Torino 18/10/07

Laurea specialistica in biotecnologie molecolari

Anno accademico 2007/2008

Corso di Immunologia molecolare

Presentazione di

A.Arnesano

Biologia molecolareConsente lo studio

La differente espressione di geni coinvolti in

neoplasie (Genomica)

E le proteine da essi prodotte (Proteomica)

Al fine di determinare un dettagliato profilo

molecolare neoplastico su cui agire

1

Gli Ab Mo sono veri e propri proiettili guidati dal loro stesso

bersaglio

“non possono fallire”

Vantaggi

Azione selettiva

Pochi effetti collaterali

Proteine naturali

Non colpiscono cellule sane

Coniugati a tossine/

ass.chemio/radio

Somministrazione orale o

ambulatoriale

Svantaggi:

Spesso il costo non è giustificato in termini di

efficacia o minore tossicità

Costi molto elevati:800milioni di $ per lo sviluppo

di un nuovo farmacoIn media 15mila euro per

paziente

Restrizioni d’impiego date dallo spettro d’azione limitato asottogruppi di tumori con

specifiche alterazioni molecolari

EGFR e i processi di sviluppo tumorale

Le cellule neoplastiche iper-esprimono

EGFR e producono autonomamenteGf in modo da avere un “controllo

autocrino della crescita neoplastica”

EGF e TGF-α possono legare il recettore attivandolo con fosforilazione della TK che

in condizioni:

Fisiologiche Patologiche

Un segnale di proliferazione cellulare, solo in derminate fasi

dello sviluppo e in determinati organi, sotto attento controllo ormonale

di altri organi

EGFR è iper-espresso in diversi tumori solodi:

Colon-retto, pancreas, polmone, mammella,

Tratto genito urinario, glioblastomi, cervico facciale

L’ inibizione di questo recettore rappresenta un potenziale terapeutico in grado di inibire crescita o la

progressione delle neoplasie che lo esprimono

[2]

Utilizza Ab-Mo che legano il dominio extracellulare del recettore la chinasi non si

attiva [2]

Determina il blocco della chinasi quindi blocco del

[2] segnale post-recettoriale

Sviluppo di due strategie terapeutiche basate sulla struttura e

funzione di EGFR

Il primo anticorpo monoclonale ad essere utilizzato negli ospedali è stato il rituximab, nato dodici anni fa, e’ capace di reagire contro il CD20 un antigene presente sulla superficie delle cellule in oltre il 95% dei linfomi del tipo non-Hodgkin.

[3]

CHIMERIC - ANTIBODY

[4]

CHIMERIC - ANTIBODY

Ad oggi si utilizzano topi geneticamente modificati per produrre anticorpi interamente umani, usando la tecnologia dell’ibridoma per generare anticorpi completamente umani, senza il bisogno di ingegneria molecolare supplementare. Questi topi transgenici contengono una grande porzione di DNA umano, che codifica catene pesanti e leggere dell'anticorpo. L’inattivazione dei geni che codificano per le catene pesanti e leggere dell’anticorpo murino, impongono al topo di utilizzare i geni umani per produrre anticorpi. Versioni attuali di questi topi generano diverse risposte anticorpali policlonali, permettendo così la generazione ed il recupero di anticorpi monoclonali usando la tecnologia dell’ ibridoma.

ABGENIX XENOMOUSE

[3]

Cetuximab(C225)

Panitumumab(ABX-EGF)Vectibix

Gefitinib Erlotinib

BERSAGLIO mH-MoAbExtracellularEGFR

HMoAbExtracellularEGFR

Small Molecule Binding TK

Small moleculeBinding TK

INDICAZIONI Approvato + IrinotecanColon-retto(met.)

È possibile che sia più tollerato

-/cisplainoTaxotereLung-cancar

USA lung cancer big cellst/c ovaio

SOMMINISTRAZIONE Endovenosa cadenza settimanale

Solo in protocollidi studio

250mg al g.Studi brest Colon-retto

Orale compresse

EFFETTICOLLATERALI

Rash cut. Reaz.IpersensibilitàDiarrea congiuntive

Nausea follicolite app. peso

Nausea RashAcneiforme

NOME COMMERCIALE

Erbitux Iressa USAGiapponesvizzera

Tarceva

AZIENDA BREVETTO

Merk KgaA AMGEN Astra ZenecaFDA2003

RocheGenetechOsi Pharma

SI TROVA IN COMMERCIO

CE2004FDA2004Italia2005

Non è in vendita USA svizzera australiaGiappone

ApprovatoFDA2004

[3]

From XenoMouse tecnology to panitumumab, the first fullyHuman antibody product from transgenic mice.A.Jakobovits et al NatBiotechnol2007 Oct, 25(10):1134-43

1. DOE/Science Source/Photo Researchers, Inc.Microsoft ® Encarta ® 2007. © 1993-2006 Microsoft

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Referenze

2.www.benessere.com

3.Scoperta e sviluppo dei farmaciProf.G.Cassani Tecnogen S.P.A. 2004

4.Bendtzen 1996