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TRIPLO PRODOTTO: x P.A. sist. x durata eiezione Il miocardio ha una bassa riserva (estrazione 75% O 2 a riposo) Il miocardio non può contrarre un debito di O 2 DETERMINANTI DEL CONSUMO DI O 2 DEL MIOCARDIO

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TRIPLO PRODOTTO:

x P.A.sist. x durata eiezione

Il miocardio ha una bassa riserva (estrazione 75% O2 a riposo)

Il miocardio non può contrarre un debito di O2

DETERMINANTI DEL CONSUMO DI O2 DEL MIOCARDIO

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RISERVA CORONARICA

• Curva pressione-flusso in presenza di autoregolazione (fc) e durante vasodilatazione massima (fmax)

RC

fmax

fc

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RIDUZIONE DELLA RISERVA CORONARICA

A. Il tono dei vasi di resistenza coronarici mantiene il flusso entro valori 4-5 volte inferiori a quelli del flusso massimo

B. Riduzione della riserva coronarica per riduzione del flusso massimo (es. stenosi coronarica)

C. Riduzione della riserva coronarica per aumento del flusso di controllo (es. aumento del lavoro cardiaco)

fmax

fmaxfmax

fc fc

fc

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PATOGENESI DELLA FORMA PRIMARIA DI ANGINA

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PATOGENESI DELLA FORMA SECONDARIA DI ANGINA

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FARMACI ANTIANGINOSI

SCOPI DELLA TERAPIA:

Riequilibrare il rapporto tra perfusione coronarica e consumo di O2 del miocardio

MEZZI:

•Miglioramento della perfusione

•Riduzione della domanda metabolica

CLASSI DI FARMACI UTILIZZATI:•Nitrati organici•Calcio antagonisti•Beta-bloccanti

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LA STRUTTURA

CHIMICA DEI

NITRODERIVATI

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MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI

• RILASSAMENTO DI TUTTI I TIPI DI MUSCOLO LISCIO

• L’effetto prevalente è sulle vene di grandi dimensioni (vasi di capacitanza)

• A dosi maggiori: vasodilatazione anche arteriosa

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EFFETTI DI NITRATI E NITRITI SUL MUSCOLO LISCIO

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AZIONE ANTIANGINOSA DEI NITRATI

•RIDUZIONE DEL CONSUMO DI 02 DEL MIOCARDIO

•RIDISTRIBUZIONE DEL FLUSSO CORONARICO

VERSO LE AREE ISCHEMICHE

•RIDUZIONE DELLO SPASMO CORONARICO

NELL’ANGINA VARIANTE

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EFFETTI FAVOREVOLI E SFAVOREVOLI DEI NITRATI NELL’ANGINA

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FARMACOCINETICA DELL’ISOSORBIDE 5-MONONITRATO

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NITRODERIVATI: EFFETTI INDESIDERATI

Flushes cutanei

Cefalea pulsante (malattia del lunedì mattina)

Metaemoglobinemia

Ipotensione posturale

Tachicardia riflessa

Tolerance: interrompere la terapia per 8-12 h ogni giorno

Dipendenza per esposizione cronica

NON ASSOCIARE AD INIBITORI DELLA 5PDE!!

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Ca2+-ANTAGONISTI: MECCANISMO D’AZIONE

BLOCCO DEI CANALI DI TIPO L

•I siti di legame sono diversi per le diidropiridine, il verapamil od il diltiazem

•Verapamil e diltiazem: rallentano il recupero del canale

il blocco è uso-dipendente

•Il legame del farmaco causa la transizione del canale ad uno stato in cui le aperture sono poco frequenti

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Ca2+-ANTAGONISTI: MECCANISMO D’AZIONE

Ridotto ingresso di Ca2+ durante la depolarizzazione

•Rilasciamento muscolo liscio

•Ridotta contrattilità cardiaca

•Ridotta frequenza cardiaca

•Ridotta velocità di conduzione atrio-

ventricolare

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EFFETTI DEI Ca2+-ANTAGONISTI

MUSCOLO LISCIORilasciamento di tutti i muscoli lisciEffetto più marcato a livello vascolare, sui vasi di resistenza dilatazione arteriolareCUORERiduzione della contrattilitàRiduzione della frequenzaRallentamento A-VMUSCOLO SCHELETRICOEffetti pressochè nulliALTRI EFFETTIEffetti sull’accoppiamento stimolo-secrezione (non significativi clinicamente)

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MECCANISMO DEGLI EFFETTI ANTIANGINOSI

Effetto inotropo negativo: ridotto consumo di O2

Dilatazione arteriolare: Riduzione resistenze sistemiche

Riduzione post-carico

Riduzione P telediastolica ventr.

Ridotto consumo O2

Miglioramento perfusione

Bradicardia: Allungamento tempo di diastole

Miglioramento perfusione

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Ca2+-antagonisti: effetti collaterali

Sono estensioni della loro azione terapeutica

Ipotensione

Bradicardia

Blocco A-V

Scompenso cardiaco congestizio

Bepridil allunga il potenziale d’azione cardiaco: in taluni pz può dare torsione di punta

Nifedipina ad azione rapida può dare rapida caduta pressoria e precipitare un’ischemia

L’associazione con beta-bloccanti può determinare scompenso

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Ca2+-antagonisti: altri effetti collaterali

Edemi declivi

Vertigini

Rossore cutaneo

Nausea, stipsi

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BETA-BLOCCANTI

Distinguibili tra loro per le seguenti caratteristiche:

Affinità relativa per i recettori 1 e 2

Attività simpaticomimetica intrinseca (agonismo parziale)

Blocco dei recettori

Lipofilia

Caratteristiche farmacocinetiche (emivita, metabolismo)

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BETA-BLOCCANTI: EFFETTI CARDIOVASCOLARI

L’entità degli effetti dipende dal tono simpatico iniziale:

Effetti scarsi o nulli nell’individuo sano a riposo; effetti notevoli durante stress, esercizio fisico, nel cardiopatico)

Riduzione frequenza cardiaca

Riduzione forza di contrazione

Riduzione consumo di O2 del miocardio

Resistenze periferiche: aumento a breve termine

invariate o ridotte a lungo termine

Riduzione conduzione atriale

Riduzione conduzione A-V

Riduzione output}

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USI CLINICI DEI BETA-BLOCCANTI

Ipertensione

Angina pectoris

Aritmie sopraventricolari

Tireotossicosi

Glaucoma

Post-infarto

Tremore essenziale

Scompenso cardiaco congestizio

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BETA-BLOCCANTI: CONTROINDICAZIONI

Asma, insufficienza respiratoria (ev. meglio 1-selettivo)

Insufficienza circolatoria periferica

Diabete insulino-dipendente

[[scompenso cardiaco]]

ALTRI EFFETTI COLLATERALI:

Astenia

Incubi, visioni colorate

Estremità fredde

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STATINE

inibitori della HMG-CoA reduttasi

HmgCoa------//-------> mevalonato

diminuzione sintesi epatica colesterolo

•aumento compensatorio livelli di reduttasi (soprattutto extraepatici): tende a ristabilire la sintesi di colesterolo

•aumento compensatorio livelli di recettore LDL-----> aumento clearance particelle con apoB-100

• produzione di VLDL ad alterata composizione

diminuzione colesterolo LDLnon efficaci in soggetti omozigoti per deficit di recettori LDL

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PERCENTAGE OF PATIENTS ON PERCENTAGE OF PATIENTS ON STATIN THERAPY ACHIEVING LDL-C STATIN THERAPY ACHIEVING LDL-C

TARGETSTARGETS

DRUG THERAPY < 2 RFs 2 RFs CHDFLUVASTATIN 72 % 26% 9%LOVASTATIN 70% 34% 15%PRAVASTATIN 68% 42% 16%SIMVASTATIN 74% 50% 21%

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STATINEProprietà farmacocinetiche

Le diverse molecole differiscono in potenza

Discreto assorbimento per os

Intenso effetto di primo passaggio

Eliminazione per via biliare

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STATINEEffetti collaterali

Sono farmaci con alto livello di sicurezza e di compliance

Aumento delle transaminasi epatiche

Miopatia: Aumento della CPK in 5-10% dei pazienti.

Miosite: 0.1% dei pazienti

Rabdomiolisi ed insufficienza renale: rischio aumentato da

gemfibrozil, acido nicotinico, eritromicina, ciclosporina

Disturbi SNC: insonnia

Elevata tossicità fetale: possibilmente non usare in donne in età fertile

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STATINE

Modalità d’uso

somministrazione per os (una somm. al giorno, prima di coricarsi)

Tests di funzionalità epatica e CPK prima dell’inizio della terapia e dopo 2 e 12 settimane.

CPK ogni 2-3 mesi se vengono impiegati anche fibrati o acido nicotinico

Transaminasi ogni 3-6 mesi

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Resine leganti gli acidi biliariCOLESTIRAMINA, COLESTIPOL

Resine a scambio ionico

idrosolubili, molto igroscopiche

*********

inibizione riassorbimento acidi biliari

------- > aumento conversione colesterolo in acidi biliari, diminuzione assorbimento steroli

------- > aumento espressione recettori LDL

------- > aumento compensatorio sintesi colesterolo

------- > aumento sintesi trigliceridi

effetto additivo con le statine e con l’acido nicotinico

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RESINE: EFFETTI COLLATERALI

VOLUMINOSE, POCO PALATABILI:

la bassa potenza è un problema

NAUSEA

GONFIORE ADDOMINALE

COSTIPAZIONE/DIARREAbassa compliance

INTERFERISCONO CON L’ASSORBIMENTO DI TUTTE LE SOSTANZE LIPOFILE:

es. vitamine liposolubili, digossina, warfarin, tiazidici, anticoagulanti, beta-bloccanti, ecc.

acidosi ipercloremica

ipertrigliceridemia

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FIBRATICLOFIBRATO:

Non più utilizzato: aumentata incidenza colelitiasi, non diminuzione rischio CAD

********

GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO, BEZAFIBRATO, CIPROFIBRATO

Riduzione trigliceridi, aumento HDL, effetti variabili su LDL

USI: iperlipidemie miste, ipertrigliceridemie

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FIBRATI: MECCANISMO D’AZIONE

INIBIZIONE DI PPAR (peroxisome-proliferator activated receptor ) : regolazione trascrizione nel fegato e tessuto adiposo bruno

Stimolazione ossidazione acidi grassi

Aumento attività lipoprotein lipasi-->diminuzione VLDL e KM

aumento HDL (aumento espressione apo-AI e apo-AII)

Azione antitrombotica: aumento fibrinolisi e riduzione coagulazione

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FIBRATI: EFFETTI COLLATERALI:nausea, vomito

orticaria, rash cutanei

mialgia

astenia

impotenza

anemia

miosite

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ACIDO NICOTINICO (NIACINA)Azione ipolipidemica non correlata ad attività vitaminica. Efficace in dosi di grammi.

Diminuita produzione di VLDL

Diminuiti livelli ematici di trigliceridi e colesterolo- LDL

Aumento HDL

USI:

Iperlipidemie miste

Prevenzione pancreatite in ipertrigliceridemie

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ACIDO NICOTINICO (NIACINA)EFFETTI COLLATERALI:

flushing viso e collo

prurito

dispepsia, vomito, diarrea

diminuzione tolleranza al glucosio

iperuricemia

ACIPIMOXEffetti collaterali simili, ma meno frequenti.

Maggiore potenza

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EZETIMIBEinibitore dell’assorbimento intestinale del colesterolo (interferenza con il trasportatore del colesterolo?)

Riduzione del contenuto in colesterolo dei chilomicroni

Riduzione LDL-C

Glucuronidazione – ricircolo entero-epatico

Emivita: 22 h

Buon profilo di sicurezza (?; rare reazioni allergiche)

Effetti additivi con le statine

Peggioramento placche ateromatose??

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TORCETRAPIB

Bloccante di CEPT (cholesterol-ester transfer protein)

inibizione scambio colesterolo da HDL a LDL

aumento HDL

Trials interrotti per aumento mortalità cardiovascolare!

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TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA SINDROME CORONARICA ACUTA*

TERAPIA ANTIAGGREGANTE: aspirina

clopidrogrel

antagonisti recettori GPIIb/IIIa

TERAPIA ANTICOAGULANTE:eparina o derivati

ACE-inibitori, beta-bloccanti, statine

*angina instabile, NSTEMI

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TERAPIA DELLO STEMI

TERAPIA ANTIAGGREGANTE: aspirina

TERAPIA DEL DOLORE: morfina

nitroglicerina

O2

PCI

TERAPIA FIBRINOLITICA

TERAPIA DELLE COMPLICANZE: antiaritmici, ecc.