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UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANIA UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANIA

FACOLTA' DI MEDICINA & CHIRURGIAFACOLTA' DI MEDICINA & CHIRURGIA

I Farmaci del DopingI Farmaci del DopingProf. Renato Bernardini

Con la collaborazione del Dott . Pietro Giuff rida Scuola di Specializzazione in Tossicologia Medica

TO DOPETO DOPE (Dutch: (Dutch: doopdoop , sauce; French: , sauce; French: DopenDopen, to deep) , to deep) : thick s oup ; preparation for giving a : thick s oup ; preparation for giving a desired qu ali ty to a substance or surface; treat or affect with desired qu ali ty to a substance or surface; treat or affect with dope dope –– give a narcotic to (horse give a narcotic to (horse races) races) ((DaDa: Webster: Webster’’s New Collegiate Dictionary)s New Collegiate Dictionary)

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Classi di sostanze proibite e metodi ill eciti Classi di sostanze proibite e metodi ill eciti Comitato Olimpico Internazionale (CIO)Comitato Olimpico Internazionale (CIO)

Legge 376/2000 art.2

�� Sono p roibite le seguenti classi di sostanze:Sono p roibite le seguenti classi di sostanze:-- agenti agenti anabolicianabolici-- diureticidiuretici-- narcoticinarcotici-- ormoni ormoni peptidicipeptidici , , glicoproteiciglicoproteici e analoghie analoghi-- stimolanti i l sistema nervoso centralestimolanti i l sistema nervoso centrale

�� Sono p roibite le seguenti procedure i llecite:Sono p roibite le seguenti procedure i llecite:-- manipolazione manipolazione farmacologicafarmacologica, chimica e fisica, chimica e fisica-- emodopingemodoping-- doping genetico o cellularedoping genetico o cellulare

�� Sono soggette ad alcune restrizioni l e seguenti classi di farmacSono soggette ad alcune restrizioni l e seguenti classi di farmaci:i:-- alcoolalcool-- anestetici l ocalianestetici l ocali-- betabeta--bloccantibloccanti-- corticosteroidicorticosteroidi-- cannabinoidi cannabinoidi

Class i di sostanze proibite e metodi ill eciti Comitato Class i di sostanze proibite e metodi ill eciti Comitato Olimpico Internazionale (CIO)Olimpico Internazionale (CIO)

Manipo lazione farmacologica, chimica e fisica:

Sono proibite le sostanze mascheranti:diureticiepitestosteroneprobenecidamido idrossietilico plasma expanders

Hanno la capacità di compromettere l’escrezione di sostanze vietate o di mascherare la loro presenza nelle urine o in altri campioni biologici

utilizzati nei controlli antidoping

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Doping genetico

Il doping genetico o cellulare è definito come l'uso nonterapeutico di geni, elementi genetici e/o cellule che hannola capacità di migliorare la prestazione sportiva.

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La cinetica è importante per la rilevazione e il nesso di causalità con la gara

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Farmacocinetica

sostanzesostanze emivitaemivita

� Cocaina 40-45 minuti� GH 20-50 minuti� Furosemide 90-120 minuti � Beta Bloccanti 2-4 ore� Caffeina 2-12 ore � Amfetamine 25-30 ore

Variabili nell’ assorbimento gastrointestinale dei farmaci

� Aspetti biofarmaceuticiproprietà di soluzioni, sospensioni, emulsioni

- forme farmaceutiche liquide - forme farmaceutiche solide

velocità di disaggregazionevelocità di dissoluzione del principio attivo liberatoForme ritardo: controllo velocità liberazione principio attivo

� Proprietà chimico-fisicheDimensioni molecolariLipofiliapKa (per elettroliti)biotrasformazione ad opera della flora batterica intestinale

continua

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Variabili nell’ assorbimento gastrointestinale dei farmaci

� Aspetti funzionalipH ed enzimi gastrointestinaliTempo di svuotamento gastricoTempo di transito intestinaleFlusso ematicoSuperficie di assorbimento

� AltrePresenza e tipo di alimentiInterazioni farmacologichePatologie locali e sistemiche

Concentrazioni urinarie di particolari sostanze al di sopra delle quali i laboratori accreditati dal CIO sono tenuti a comunicare il riscontro di

positività

Caffeina >12 PP

g /mlCarbossi-THC >15 ng /mlCatina >5

PP

g /mlEfedrina >10

PP

g/mlEpitestosterone >0,2

PP

g/mlFenilpropanolamina >25

PP

g/mlMetilefedrina >10

PP

g/mlMorfina >1

PP

g/ml19-Norandrosterone >2 ng/ml uomini

>5 ng/ml donneSalbutamolo (come anabolizzante) >25

PP

g/mlrappo rto testosterone/epitestosterone >6

1 Pg = g 0,000001

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Farmaci che necess itano o meno della notifica sc rittadel medico

- dentali- iniezioni locali (4)- iniezioni

intra-articolari (4)

-iniezioni sistemiche (2)

Anestetici locali (3)

- anali- auricolari- dermatologici- nasali- oftalmologici

- inalazioni- iniezioni locali- iniezioni

intra-articolari

- orali- rettali- iniezioni sistemiche(2)

Corticosteroidi

- inalazioni- orali- iniezioni

sistemiche (2)

Beta-agonisti selettivi (1)

Trattamenti senza noti ficaTrattamenti con notifica

Trattamenti proibitiGrupp i di sostanze

(1) Formoterolo, salbutamolo, salmeterolo, terbutalina; tutti gli altri beta-agonisti sono proibiti.

(2) Ad esempio, iniezioni intramuscolari, endovenose, ecc.

(3) Ad eccezione della cocaina, che è proibita.

(4) In accordo con alcune Federazioni Sportive Internazionali, in alcuni sport, può essere richiesta la notifica scritta.

Narcotici

E’ vietato l’uso di buprenorfina, destromoramide, diamorfina (eroina), metadon e, morfina, pentazocina, petidina e sostanze affini.

E' consentito l'impiego di codeina, destrometorfano, destropropo ssifene, diidrocodeina, difenossilato, etilmorfina, folcodina , propossifene e tramadolo.

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Farmaci anabo lizzanti

androstenediolo, androstenedione, bambuterolo, bolasterone, boldenone, clenbuterolo, clostebol, danazolo, deidroclormetiltestosterone, deidroepiandrosterone (DHEA), diidrotestosterone, drostanolone, fenoterolo, fluossimesterone, formebolone, formoterolo, gestrinone, mesterolone, metandienone, metenolone, metandriolo, metiltestosterone, mibolerone, nandrolone, 19-norandrostenediolo, 19-norandrostenedione, norboletone, noretandrolone, ossandrolone, ossimetolone, ossimesterone, reproterolo, salbutamolo, salmeterolo, stanozololo, terbutalina, testosterone, trenbolone.

Farmaci ad att ività anti-estrogenica

Inibitori dell’aromatasi, clomifene, ciclofenil, tamoxifenesono proibiti solo per gli uomini

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Farmaci stimolanti

amfepramone, amfetamina, amifenazolo, bambuterolo, bromantan, caffeina, carfedon, catina, clobenzorex, cocaina, cropropamide, crotetamide, efedrina, eptaminolo, etamivan, etilamfetamina, etil efrina, fencamfamina, fenetillina, fenfluramina, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, fenproporex, foledrina, formoterolo***, mefenorex, mefentermina, mesocarb, metamfetamina, metilenediossiamfetamina, metilenediossimetamfetamina, metilefedrina, metilfenidato, metossifenamina, niketamide, norfenfluramina, paraidrossiamfetamina, pemolina, pentetrazolo, pipradolo, prolintano, propilesedrina, pseudoefedrina, reproterolo, salbutamolo***, salmeterolo ***, selegili na, stricnina, terbutalina ***.

Tutti i preparati a base di imidazolo sono consentiti per uso topico. I vasocostrittori possono essere somministrati assieme ad anestetici locali. I preparati per uso topico (ad es. per via nasale, oftalmologica e rettale) contenenti adrenalina sono consentiti. Bupropione, sinefrina e fenilefrina sono consentiti.

*** Consentiti soltanto se somministrati per inalazione allo scopo di prevenire e/o curare l'asma e l'asma indotta da esercizio.

Amfetamine e medicamenti anoress izzanti con att ivitàamfetaminosimile ad azione stimolante sul sistema nervoso centrale

- fenproporex- fentermina- mazindo lo- meferonex- metedrina- metilamfetamina - metilend ioss iamfetamina- metil fenidato- norpseudo efedrina (catina)- pemolina- piprado l- prolintano- prop ilexedrina- tenamfetamina

- amfetamina - aminop ropriofenone (catinon e)

- benzfetamina- clobenzorex- clorfermina- desamfetamina- desfenfluramina- dietilprop ione- dimetamfetamina- fencamfamina- fend imetrazina - finetilli na- fenfluramina- fenmetrazina- fenozolone

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Ormoni peptidici e glicoproteici

- Corticotropina (ACTH, tetracosactide)- Gonadotropina corionica (hCG; gonadotropina corionica umana)- Gonadotropine ipofisarie e di sintesi (LH) vietata per gli uomini- Ormone della crescita (GH; somatotropina; STH)- Insulina (consentita solo nei diabetici tipo I)- IGF-1 e tutti i rispettivi fattori di rilascio e loro analoghi- Eritropoietina (EPO)

È proibito anche l'uso di tutti i fattori di rilascio (e relativi analoghi) delle sostanze sopra elencate, quali il corticosterone.

Diuretici

amiloride, acetazolamide, acido etacrinico, bendroflumetiazide, bumetamide, canrenone, clortalidone, furosemide, idroclorotiazide, indapamide, mannitolo (per iniezione endovenosa), mersalile, spironolattone, triamterene.

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Effett i collaterali

� Farmaci anabo lizzantiZone di sviluppo e tipologia dei più comuni effett i collaterali, danno si e

tossici dei farmaci anabolizzanti

Sfera genitale maschile - testicolo, prostata, pene: alterazione dellaspermatogenesi

Sfera genitale femminile - ovaio, utero, vagina: virilizzazione e alterazioni delle mestruazioni

Fegato - insufficienza epatica - stasi biliare- ittero- tumori

Pelle - acne - ipertricosi

Muscolatura scheletrica - glicogeno

Effett i collaterali

� Amfetamine

- ansia

- broncodilatazione

- déjà-vu e déjà-entendu

- disinibizione

- impulsività

- ipereccitabilità

- ipertermia- midriasi

- psicosi paranoidi

- tachicardia

- tachipnea

- tremori

- alterazioni della destrezza

esecutiva

- aggressività

- alterazioni delle capacità

critiche

- alterazioni della frequenza

cardiaca

- aumento del senso di potenza

- confusione mentale- delirio

- euforia

- insonnia

- ipertensione arteriosa

- logorrea

- pensiero adesivo e/o

frammentato

- allucinazioni

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Effett i collaterali

� Ormoni peptidici e glicoproteine

- alterazione del metabolismo idrico-salino

- alterazioni cutanee- alterazioni psicologiche- diabete mellito- infezioni secondarie- miopatia steroidea- obesità "a bufalo"- osteoporosi- sindrome da astinenza steroidea- sindrome di Cushing iatrogena- sindrome ipercorticosteroidea- ulcera gastroduodenale

I più comuni effett i collaterali,dannosi e tossici della corticotropina (e del corticosterone)

- alterazioni del metabolismo

intermedio

- alterazioni somatiche

- formazione di anticorpi

- gigantismo

- sindrome acromegalica

- sindrome di Kreutzfeldt-Jakob

I più comuni effett i collaterali,dannosi e tossici dell ’ ormone somatotropo (GH)

Effett i collaterali

� Diuretici

- modificazioni dello stato acido-basico del sangue e dei tessuti

variazioni nella concentrazione sanguigna ed urinaria di alcuni importanti componenti funzionali quali sodio, potassio, magnesio, calcio, fosfati, bicarbonati, acido urico, ecc.- alterazioni del sistema nervoso centrale e periferico

- reazioni allergiche

- disidratazione

- alterazioni del sistema neuro-endocrino e dell'orecchio interno

- formazione di calcoli renali

- variazioni del metabolismo degli zuccheri e dei grassi

I più comuni effett i collaterali, dannosi e tossici dei farmaci diuretici

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Farmacovigilanza sportiva

� ADR � Interazioni tra farmaci� Fattori predispon enti (sesso, età,

patologie concomitanti, ecc.)

LE REAZIONI AVVERSE DA FARMACI (ADVERSE DRUG REACTIONS)

� ADR di tipo ASono i cosiddetti “effett i collaterali ”; sono le più frequenti, in gran parte prevedibili e dose-dipendenti, cioè più gravi e frequenti con dosi più elevate. Possono rappresentare un’ eccesso dell’azione farmacologica principale(Es.: ipotensione da antipertensivi) o di un’attività farmacologica secondaria (Es.: Costipazione da morfina). Possono anche essere dovute a interferenze farmacocinetiche fra due farmaci; sono comunque spesso rilevateprima della fase IV e raramente mettono in pericolo la vita del paziente.

� ADR di tipo BSi verificano in una minoranza di pazienti (Es.:<1/1000) e sono spesso di natura allergica, immunologica o idiosincrasica; per questo sono praticamente imprevedibili e danno luogo a reazioni gravi con scarsa relazionecon la dose. Esse non rappresentano una estensione dell’ azione farmacologica. Prediligono alcuni organi: fegato (insufficienza epatica), apparato ematopoietico (anemia emolitica e aplastica, trombocitopenia) e la cute (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson,). Queste reazioni ,se non sono di ipersensibilità immediata, compaiono generalmente dopo 5 giorni dall’inizio del trattamento, e comunque non oltre le 12 settimane.

� ADR di tipo C Riguardano l’induzione di nuove malattie o la modifica dell’incidenza di una malattia da parte di farmaci assuntiper periodi di tempo molto prolungati (alcuni anni o tutta la vita). Data la insorgenza tardiva della patologia, le ADR di tipo C sono di difficile individuazione.

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Reazioni Avverse da Farmaci

� Tipo ABeta Bloccanti Ipotensione

� Tipo BTiazidici Fotosensibilità

� Tipo CAndrogeni Tumori (Fegato,

Prostata) Infarto miocardico Ipogon adismo (nell ’uomo) Virilizzazione

Sostanze Consentite = Sostanze Innocue?

� INTEGRATORI PROTEICIcaseine del latte, taurina, creatina, carnitina, carnosina, aa glucogenetici, glutamina, ornitina, arginina, OKG, HMG

� INTEGRATORI GLUCIDICImaltodestrine, fruttosio, barrette energetiche

� INTEGRATORI LIPIDICIac. grassi a catena media, ac.linoleico, ac.lipoico, fosfatidilserina, omega 3 e omega 6

� INTEGRATORI VITAMINICI E IDROSALINI

� INTEGRATORI FITOTERAPICI

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"Special nutritionals adverse event monitoring system Web report" dell'O ffice of Special Nutritionals, FDA(http://vm.cfsan.fda.gov/~dms/aems.html)

� su 2621 eventi avversi riportati, 32 sarebbero attribuibili all 'assunzione di creatina da sola (26 casi) od in associazione ad altri integratori.

� variabilità degli eventi avversi segnalati : dispnea, astenia, diarrea, vomito, polimiosite, comportamento aggressivo e violento, dolore epigastrico, miopatia, trombosi venosa, fibrillazione atriale, un caso di morte, bruciore epigastrico, emicrania, rash al volto, arresto cardiaco accompagnato da apop less ia e fibrill azione ventricolare, ripetute epistassi, dolore toracico, dolore lombare, emorragia intracerebrale e rabdomiolisi.

� Esiste una relazione causale? (pochi studi rigorosamente scientifici)

Situazioni in cui l’ azione farmacolog ica primaria può interferire negativamente con il substrato patologico

Effetto avversoFarmacoPatologia

Progressione dell’infezione

CorticosteroidiEruzioni erpetiche

IperglicemiaFurosemide, Corticosteroidi

Diabete mellito

BroncospasmoBeta bloccanteAsma bronchiale

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