptodate.comLicensed to Maurizio Poli

Server: WEB006

e mail this to a colleague

Chimica e biosintesiChimica e biosintesi

• La steroidogenesi inizia con la conversione del colesterolo in pregnenolone

• Il colesterolo viene rilasciato dall’azione• Il colesterolo viene rilasciato dall azione dell’enzima colesterolo esterasi,

• È convertito in pregnenolone dall’azione dell’enzima di clivaggio della catenadell enzima di clivaggio della catena laterale citocromo P450 (P450scc)

• Il colesterolo per divenire substrato per la P450scc deve passare dalla membrana mitocondriale esterna a quella interna

• Questo passaggio è mediato dalla sterod acute regulatory proteinacute regulatory protein

• La conversione a pregnenolone è il primo di una serie di passaggi per la sintesi di ormoniuna serie di passaggi per la sintesi di ormoni steroideiL ll l h tit i di• Le cellule che costituiscono diverse zone surrenaliche presentano aspetti enzimatici

ifi i i di i ifi ispecifici: quindi ormoni specifici (glucocorticoidi, mineralcorticoidi o

d i)androgeni)

Anomalie nella biosintesi degli ormoni steroidei

Qualsiasi carenza nella cascata degliQualsiasi carenza nella cascata degli eventi enzimatici che portano alla sintesi dei glucocorticoidi mineralcorticoidi odei glucocorticoidi, mineralcorticoidi o androgeni porta a una patologia severa

ò f ìà ( fche può manifestarsi gìà in utero (deficit congenito di desmolasi) o tardivamente g )nella vita adulta

Le carenze di questi enzimi comportano q puna alterata sintesi del cortisolo, una mancata inibizione del feedbackmancata inibizione del feedback negativo del rilascio di ormone e una aumentata conversione del colesterolo a pregnenolonea pregnenolone

A seconda del deficit enzimatico presente si d i li i i diff tiavranno quadri clinici differenti:

1) deficit enzimatico di 21 idrossilasi:- ridotto cortisolo e aldosterone, perdita di sodio per deficit di mineralcorticoidi,sodio per deficit di mineralcorticoidi, virilizzazione per eccessiva produzione di androgeniandrogeni2) Deficit di 11betaidrossilasi: eccesso di 11deossicortisolo: eccesso di attività11deossicortisolo: eccesso di attività mineralcorticoide, ritenzione di acqua e Sali.3) 11b id i id d id i i3) 11betaidrossisteroidodeidrogenasi tipo 2 inibito da un composto della liquirizia: eccesso di attività mineralcorticoide

Sintesi degli ormoni steroideiSintesi degli ormoni steroideiL d i l ò l t• La produzione ormonale può essere regolata acutamente o cronicamenteL l i t i lt ll d i• La regolazione acuta risulta nella produzione rapida di steroidi in risposta al bisogno immediato e avviene in pochi minutiimmediato e avviene in pochi minuti

• La regolazione cronica (durante un digiuno prolungato o una malattia cronica) richiede laprolungato o una malattia cronica) richiede la sintesi degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi per incrementare la capacità di sintesi delleper incrementare la capacità di sintesi delle cellule

Sintesi e rilascio dei glucocorticoidiSintesi e rilascio dei glucocorticoidi

Il il i di ti l è l til tt l• Il rilascio di cortisolo è pulsatile e sotto la stimolazione di ACTH, segue un ritmo circadiano particolarmente sensibile alla luce, al sonno, allo stress e alla malattia. Il rilascio di cortisolo è massimo durante le prime ore del risveglio con un decremento dei livelli progressivo

• La stimolazione da parte di ACTH èLa stimolazione da parte di ACTH è mediata dal legame con la proteina G

Metabolismo dei glucocorticoidiMetabolismo dei glucocorticoidi

• Il cortisolo, lipofilo, nei liquidi biologici si trova prevalentemente in forma coniugata p go legato a proteine di trasporto.

• Prevalentemente è legato alla una• Prevalentemente è legato alla una alfadueglobulina: transcortina che viene

(sintetizzata a livello epatico (stimolata dagli estrogeni e ridotta da malattie g gepatiche) o albumina. Solo 1-10% è libero.

• Gli ormoni steroidei diffondono facilmente tt l b ll l iattraverso le membrane cellulari

• Alte concentrazioni di ormoni steroidei si trovano nel tessuto adiposo dove è presentetrovano nel tessuto adiposo dove è presente la 5alfa reduttasi che converte gli androgeni circolanti in estrogeni

• Il metabolismo degli steroidi avviene nel f t è i i i l (dfegato è in misura minore nel rene (dove vengono eliminati coniugati)

Sintesi e rilascio dei mineralcorticoidi

• La sintesi e il rilascio di aldosterone sono prevalentemente regolati dall’angiotensina p g gII e dal potassio estracellulare, solo in minima parte dall’ACTHminima parte dall ACTH.

• I componenti del sistema renina angiotensina aldosterone rispondono rapidamente alle riduzioni del volume pintravascolare e della perfusione renale

Metabolismo dei mineralcorticoidiMetabolismo dei mineralcorticoidi

• Minimo legame con le proteineMinimo legame con le proteine plasmaticheM t b li t l f t d t l• Metabolizzato nel fegato ed escreto con le urine

Sintesi e rilascio degli androgeni surrenalici

• Comprende il DHEA e DHEAS• Controllato da ACTHControllato da ACTH• La sintesi del diidrotestosterone e del

17b t t di l i l i17beta estradiolo coinvolge numerosi enzimi

• Il controllo e la regolazione del rilascio degli steroidi sessuali surrenalici non èdegli steroidi sessuali surrenalici non è totalmente chiaro

Effetti cellulari degli ormoni steroidei

Gli effetti possono essere distinti in genomici e non genomicig g

Eff tti i i i lEffetti non genomici: non coinvolgono direttamente la trascrizione genica

Effetti specifici degli ormoni della corticale surrenalica

Gl ti idi i fl il t b li• Glucocorticoidi: influenzano il metabolismo intermedio, stimolano la proteolisi e la gluconeogenesi inibiscono la sintesi dellegluconeogenesi, inibiscono la sintesi delle proteine muscolari e aumentano la mobilizzazione degli acidi grassimobilizzazione degli acidi grassi.

• Modulano la risposta immune, aumentano la sintesi delle citochine antiinfiammatoriesintesi delle citochine antiinfiammatorie

• Nel sistema nervoso centrale modulano la percezione e possono produrre cambiamentipercezione e possono produrre cambiamenti corportamentali

MineralcorticoidiMineralcorticoidi

• Gli effetti specifici dell’aldosterone consistono nell’aumentare la sintesi dei canali del sodio nella membrana apicale, nell’aumentare la sintesi e l’attività dellanell aumentare la sintesi e l attività della sodio/potassio atipiasi, nell’acidificare le urine e nell’alcalinizzazione del plasmaurine e nell alcalinizzazione del plasma.

• L’aldosterone promuove l’ipertrofia e la p pfibrosi cardiaca

Malattie da iperproduzione di corticosteroidi

• L’eccesso di glucocorticoidi può essereL eccesso di glucocorticoidi può essere dovuto a iperproduzione da parte di un tumore surrenalico o a iperstimolazionetumore surrenalico o a iperstimolazione della sintesi e del rilascio di glucocorticoidi

Cda parte di ACTH prodotto da un tumore ipofisario o da un tumore ectopicop p

• Nella sindrome di Cushing corticotropina-gdipendente l’aumento cronico di ACTH causa un ingrandimento bilateralecausa un ingrandimento bilaterale (iperplasia) della corticale surrenalica.L d i di ti t i ò• La produzione di corticotropina può essere anche ectopica (tumore a piccole cellule del polmone)

• Con il termine malattia di Cushing viene• Con il termine malattia di Cushing viene riservato alla sindrome causata d ll’ i i di ti t idall’eccessiva secrezione di corticotropina da parte di tumori ipofisari

DiagnosiDiagnosi

• L’ipersecrezione di cortisolo viene f t i d l’ i d lconfermata misurando l’escrezione del

cortisolo urinario su un periodo di 24h• Una valutazione funzionale della

responsività del sistema implica la p psomministrazione di desametasone a basse dosi. In questo test il desametasone viene qsomministrato per 2 giorni (a dose bassa) o nell’arco della notte (quando somministrato (qad alte dosi) e la concentrazione di cortisolo nell’urina viene misurata nelle 24 h. L’effetto e u a e e su a a e e e e oconsiste nel sopprimere il rilascio di ACTH e la produzione di cortisolo se l’asse HPAla produzione di cortisolo se l asse HPA funziona

Carenza di glucocorticoidi AddisonCarenza di glucocorticoidi Addison• La carenza di glucocorticoidi può risultare• La carenza di glucocorticoidi può risultare

dalla mancanza di stimolazione di ACTH (d fi it d i ) d lt i i(deficit secondario) o da alterazioni surrenaliche (deficit primario)

• La sommistrazione esogena di analoghi sintetici dei glucocorticoidi sopprime anchesintetici dei glucocorticoidi sopprime anche il CRH e l’ACTH; quindi una sospensione i i d l t tt t i òimprovvisa del trattamento si può manifestare come una condizione di insufficienza

DiagnosiDiagnosi

• Dosaggio ormonale specifico: cortisolo ore 9 e ore 22, dosaggio ACTH, gg

• Test di stimolo con ACTHD i QE (i t i i ) t i• Dosaggio QE (iperpotassiemia), azotemia, bicarbonati (lieve acidosi) emocromo (eosinofilia)

• Ad anti surrene• Ad anti surrene• Esami strumentali

TrattamentoTrattamento • Trattare la causaa a e a causa• Terapia sostitutiva con steroidi; nella crisi

ac ta tra 2 3 lt di sol ione salinaacuta: tra 2-3 lt di soluzione salina, iniezione intravenosa di desametazone (lunga emivita 12-24H) o idrocortisone (100 mg ogni 6 ore per le prime 24h)( g g p p )

• Mantenimento con terapia oraleS i ffi i li i iti• Se insufficienza surrenalica primitiva trattare con fludrocortisone (mineralcorticoide)

Eccesso di aldosteroneEccesso di aldosterone

L’ i d i di ld t ò• L’eccessiva produzione di aldosterone può essere classificata come primitiva, secondaria, terziaria o pseudoiperaldostreronismo

• Iperaldosteronismo primario (Conn) è sostenuto da un adenoma primario soste uto da u ade o a p a osecernente (determina ipertensione e ipokaliemia)ipokaliemia)

• Secondario: renina dipendente (ascite)

Deficit di aldosteroneDeficit di aldosterone

• La carente produzione di aldosterone può essere classificata come primitiva, p ,secondaria o pseudo.

• Se primitiva risulta dalla distruzione della• Se primitiva risulta dalla distruzione della ghiandola dovuta a infezione, danno o processi autoimmuni, da disordini genetici (leucoadrenodistrofia)( )

• Secondario a IR