Adriana Maggi

DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHECORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO

AA 2010/2011Lezione 1

PER FARMACO SI INTENDE

UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E’ IN GRADO DI DETERMINARE

IN UN ORGANISMO VIVENTE VARIAZIONIFUNZIONALI

(VARIAZIONI RAGRUPPATE SOTTO IL TERMINE DI “ATTIVITA’ FARMACOLOGICA)

MEDICINALE O FARMACO

definizione del termine

.. è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curativeo profilattiche delle malattie umane e animali, nonchéogni sostanza o composizione da somministrare all’uomoo animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo e dell’animale(D.Lgs.178 del 29 maggio 1991)

SPECIALITA’ MEDICINALI: farmaco protetto da da un nome o da un brevetto di invenzione (può essere messo in vendita solo dal proprietario)

FARMACI GENERICI: allo scadere del brevetto altre dittepossono mettere in vendita la stessa sostanza(provatane la bioequivalenza)

GALENICI OFFICINALI: medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della Farmacopea

GALENICI MAGISTRALI: medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico

MEDICINALI DA BANCO (OTC): medicinale che per composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico

FARMACI BIOSIMILARI: macromolecole terapeutiche generatemediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le quali è scaduto il brevetto

ORIGINE DEI FARMACI

prodotti biologici di origine naturale

prodotti di sintesi chimica

prodotti biologici prodotti mediante biotecnologie

ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE

PRINCIPIO ATTIVO ORIGINE APPLICAZIONE TERAPEUTICA

atropina Atropa belladonna antispasticocalcitonina salmone antiipercalcemicocannabinoli Cannabis sativa analgesicococaina foglie di coca anestetico localecuraro piante (Strychnos) rilassante muscolaredigossina foglie (Digitalis purpurea) cardioattivoeparina mucosa intestinale (maiale) antitromboticoinibitore ACE veleno serpente antiipertensivoinsulina pancreas (maiale) antidiabeticomorfina papavero da oppio analgesicopaclitaxel corteccia albero (tasso) antitumoralepenicillina fungo (Penicillium notatum) antibioticoteofillina foglie di tè antiasmaticovincristina Vinca rosea antitumorale

PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA

SINTESI DI MOLECOLE A PARTIRE DA UN COMPOSTO “CAPOSTIPITE” (LEAD COMPOUND)

MOLECULAR MODELLING E DRUG DESIGN

CHIMICA COMBINATORIALE E HIGH THROUGHPUT SCREENING

I FARMACI DI ORIGINE CHIMICA HANNO GENERALMENTE UNA STRUTTURA SEMPLICE

MENTRE

I FARMACI BIOLOGICI SONO GENERALMENTE CARATTERIZATI DA UNA SIGNIFICATIVA

COMPLESSITA’ STRUTTURALE

LE BIOTECNOLOGIE PER LA PRODUZIONE ‘IN VITRO’ DI MOLECOLE COMPLESSE

I FARMACI BIOTECNOLOGICI (PROTEINE TERAPEUTICHE)

FARMACI BIOTEC: farmaci biologici prodotti da organismi

geneticamente modificati

PROTEINE UMANE

PROTEINE MODIFICATE

ANTICORPI UMANIZZATI

ACIDI NUCLEICI

CELLULE

Terapia cellulo-mediata

from Biotechnology Industry Organization (2002).

Nuovi farmaci biotecnologici approvati

Biotechnology is a $30 billion a year industry that has produced some 160 drugs and vaccines.

There are more than 370 biotech drug products and vaccines currently in clinical trials targeting more than 200 diseases, including various cancers, Alzheimer’s disease, heart disease, diabetes, multiple sclerosis, AIDS and arthritis.

Biotechnology is responsible for hundreds of medical diagnostic tests that keep the blood supply safe from the AIDS virus and detect other conditions early enough to be successfully treated. Home pregnancy tests are also biotechnology diagnostic products.

Farmaci biotecnologici

Pharmaceutical Biotech Market Trends 2010-2025

Many pharmaceutical biotechnology reports forecast a market growth, novel technologies and expansion into new therapeutic areas during the period 2010-2025. The global pharmaceutical biotech market is predicted to experience a continual high growth.

Biotechnology Protein Market size** $ billion2006 2007 2008

Cancer, ArthritisInfection

Monoclonal Antibodies

20 27 33

Infections Vaccines 15 19 25

Anemia Erythropoietin 12 11.8 9.5

Autoimmune Inflammatory

TNF Blockers 10.6 13.5 18

Diabetes Insulin 9 11 12.5

MS+ Hepatitis C Interferon 6.7 7.6 8

Growth, fertility Hormones 6.5 7.4 8

Global Biotechnology Market 2006-2008 ($ billions) Ernst & Young                                                                                         

Generic Name Brands ® Companies Indications Sales $ billion 2006 2007 2008

Etanercept Enbrel Amgen, Wyeth Takeda

RA, JRA, Ps, PsA, AS 4.4 5.2 7.66 (7.4)

Infliximab Remicade J&J, Schering Plough, Mitsubishi Tanabe

RA, UC, CD, Ps, PsA, AS 4.2 5.04 6.2 (6.5)

Rituximab Rituxan Roche NHL, RA 4.7 5.01 5.48(5.6)

Bevacizumab Avastin Roche Colon cancer 2.4 3.93 4.82 (4.7)

Trastuzumab Herceptin Roche Breast Cancer 3.14 4.4 4.72 (4.8)Adalimumab Humira Abbott RA, Ps, JIA, PsA, AS, CD 2.04 3.06 4.5 (4.4)Enoxaparin

Lovenox Sanofi Aventis Anticoagulant DVT 3.06 3.65 3.99 (4.0)

Insulin Lantus Sanofi Aventis Diabetes 1.9 2.4 3.58 (3.0) DarbepoetinGlitamar

AranespCopaxone

AmgenTeva, Sanofi Aventis

AnemiaMS

4.1 4.2 3.1 (3.6)3.6 3.6 3.1

Human Papilloma Virus Quadrivalent

Gardasil Merck Cervical cancer 1.4 2.8

Pneumococcal Vaccine

Prevnar Wyeth PneumococcalDisease

1.9 2.4 2.7 (3.0)

Global Biotechnology Market 2006-2008 ($ billions) Ernst & Young                                                                                         

Top 10 products by sales in 2014

Top 10 products by sales in 2008

Top 10 products by sales in 2000

Biotech set to dominate drug industry growth

Farmaci di sintesiFarmaci biotec

Vantaggi nella produzione di proteine terapeutiche generate mediante DNA ricombinante

- limitati studi preclinici e- limitata tossicologia

LA RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO

RICERCA: definizione del bersaglio farmacologicoidentificazione del composto attivosintesi di molecolescreening (organo isolato, binding,comportamento, test cellulari, ecc.)

SVILUPPO: farmacocineticatossicologiaricerca clinica

RICERCA PRECLINICA

DRUG DISCOVERY:- scelta del bersaglio biologico- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound)- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening

FORMULAZIONE FARMACEUTICA

FARMACOCINETICA E METABOLISMO

FARMACOLOGIA GENERALE

TOSSICOLOGIA

FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

RICERCA CLINICA

FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti): tollerabilità nei volontari sani (massima dose tollerata,minima dose efficace, rapporto dose/effetto, durata dell’effetto,fenomeni secondari)farmacocinetica

FASE II Beneficio terapeutico (2-3 anni, 200-300 pazienti):

prime ricerche controllate su pazientiscelta delle dosi efficaci

FASE III Confronto (2-4 anni, 1000-3000 pazienti):ricerche multicentriche per confermare efficacia e tollerabilità e stabilire il profilo terapeutico (posologia,indicazioni, controindicazioni, fenomeni secondari, precauzioni)

AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIOFASE IV Farmacovigilanza approfondimento delle interazioni.

Determinazione comparativa del valore terapeutico

Figure 2. Biotech drug discovery process.

Pharmaceutical Research Medical Association (2003).

Sviluppo di farmaci

RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC

DRUG DISCOVERY:- scelta del bersaglio biologico- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound)- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening

FORMULAZIONE FARMACEUTICA

FARMACOCINETICA E METABOLISMO

FARMACOLOGIA GENERALE

TOSSICOLOGIA

FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

L’attuale crisi dell’industria farmaceutica

• Costi di ricerca e sviluppo

• Tossicologia

As of early 2009, there were more than 2,900 medicines in development in the U.S. 

Advanced generations of drugs developed through biotechnology continue to enter the marketplace.  The results may be very promising for patients, as a technology tipping point of medical care is approaching, where drugs that target specific genes and proteins may eventually become widespread. 

However, it continues to become more difficult and more expensive to introduce a new drug in the U.S.  For example, during 2009, the FDA (Food and Drug Administration) approved only 7 new biologics along with 19 new molecular entities or “NMEs”.  This is up from the 18 approved in 2007, but down from the 22 in 2006 (there were 20 approved during 2005 and 36 in 2004).

Genetically-engineered drugs, or “biotech” drugs, represent about 9% of the total global prescription drugs market, and about 19% of the U.S. prescription market. The U.S.

Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) forecast called for prescription drug purchases in the U.S. to total about $260.1 billion during 2010, representing about $800 per capita.

That projected total is up from $246.3 billion in 2009 and a mere $40 billion in 1990. Estimates of the size of this market vary by source. Analysts at the widely respected firm IMS Health placed U.S. domestic prescription drug sales at 5.1% growth over the previous year.

La crescita della spesa farmaceutica dagli anni ‘80

LA RICERCA FARMACOLOGICA DEL 2000

utilizzo di nuove metodologie per l’identificazione di nuovi farmaci

generazione di nuove modalità terapeutiche

Le biotecnologie nello sviluppo dei farmaci

L’identificazione di nuovi principi attivi(genomatica, “system biology”)

Lo screening

Modelli di patologia più predittivi(modelli cellulari, animali, system biology)

Identificazione di popolazioni umane geneticamente omogenee

Nuove molecole terapeutiche

Nuovi sistemi cellulari

Introduzione: Identificazione e sviluppo di molecole farmacologicamente attive - nella tradizione - dopo l’avvento delle biotecnologie

Biotecnologie Farmacologiche:i nuovi strumenti per la ricerca di un farmaco - genoma umano - bioinformatica - ingegneria cellulare - ingegneria animale

Identificazione di nuovi target farmacologici: - recettori ed enzimi (l’esempio del morbo di Alzheimer) - trasduzione del segnale ed espressione genica (l’esempio di NFkB) - malattie plurigeniche (l’esempio dell’invecchiamento)

Screening di composti farmacologicamente attivi: - gene profiling - chip-on-chip analysis ed espressione genica - sistemi reporter: cellulari e animali

Drug development: - tossicologia

- proteine terapeutiche di prima e seconda generazione - anticorpi ingegnerizzati - vaccini - terapia personalizzate, biomarcatori, polimorfismi genici - terapia genica e terapia cellulo-mediata

La nuova imprenditoria mondiale e lombarda

Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche

Programma Anno Accademico 2008/09

Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche

Anno accademico 2010/11

Corso ex cathedra

Corso di laboratorio

Modalità di esame

Adriana Maggi

Via Balzaretti 9

adriana.maggi@unimi.it

Telefono 02-50318375

ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00)

Sito per diapositive: http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html

L’ AZIONE DEI FARMACI

41% agonisti/antagonisti recettori, enzimi, canali ionici, ecc.

33% neuroeffettori13% ormoni12% molecole dell’infiammazione9% anti-tumorali9% sistema emopoietico4% immunomodulatori4% modulatori funzioni gastrointestinali4% modulatori funzioni renali/cardiache3% vitamine2% motilità uterina

New uses for old drugs (CR Chong and DJSullivan Jr) NATURE Commentary 9 August 2007

L’analisi di 68 farmaci di recente sviluppo ha indicato che occorrono in media 15 anni e US$ 800 per portare un singolo farmaco sul mercato

Malgrado US NIH abbia raddoppiato la spesa in ricerca pubblica (27 miliardi di US $) dal 2003, il numero di farmaci approvato dalla FDA ogni anno rimane di circa 20-30 composti: di questo passo occorreranno altri 300 anni per raddoppiare il numero di farmaci attualmente presente sul mercato..ne consegue che

“the most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with a old drug” James Black

Infatti i farmaci già conosciuti hanno caratteritiche di farmacocinetica e tossicità note e possono essere rapidamente valutati in clinica partendo dalla Fase II: in 2 anni con 17 millioni di US$ si può ottenere l’approvazione per un nuovo farmaco…

Attualmente ci sono 17 principi attivi noti come farmaci in studi preclinici e 24 stanno per rientrare nel mercato con una nuova indicazione terapeutica

…l’importanza delle banche pubbliche di composti…..