V Congresso Nazionale SIMEUTorino 9-11 novembre 2006La Bronchiolitis obliterans organizing

pneumonia- BOOP -

Valerio Gai Giorgio LimeruttiDirettore Dipartimento di Dirigente MedicoEmergenza ed Accettazione S.C. Radiologia S.C. Medicina d’Urgenza

A.S.O. San Giovanni Battista di Torino - Osp. Molinette

Storia1835 Reynaud A descrizione istologica BOOP1901 Lange W descrizione clinico-patologica1975 Liebon A. definizione e classificazione della

bronchiolitis obliterans interstitialpneumonia

1985 Epler GR BOOP 2002 Travis WD classificazione delle polmoniti

interstiziali (ATS/ERD)Reynaud A Mem Acad Med Paris 1835;4:117-167.

Lange W. Dtsch Arch Lim Med 1901;70:342-364

Liebon A Progr Resp Res 1975;8:1-33

Epler GR et alii NEJM 1985; 312:152-158

Travis WD et alli Ann J. Respir Crit. Care Med. 2002;165:227-304

Definizione

La BOOP (bronchiolitis obliterans organizingpneumonia) indica un gruppo eterogeneo di patologie con insorgenza insidiosa, caratteristiche non specifiche, aspetto radiografico variabile,ma con caratteristiche istopatologiche che sono conditio sinequa non per la diagnosi (tessuto di granulazione nei dotti alveolari e negli alveoli)

Schlesinger et alii Curr Opin Pulm Med 2005;11:422-430

EpidemiologiaGudmunndsson G. in uno studio retrospettivo durato dal 1984 al 2003 riscontrò 104 pazienti di età media di anni 67 con le caratteristiche della BOOP pari ad una incidenza media annuale di 1.97 ogni 100.000 persone.Cazzato diagnosticò in 7 anni 78 pazienti di età media 61 (54% fumatori, 32% non fumatori, 11% ex-fumatori)La BOOP colpisce in modo paritario maschi e femmine fra 50 e 60 aa (range 20-80 aa)

Gudmunndsson G. et alii Thorax 2006, 61:805-8

Cazzato S et alii Respir. Med. 2000, 94:702-8

Schlesinger et alii Curr Opin Pulm Med 2005;11:422-430

Etiologia

La BOOP può essere una risposta aspecifica a cause:• determinate (batteri, virus, miceti, parassiti e febbre

reumatica o farmaci impiegati in oncoematologico)• ignote in un contesto specifico quali malattie del

collageno, patologie infiltrative del polmone quali polmoniti interstiziali, miopatie infiammatorie idiopatiche, artrite reumatoide, granulomatosi di Wegener, trapianto di midollo

• criptogenetiche (COP)

Classificazione BOOP

Forme criptogenetiche (COP)Polmoniti associate ad altre patologie (SCOP)

Patologie associate alla BOOP

• Reazioni da farmaci (sirolimus, tacrolimus)

• Abuso di cocaina• Malattie del collageno• Alveoliti allergiche

estrinsecche• infezioni batteriche• infezioni da HIV• infezioni da mycoplasma• Polmoniti virali (CMV)

• Neoplasie solide o ematologiche

• Reazioni aspecificheconcomitanti a lesioni localizzate (IMA, granulomi, polmoniti in fase di risoluzione)

• posterapia radiante (anche dopo un anno)

• inalazione di fumi tossici• vaccinazione per l’antrace

Sintomatologia

• insorgenza acuta• tosse stizzosa non

produttiva 60%*, 53%**• febbricola 60%*, 63%**• dispnea di media intensità

o da sforzo 60%*, 58%**• Astenia

• anoressia• perdita di peso• broncorrea• emottisi• dolore toracico• artralgie

*Alasaly K et alii Medicina 1995; 74:201-211

**Cazzato S et alii Respir. Med. 2000, 94:702

Esame ObiettivoNon sono state rilevate differenze tra tipologia e gravità nei sintomi, nei segni, negli esami di laboratorio, nei test funzionali polmonari, nella radiografia del torace*

L’esame obiettivo è:•spesso normale o rileva•rantoli incostanti e migranti prevalentemente inspiratori (78%**)

*Lohr RH et alii Arch Intern Med 1997, 157: 1323-9

** Cazzato S et alii Respir. Med. 2000, 94:702

Esami di laboratorioVES aumentataPRC aumentataEmocromo: moderata neutrofiliaFibrinogeno aumentatoPiastrine aumentateQuadro Proteicoassociati a tutti gli esami volti ad escludere una patologia oncoematologica o immunologica di base.Si riscontra aumento della metalloproteinasi 9 e dell’inibitore tissutale della metalloproteinasi 1*

*Cioi K et alii Chest 2002, 121: 1478-85

Esami radiologici• Addensamenti parenchimali periferici con

broncogramma aereo senza immagini a “vetro smerigliato”

• lesioni focali singole o multiple broncocentriche• segno dell’atollo: area centrale a “vetro smerigliato”

circondato da un’area di consolidamento• lesioni nodulari• ispessimento dei setti interlobulari con aspetto

reticolare con evoluzione fibrotica

Polverosi et alii Radiol Med 2006; 111:208-212

…HRCT… (High-Resolution Computed Tomography)

Rappresenta la possibilità tecnica di definire l’anatomia, la semeiotica e la

distribuzione delle lesioni, con accuratezza paragonabile a quella dell’ anatomia

patologica macroscopica

• Acquisizione sequenziale

• “ spirale multistrato

• “ “ a basso dosaggio “

…HRCT……HRCT…Modalità di acquisizioneModalità di acquisizione

TCMSSingola apnea

Durata esame: pochi sec

TCSSMultiple apnee

Durata esame: 5 min

…HRCT……HRCT…

• non si usa mdc

•non è un esame standard !•spessore di strato 0,5 -1,25 mm

…HRCT……HRCT…Modalità di acquisizioneModalità di acquisizione

Collimazione spessa

Collimazione sottile

( Webb 1992 )

Collimazione spessa

Collimazione sottile

• La HRCT è una tecnica caratterizzata da elevata risoluzione spaziale, che consente di ottenere in vivo immagini paragonabili a quelle di un preparato anatomico, osservato con lente di ingrandimento

• Nelle scansioni HRCT si possono riconoscere strutture dell’ordine di 0,2-0,3 mm (200-300 micron)

• La chiave di lettura della anatomia (e della patologia) polmonare con HRCT è rappresentata dalla conoscenza del lobulo polmonare secondario.

interstiziointralobulare

interstiziocentrolobulare

lobulo polmonaresecondariosetti

interlobulari

interstizioperibroncovascolareinterstizio

subpleurico

…HRCT…anatomia polmonare

Modif da WEBB WRHigh-Resolution CT of the lung 3th ed

…HRCT…lobulo secondario di Miller

E’ la più piccola unità di parenchima polmonare

delimitata da setti connettivali

Diametro: 1 - 4 cm

NUCLEO (CORE)

PERIFERIA

Aumentata densitàAumentata densità

ØØ area di aumentata densità del area di aumentata densità del parenchima polmonare nel cui contesto parenchima polmonare nel cui contesto non sono riconoscibili le strutture non sono riconoscibili le strutture vascolarivascolari

ØØ broncogrammabroncogramma aereo aereo (frequente) (frequente)

ConsolidazioneConsolidazione parenchimaleparenchimale

…HRCT……HRCT…semeioticasemeiotica

ØØ aree di aumentata densità del parenchima aree di aumentata densità del parenchima polmonare nel cui contesto sono riconoscibili polmonare nel cui contesto sono riconoscibili le strutture vascolari e bronchialile strutture vascolari e bronchiali

IperdensitàIperdensità a a vetrovetro smerigliatosmerigliato (ground(ground--glass)glass)Aumentata densitàAumentata densità

…HRCT……HRCT…semeioticasemeiotica

…VETRO SMERIGLIATO…Ø Quadro aspecificoØ Alterazioni morfologiche al di sotto del

potere di risoluzione della tecnica

• ispessimento dell’interstizio

• ispessimento delle pareti alveolari

• parziale riempimento degli spazi aerei

• parziale collasso degli alveoli

CLASSIFICAZIONE POLMONITI CLASSIFICAZIONE POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHEINTERSTIZIALI IDIOPATICHE

••UsualUsual intestitialintestitial pneumoniapneumonia (UIP/IPF)(UIP/IPF)••RespiratoryRespiratory bronchiolitisbronchiolitis--interstitial interstitial lunglung diseasedisease (RB(RB--ILD)ILD)••Desquamative Desquamative interstitialinterstitial pneumoniapneumonia (DIP)(DIP)••Acute Acute interstitialinterstitial pneumoniapneumonia (AIP)(AIP)••CryptogenicCryptogenic organizingorganizing pneumoniapneumonia (COP)(COP)••NonSpecificNonSpecific interstitialinterstitial pneumoniapneumonia (NSIP)(NSIP)••LymphoidLymphoid interstitialinterstitial pneumoniapneumonia (LIP)(LIP)

ATS/ERS 2002; ATS/ERS 2002; AmAm J J RespResp CritCrit Care Care MedMed 165:277165:277--304304

•• bronchiolitebronchiolite con polmonite interstizialecon polmonite interstiziale•• bronchiolitebronchiolite obliterante conobliterante con

polmonite organizzativa polmonite organizzativa (BOOP)(BOOP)•• bronchiolitebronchiolite con polmonite interstizialecon polmonite interstiziale•• polmonite organizzata polmonite organizzata criptogeneticacriptogenetica (COP)(COP)•• polmonite organizzata polmonite organizzata (OP)(OP)

ATS/ERS 2002; ATS/ERS 2002; AmAm J J RespResp CritCrit Care Care MedMed 165:277165:277--304304OikonomouOikonomou A A EurEur RadiolRadiol 2002; 12:14682002; 12:1468--14691469

TERMINOLOGIATERMINOLOGIA

È uno dei principali pattern di risposta del polmone in seguito ad insulti di

vario genere (OP reaction-pattern) e rappresenta una risoluzione

incompleta di un fatto infiammatorio negli alveoli e nei bronchioli distali

POLMONITE ORGANIZZATA (OP)POLMONITE ORGANIZZATA (OP)

ATS/ERS 2002; ATS/ERS 2002; AmAm J J RespResp CritCrit Care Care MedMed 165:277165:277--304304OikonomouOikonomou A A EurEur RadiolRadiol 2002; 12:14682002; 12:1468--14691469

CLASSIFICAZIONE COP/OP

ØØ 2002 2002 –– ATS/ERS (American ATS/ERS (American ThoracicThoracicSociety / Society / EuropeanEuropean RespiratoryRespiratory Society): Society): suddivisione in forme suddivisione in forme idiopaticheidiopatiche (COP) e (COP) e secondariesecondarie

Connettivopatie (LES, AR, Sjogren, Polimiosite, …)

Malattie immunologiche(crioglobulinemia mista essenziale, sindrome da immunodeficienza comune variabile)

Trapianti (midollo osseo, polmoni, reni)

Varie (IBD, leucemie, linfomi, mielodisplasie, radioterapia, esposizione a sostanze tossiche, …)

Infezioni- batteriche (Pneumococco, Legionella, Mycoplasma, …)

- virali (adenovirus, CMV, HIV, …)

Farmaci- antibiotici (cefalosporine, amfotericina B, …)

- altri (sulfasalazina, bleomicina, amiodarone, …)

Possibili cause delle forme secondarie

ATS/ERS 2002; ATS/ERS 2002; AmAm J J RespResp CritCrit Care Care MedMed 165:277165:277--304304

••CONSOLIDAZIONICONSOLIDAZIONIuni o bilateraliuni o bilateraliperiferiche periferiche subpleuriche subpleuriche più più frqfrq nei lobi inferiorinei lobi inferiori

••PICCOLI NODULIPICCOLI NODULI1010--50%50%

••VOLUMI POLMONARIVOLUMI POLMONARInormali nel 75%normali nel 75%

COP/OPRadiologia convenzionaleRadiologia convenzionale

MullerMuller NL NL etet al al RadiologyRadiology 1987;162:1511987;162:151--156156

CordierCordier JF JF etet al al ChestChest 1989;96:9991989;96:999--10041004

COPCOPHRCT pattern tipiciHRCT pattern tipici

••Consolidazioni 90%Consolidazioni 90%••Vetro smerigliato 60%Vetro smerigliato 60%••BroncogrammaBroncogramma aereoaereo••Dilatazione bronchiale e Dilatazione bronchiale e ispessimento pareti bronchiispessimento pareti bronchi

••Distribuzione perifericaDistribuzione periferica••Migrazione delle lesioniMigrazione delle lesioni

LeeLee KS KS etet al al AmAm J J RoentgenolRoentgenol 1990; 162:5431990; 162:543--546546ColbyColby TV TV ChestChest 1992;102 38S1992;102 38S--43S43SLynchLynch DA DA RadiolRadiol ClinClin NorthNorth AmAm 2001; 39:11532001; 39:1153--11701170Polverosi R et al. Radiol Med 2006;111(2):202-212

COPCOPHRCT pattern atipiciHRCT pattern atipici

••Lesione focale unica o multiplaLesione focale unica o multipla--margini irregolarimargini irregolari

••Lesioni Lesioni broncocentrichebroncocentriche che che circondano i fasci circondano i fasci broncovascolaribroncovascolari••Lesioni Lesioni micronodularimicronodulari••Lesioni Lesioni perilobulariperilobulari••Segno dell’atollo Segno dell’atollo ((reversedreversed halohalo signsign))••Opacità lineari e a bandaOpacità lineari e a banda••Fibrosi progressivaFibrosi progressiva

OikonomouOikonomou A A EurEur RadiolRadiol 2002; 12:14682002; 12:1468--14691469LynchLynch DA DA RadiolRadiol ClinClin NorthNorth AmAm 2001; 39:11532001; 39:1153--11701170Polverosi R et al. Radiol Med 2006;111(2):202-212

CONSOLIDAZIONI PARENCHIMALI

BRONCOGRAMMA AEREO

MIGRAZIONE DELLE LESIONIMIGRAZIONE DELLE LESIONI

11 22

DISTRIBUZIONE PERIFERICADISTRIBUZIONE PERIFERICA

Le lesioni, spesso migranti, possono risolversi dopo Le lesioni, spesso migranti, possono risolversi dopo terapia terapia corticosteroideacorticosteroidea o, talora, spontaneamente.o, talora, spontaneamente.

Sett

embr

e 20

00Se

ttem

bre

2000 Febbraio 2001

Febbraio 2001

Aprile Aprile 20012001

OPACITÀ VETRO SMERIGLIATO (GROUND-GLASS)

NODULI (> 4 mm)

DISTRIBUZIONE BRONCOCENTRICA

PERIBRONCOVASALE

PATTERN PERILOBULARE

MICRONODULI (= 4 mm)

REVERSED HALO SIGNopacità con area centrale a vetro smerigliato circondata opacità con area centrale a vetro smerigliato circondata

da un anello di consolidazione da un anello di consolidazione parenchimaleparenchimale talora talora incompletoincompleto

Kim SJ et al. AJR 2003;180:1251-1254

OPACITA’ LINEARI E A BANDA

FIBROSI PROGRESSIVAFIBROSI PROGRESSIVA

CohenCohen AJ AJ etet al al AmAm J J CritCrit Care Care MedMed 1994;149:16701994;149:1670--16751675CordierCordier JF JF etet al al ChestChest 1989;96:9991989;96:999--10041004

CONCLUSIONI

• il reversed halo sign, seppure infrequente, è un segno specifico in caso di COP

• talora il reperto TC è costituito da multipli noduli o masse dotate di broncogramma aereo

• le manifestazioni HRTC più comuni sono zone di consolidamento bilaterali asimmetriche, con distribuzione subpleurica o peribroncovasale, spesso associate ad aree a vetro smerigliato

Kim SJ et al. AJR 2003;180:1251-1254Oikonomou A et al. Eur Radiol 2002;12:1486-1496Gasparetto EL et al. AJR 2005;184:1932-1934Polverosi R et al. Radiol Med 2006;111(2):202-212

•• una storia clinica compatibile e segni HRCT adeguatiuna storia clinica compatibile e segni HRCT adeguaticonsentono la diagnosi di OP nell’80% dei casiconsentono la diagnosi di OP nell’80% dei casi

CONCLUSIONI I quadri HRCT sono espressione delle alterazioni I quadri HRCT sono espressione delle alterazioni

istologiche:istologiche:

presenza di gemme di tessuto di granulazione presenza di gemme di tessuto di granulazione nelle vie aeree distali con cellule nelle vie aeree distali con cellule

infiammatorie (soprattutto linfociti e infiammatorie (soprattutto linfociti e plasmacellule), essudato plasmacellule), essudato fibrinoidefibrinoide e collagene e collagene

contenente contenente fibroblastifibroblasti

CONCLUSIONI Diagnosi differenziale COP

• infezioni batteriche a lenta risoluzione (inclusa TB)

•• carcinoma bronchiolocarcinoma bronchiolo-- alveolarealveolare

•• polmonite polmonite eosinofilaeosinofila cronicacronica

•• granulomatosigranulomatosi di di WegenerWegener

•• linfomalinfoma

•• sarcoidosisarcoidosiArakawa H et al. AJR 2001;176:1053-1058Kim SJ et al. AJR 2003;180:1251-1254Polverosi R et al. Radiol Med 2006;111(2):202-212

SpirometriaLa spirometria evidenzia alterazioni di tipo restrittivo di grado medio-moderato.La curva P/V è spostata in basso e a Dx (alterazione compliance)Capacità di diffusione (DLCO) ridotta

EGA ipossiemia a riposo o da sforzo nell’89% dei casi

BAL

Il lavaggio broncoalveolare evidenzia un “mixed pattern” simile a quello delle polmoniti da ipersensibilità con aumento dei linfociti (20-40%), dei neutrofili 10%, degli eosinofili 5% con presenza talora di plasma cellule,i macrofagi sono ridotti .Nella COP linfociti sono più alti che nelle fibrosi polmonari idiopaticheIl rapporto linfocitario CD4/CD8 è ridotto per aumento dei CD8. Aumentano il Th1, le citochine inclusi INFγ1, IL12, IL18, il recettore della IL2, Il CD57 + è normale. Le cellule T sono aumentateLa VES e la PCR sono aumentati in circa il 30% dei pazienti

Poletti V. Eur Respir J. 1996

Diagnosi differenzialePolmoniti battericheARDSPolmoniti da ipersensibilitàPolmoniti eosinofilePolmone da farmaciPolmone da malattie collageneTubercolosiSarcoidosiCarcinoma bronchiolo-alveolareEndocardite

Biopsia

•A cielo aperto (minitoracotomia video-assistita raccomandata per avere un’adeguata quantità di tessuto perché la COP è una diagnosi di esclusione)•transbronchiale (spesso la quantità di tessuto è insufficiente

Alasaly in una casistica di 25 pazienti 22 necessitavano di una biopsia polmonare a cielo aperto e soltanto in 3 casi la biopsia transbronchiale fu risolutiva

Alasaly K et alii Medicina 1995; 74:201-211

Istologia

• Organizzazione fibrotica dei dotti alveolari e degli alveoli (organizing pneumonia)

• Presenza o assenza di organizzazione nei bronchioli (polipoid bronchiolitis obliterans)

• Parenchima polmonare con architettura conservata colpito in modo disomogeneo da ispessimenti dei setti alveolari per infiltrato di cellule flogistiche e iperplasia delle cellule di rivestimento epiteliale

Prognosi•Eccellente nelle forme criptogenetiche•Riservata nelle forme associate a patologie linfoproliferative o a malattie del collagene•Normalizzazione dell’Rx torace nel 75% dei casi nei pazienti trattati con steroidi•nel 25% persistenza della malattia a 3 mesi, che migliora con steroidi•ricadute frequenti

Alasaly K et alii Medicina 1995; 74:201-211

Lohr RH et alii Arch Intern Med 1997, 157: 1323-9

EvolutivitàI pazienti possono presentare prodromi per 2-10 settimane prima di consultare un medico e possono presentare una resistenza agli ATBSi distinguono forme:A) ad evoluzione fulminante B) non responsive agli steroidiC) rapidamente progressive (10-15%)D) a risoluzione clinico e radiografica dopo steroidi

Lazor R et alii Ann J. Respir. Crit. Care Med 2000; 162:571-577

TerapiaLa terapia è rappresentata dai corticosteroidi 1-1.5 mg/Kg/die per 1-3 mesi. Dosaggio max 100 mg in dose singole al mattino per 4-8 settimaneIl miglioramento soggettivo è rapido, le ricadute possono essere trattate con dosi ridotte di steroidi. Nelle forme rapidamente evolutive aumentare progressivamente il metilprednisone - 125-250 mg ogni 6 ore ev per 3-6 gg-Nelle ricadute: prednisone 0.5 mg/Kg,raramente ciclofosfamide 1-2 mg/Kg/di, azotioprina, ciclosporinaInterferone gamma1b

Davies HR et alii Cochrane Airway Group