BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACOBIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE

LEZIONE 6

CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO

Adriana Maggi

http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html

LE BASI BIOLOGICHE DELL’INVECCHIAMENTO

Invecchiamento e genetica

Regolazione endocrina dell’invecchiamento

Invecchiamento e ambiente

Una malattia autosomica dominante e sporadica e rara che determina invecchiamento precoce: in genere il paziente muore a 13 anni circa per patologie cardiache

La base genetica per molti casi di questa patologia consiste

nella mutazione della tripletta GGC in GGT nel codone 608 della laminina A (LMNA) .

Questo determina l’insorgenza di un sito di splicing criptico porta alla sintesi di una proteina con una delezione di 50 aa. La regione deleta ha in se la sequenza riconosciuta da enzimi proteolitici che fanno maturare la Laminina. In mancanza di questa parte della proteina, questa viene carbossifarnesilata e si accumula a livello endocellulare e soprattutto a causa della farnesilazione, nella membrana nucleare.

La presenza di questa proteina mutata altera le funzione della membrana nucleare, la ua permeabilità e la trascrizione genica.

Hutchinson-Gilford progeria syndrome

Figure 1. Processing of lamin A in normal and HGPS cells

Meshorer E., Gruenbaum Y. J. Cell Biol. 2008:181:9-13

Invecchiamento e genetica

Sindrome di WernerUna patologia autosomica recessiva

La mutazione genica è a carico della DNA elicasi (cromosoma 8 braccio corto) che accorcia la lunghezza dei telomeri. La malattia si manifesta alla pubertà e i portatori della mutazione vivono fino circa 40 anni di età.

When replication forks stall, the stable maintenance of replisome components requires the ATR kinase Mec1/Ddc2 and the RecQ helicase Sgs1.

STUDIARE VERMI E INSETTI PER CAPIRE L’UOMO

Drosophila melanogaster

Coenorabditis elegans

Regolazione endocrina dell’invecchiamento

adulto

L4 embrioni

L1

L2

L3

Circa 3 giorni a 22°C

CICLO VITALE DI C.ELEGANS

adulto

L4 embrioni

L1

MANCANZA DI ALIMENTI

CICLO VITALE DI C.ELEGANS

STADIO DAUER

LARVA LARVA DAUER

Studio di processi biologici legatia una maggiore morbidità l’esempio dell’invecchiamento

DAF1 (IGF-R)

AGE 1 (IP3-K)

DAF 16*DAF 12 DAUER

DAF 7 ( TGFbeta ligand)

DAF 4 (Type II TGF beta R)

DAF 3, DAF 5 (SMAD prot)

DAF9 (cytochrome C)(in assenza di fosforilazione causa entrata in dauer

* Proteine della famiglia FOXO coinvolte nel metab del glucosio

SIR2 (deacetilasi attiva di DAF 16)

Insulin/IGF-1 Insulin/IGF-1 IGF-1 Insulin

GH

DAF 2 receptor

DAF 16/FOXO (adip. Tissue)

LONGEVITY

TOR

germline

dFOXOTOR

germline

LONGEVITY

IGF-1R 1R

LONGEVITY

Invecchiamento e ambiente

SEXUAL REPRODUCTION

“REGULATORS”

NUTRIMENT AGE

“EFFECTOR”

EVOLUTION: LAND OF BIOLOGICAL EQUAL OPPORTUNITIES

SEXUAL REPRODUCTION

• FECUNDITY SHOULD BE DIRECTLY PROPORTIONAL TO NUTRIENT AVAILABILITY,

• HIGH NUTRIENT AVAILABILITY, FAVORING FECUNDITY, SHOULD SHORTEN THE LIFE SPAN

DEATH: A TOOL INDISPENSABLE TO ENSURE THE CONTINUATION OF THE SPECIE

but

EVOLUTION: LAND OF BIOLOGICAL

EQUAL OPPORTUNITIES

Intrinsic program for aging aiming at increasing the fraility of the organism:

a biological clock(telomers length, mitochondrial viability; DNA replication errors, loss of immune control and inflammation…) sex-dependent (male fecundity cannot be limited as well as in females)

Fertility-driven

Extrinsic factors

nutrition adaptable environment

AGING

AS NECESSITY FOR THE CONTINUATION OF LIFE and

AS A MEAN TO GIVE TO EACH INDIVIDUAL EQUAL POSSIBILITIES TO GIVE HIS GENETIC CONTRIBUTION TO THE NEXT GENERATION

Single-gene mutation approach in model organsisms has demonstrated that impairment in the insulin/IGF-1 signalling pathway results in lifspan extension in:

nematodes: (Friedman 1988; Kenyon 1993)

Drosophila (Clancy 2001; Tatar 2001)

mouse (Bluher. 2003; Brown-Borg 1996; Flurkey 2001)

Decreased fertility

Dietary restriction increases longevity in:

Saccharomyces: (Jjang, 2000; Lin 2000))

C.elegans (Klass 1977; Lakowski and Hekimi 1998; Houthoofd 2003)

Drosophila m.(Chapman and Partrige 1996)

rodents (Weidruch and Walfrd 1988)

primates (Mattison 2003; Lane 2004)

Caenorabditis elegans Caenorabditis elegans 

LIPIDS

LXRIGF-1R

REPRODUCTIONINCREASED LIFE SPAN

?

THE COST OF REPRODUCTIONTHE COST OF REPRODUCTION long lifespan low fecundity

FOXO TF