Adriana Maggi

DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHECORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO

PER FARMACO SI INTENDE

UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E’ IN GRADO DI DETERMINARE

IN UN ORGANISMO VIVENTE VARIAZIONIFUNZIONALI

(VARIAZIONI RAGRUPPATE SOTTO IL TERMINE DI “ATTIVITA’ FARMACOLOGICA)

MEDICINALE O FARMACO

definizione del termine

.. è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curativeo profilattiche delle malattie umane e animali, nonchéogni sostanza o composizione da somministrare all’uomoo animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo e dell’animale(D.Lgs.178 del 29 maggio 1991)

SPECIALITA’ MEDICINALI: farmaco protetto da da un nome o da un brevetto di invenzione (può essere messo in vendita solo dal proprietario)

FARMACI GENERICI: allo scadere del brevetto altre dittepossono mettere in vendita la stessa sostanza(provatane la bioequivalenza)

GALENICI OFFICINALI: medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della Farmacopea

GALENICI MAGISTRALI: medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico

MEDICINALI DA BANCO (OTC): medicinale che per composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico

FARMACI BIOSIMILARI: macromolecole terapeutiche generatemediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le quali è scaduto il brevetto

ORIGINE DEI FARMACI

prodotti biologici

prodotti di sintesi chimica

Osservazione di ciò che viene utilizzato in base a conoscenze empiriche, spesso tramandate da generazioni e valutazione sutest biologici; eventualmente separazione delle varie molecolee identificazione del principio attivo (es. derivati della huperzine)

Studio dei prodotti sintetizzati da microorganismi

Estrazione da organi animali

PRODOTTI OTTENUTI DALLA NATURA

ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE

PRINCIPIO ATTIVO ORIGINE APPLICAZIONE TERAPEUTICA

atropina Atropa belladonna antispasticocalcitonina salmone antiipercalcemicocannabinoli Cannabis sativa analgesicococaina foglie di coca anestetico localecuraro piante (Strychnos) rilassante muscolaredigossina foglie (Digitalis purpurea) cardioattivoeparina mucosa intestinale (maiale) antitromboticoinibitore ACE veleno serpente antiipertensivoinsulina pancreas (maiale) antidiabeticomorfina papavero da oppio analgesicopaclitaxel corteccia albero (tasso) antitumoralepenicillina fungo (Penicillium notatum) antibioticoteofillina foglie di tè antiasmaticovincristina Vinca rosea antitumorale

PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA

SINTESI DI MOLECOLE A PARTIRE DA UN COMPOSTO “CAPOSTIPITE” (LEAD COMPOUND)

MOLECULAR MODELLING E DRUG DESIGN

CHIMICA COMBINATORIALE E HIGH THROUGHPUT SCREENING

LA RICERCA FARMACOLOGICA DAGLI ANNI ‘80

I FARMACI BIOTECNOLOGICI (PROTEINE TERAPEUTICHE)

Farmaci biologici

Farmaci di sintesi

XX secoloXXI secolo

FARMACI BIOTEC: farmaci biologici prodotti da organismi

geneticamente modificati

PROTEINE UMANE

PROTEINE MODIFICATE

ANTICORPI UMANIZZATI

ACIDI NUCLEICI

CELLULE

Terapia cellulo-mediata

LA RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO

RICERCA: identificazione del composto attivosintesi di molecolescreening (organo isolato, binding,comportamento, test cellulari, ecc.)

SVILUPPO: farmacocineticatossicologiaricerca clinica

RICERCA PRECLINICA

DRUG DISCOVERY:- scelta del bersaglio biologico- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound)- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening

FORMULAZIONE FARMACEUTICA

FARMACOCINETICA E METABOLISMO

FARMACOLOGIA GENERALE

TOSSICOLOGIA

FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

RICERCA CLINICA

FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti): tollerabilità nei volontari sani (massima dose tollerata,minima dose efficace, rapporto dose/effetto, durata dell’effetto,fenomeni secondari)farmacocinetica

FASE II Beneficio terapeutico (2-3 anni, 200-300 pazienti):

prime ricerche controllate su pazientiscelta delle dosi efficaci

FASE III Confronto (2-4 anni, 1000-3000 pazienti):ricerche multicentriche per confermare efficacia e tollerabilità e stabilire il profilo terapeutico (posologia,indicazioni, controindicazioni, fenomeni secondari, precauzioni)

AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIOFASE IV Farmacovigilanza approfondimento delle interazioni.

Determinazione comparativa del valore terapeutico

Figure 2. Biotech drug discovery process.

Pharmaceutical Research Medical Association (2003).

Sviluppo di farmaci

RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC

DRUG DISCOVERY:- scelta del bersaglio biologico- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound)- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening

FORMULAZIONE FARMACEUTICA

FARMACOCINETICA E METABOLISMO

FARMACOLOGIA GENERALE

TOSSICOLOGIA

FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

Vantaggi nella produzione di proteine terapeutiche generate mediante DNA ricombinante

- limitata tossicologia

- difficoltà nella preparazione di prodotti generici

from Biotechnology Industry Organization (2002).

Nuovi farmaci biotecnologici approvati

USAN/INN Trade Name Indication Technology Mechanism of Action

abatacept Orencia rheumatoid arthritis immunoglobin CTLA-4 fusion protein T-cell deactivation

adalimumab Humirarheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis

monoclonal antibody TNF antagonist

alefacept Amevive chronic plaque psoriasis

immunoglobin G1 fusion protein

incompletely characterized

Erytropoietin Epogen

anemia arising from cancer chemotherapy, chronic renal failure, etc.

recombinant protein stimulation of red blood cell production

Etanercept Enbrel

rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis

recombinant human TNF-receptor fusion protein

TNF antagonist

Infliximab Remicade

rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis, Crohn's disease

monoclonal antibody TNF antagonist

trastuzumab Herceptin breast cancer humanized monoclonal antibody

HER2/neu (erbB2) antagonist

Farmaci biotecnologici• Il numero di farmaci biotecnologici attualmente in

commercio supera i 250.

• I farmaci biotecnologici che vengono utilizzati per 384 indicazioni di cui 200 sono nuove terapie

• Attualmente ci sono più di 400 prodotti terapeutici biotecnologici in trial clinici. I farmaci in studio sono per la terapia di diversi tipi di neoplasie, Alzheimer, malattie cardiovascolari, diabete, sclerosi multipla, AIDS e artrite.

• Nel 2006 sono stati lanciati 10 prodotti, 6 lanci sono previsti per il 2007, sono stati approvati i primi farmaci biosimilari

VENDITE COMPLESSIVE

524566

605640 665

0

100

200

300

400

500

600

700

2003 2004 2005 2006 2007

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D

US

$CRESCITA MERCATO COMPLESSIVO

11

87

6,55,5

0

2

4

6

8

10

12

2003 2004 2005 2006 2007

%

FARMACI GENERICI

0

10

20

30

40

50

60

70

2003 2004 2005 2006 2007

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S $

FARMACI BIOTECNOLOGICI

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2003 2004 2005 2006 2007

ML

D U

S $

FARMACI SPECIALISTICI

0

50

100

150

200

250

300

2003 2004 2005 2006 2007M

LD

US

$

La crescita della spesa farmaceutica dagli anni ‘80

L’ AZIONE DEI FARMACI

41% agonisti/antagonisti recettori, enzimi, canali ionici, ecc.

33% neuroeffettori13% ormoni12% molecole dell’infiammazione9% anti-tumorali9% sistema emopoietico4% immunomodulatori4% modulatori funzioni gastrointestinali4% modulatori funzioni renali/cardiache3% vitamine2% motilità uterina

New uses for old drugs (CR Chong and DJSullivan Jr) NATURE Commentary 9 August 2007

L’analisi di 68 farmaci di recente sviluppo ha indicato che occorrono in media 15 anni e US$ 800 per portare un singolo farmaco sul mercato

Malgrado US NIH abbia raddoppiato la spesa in ricerca pubblica (27 miliardi di US $) dal 2003, il numero di farmaci approvato dalla FDA ogni anno rimane di circa 20-30 composti: di questo passo occorreranno altri 300 anni per raddoppiare il numero di farmaci attualmente presente sul mercato..ne consegue che

“the most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with a old drug” James Black

Infatti i farmaci già conosciuti hanno caratteritiche di farmacocinetica e tossicità note e possono essere rapidamente valutati in clinica partendo dalla Fase II: in 2 anni con 17 millioni di US$ si può ottenere l’approvazione per un nuovo farmaco…

Attualmente ci sono 17 principi attivi noti come farmaci in studi preclinici e 24 stanno per rientrare nel mercato con una nuova indicazione terapeutica

…l’importanza delle banche pubbliche di composti…..

LA RICERCA FARMACOLOGICA DEL 2000

utilizzo di nuove metodologie per l’identificazione di nuovi farmaci

generazione di nuove modalità terapeutiche

Le biotecnologie nel futuro dello sviluppo dei farmaci

L’identificazione di nuovi principi attivi(genomatica, “system biology”)

Lo screening

Modelli di patologia più predittivi(modelli cellulari, animali, system biology)

Identificazione di popolazioni umane geneticamente omogenee

Nuove molecole terapeutiche

Nuovi sistemi cellulari

Introduzione: Identificazione e sviluppo di molecole farmacologicamente attive - nella tradizione - dopo l’avvento delle biotecnologie

Biotecnologie Farmacologiche:i nuovi strumenti per la ricerca di un farmaco - genoma umano - bioinformatica - ingegneria cellulare - ingegneria animale

Identificazione di nuovi target farmacologici: - recettori ed enzimi (l’esempio del morbo di Alzheimer) - trasduzione del segnale ed espressione genica (l’esempio di NFkB) - malattie plurigeniche (l’esempio dell’invecchiamento)

Screening di composti farmacologicamente attivi: - gene profiling - chip-on-chip analysis ed espressione genica - sistemi reporter: cellulari e animali

Drug development: - tossicologia

- proteine terapeutiche di prima e seconda generazione - anticorpi ingegnerizzati - vaccini - terapia personalizzate, biomarcatori, polimorfismi genici - terapia genica e terapia cellulo-mediata

La nuova imprenditoria mondiale e lombarda

Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche

Programma Anno Accademico 2008/09

Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche

Anno accademico 2008/09

Corso ex cathedra

Corso di laboratorio

Modalità di esame

Adriana Maggi

Via Balzaretti 9

adriana.maggi@unimi.it

Telefono 02-50318375

ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00)