Vescica Iperattiva : Strategie Farmacologiche

“Un classico senza fine , una sfida continua tra scienza di base e clinica”Apostolidis A, Eur Urol, 2011

Giancarlo VignoliUnità di Urologia Funzionale

Casa “ Madre Fortunata Toniolo “Bologna

Punti chiave

• La farmacoterapia per la vescica iperattiva si basa essenzialmente sugli anti-muscarinici

• Recentemente i beta3-agonisti e la tossina botulinica hanno allargato il campo delle opzioni terapeutiche

• Nessuno degli strumenti a disposizione, però, dà risultati soddisfacenti in termini di efficacia, tollerabilità, compliance

• Ciò mantiene particolarmente attivo il campo della ricerca

Antimuscarinici

• Ossibutinina- Ditropan• Tolterodina- Detrusitol• Solifenacina- Vesiker• Fesoterodina- Toviaz• Trospio- Urivesc• Propiverina- Mictonorm• Darifenacina- Enablex non disponibile in Italia

Antimuscarinici

• Tutti i farmaci hanno un’efficacia simile ( 50-70% di miglioramento)

• Differiscono per l’entità degli effetti collaterali

Comparative Effectiveness of Anticholinergic Therapy for Overactive Bladder in Women: A Systematic Review and Meta-

analysis.Reynolds WS et a.,Obstet.Gynecol , 2015

The majority (98%) of studies reporting funding were sponsored by industry.

Il problema

• Fenotipizzazione dei pazienti totalmente assente• Unico elemento considerato l’iperattività del detrusore

urodinamicamente dimostrabile• L’iperattività del detrusore è presente solo nel 50% dei pazienti

con urgenza.

Antimuscarinici

• Drop-out > 80% dopo 6 mesi

Strategie:• Passaggio da un farmaco all’altro• Assunzione “ on demand “• Formulazioni a “ lento rilascio “• Formulazione transcutanea ( Kentera )

Antimuscarinici : l’opinione delle Società Scietifiche

• EAU Guidelines 2013 : Terapia di 1° o 2° livello.Nessuna differenza tra le molecole. Le

formulazioni a lento rilascio meglio tollerate. Attenzione negli anziani per problemi cognitivi.

• AUA Guidelines 2012 : le formulazioni a lento rilascio meglio tollerate

• NICE Guidelines 2013 : Ossibutinina ,tolterodina , darifenacina farmaci di primo impiego.Gli

altri seconda scelta. Criterio dichiaratamente basato sui costi e non applicabile in altri Paesi

Mirabegron - Betmiga

• Agonista recettori beta3-adrenergci• Indicazioni:farmaco di 2° scelta• Dosaggio: 50mg• Efficacia ( Dragon &Taurus trials) : > placebo < antimuscarinici • Effetti collaterali modesti : ipertensione,tachicardia• Possibile associazione con

Solifenacina o altri antimuscarinici

Mirabregon : l’opinione delle Società Scientifiche

• EAU Guidelines 2013: Farmaco raccomandabile, ma effetti a lungo termine

sconosciuti.Effetti collaterali ( ipertensione,tachicardia) diversi dagli anticolinergici , perché non sono anticolinergici. Necessità di informare il paziente.

• AUA Guidelines 2012 :• Non lo menziona

• NICE Guidelines 2013:• Farmaco utilizzabile come 3° scelta dopo il fallimento di almeno

due anticolinergici

Mirabegron in overactive bladder: A review of efficacy, safety, and tolerabilityChristopher R. Chapple1,*, 

Linda Cardozo2, Victor W. Nitti3, 

Emad Siddiqui4andMartin C. Michel5

January 2014

BOTOX

• Tossina del Clostridio Botulino• Diminuisce la risposta motoria e l’afferenza sensitiva• Dosaggio : 100 UI• Efficacia : 50-75% ( 2 - 3 episodi in meno di incontinenza da

urgenza)• Durata : 6-12 mesi• Procedura in “day hospital” PROBLEMI: ritenzione urinaria ( 6.5%), infezioni urinarie (11%)

Neurourology and Urodynamics 34:675–678 (2015)

Urinary Retention Rates after IntravesicalOnabotulinumtoxinA Injection for Idiopathic Overactive

Bladder in Clinical Practice and Predictors of this Outcome

David James Osborn*, Melissa R. Kaufman, Stephen Mock, Michael J. Guan, Roger R. Dmochowski,and W. Stuart Reynolds

• Rate of Urinary Retention : 36% vs 6.9%• Mean duration : 16 weeks ( range 1- 40 weeks ) vs 12 weeks

Desmopressina - Minirin

• Antidiuretico ( blocca la diuresi per un periodo limitato)• Nicturia:- ridotta capacità vescicale - poliuria notturna di natura cardiaca - variazione circadiana dell’attività dei recettori Antimuscarinici efficaci al 50%

• Dosaggio : cpr sub-ling. 60 - 120 mcg• Rischio ritenzione idrica ( cefalea,confusione) :1% <65°;

8%>65°• Valutazione sodiemia di base , dopo 7 , dopo 28 giorni

In sintesi

• Antimuscarinici : cura “standard”• ? Mirabregon: farmaco di 2° scelta o in associazione• ? Botulino: casi selezionati• Minirin : nicturia ( con cautela )

Therapeutic Targets for OAB other than smooth muscle

Michel MC, Igawa Y, Expert Opinion on Therapeutic Targets , May 2015

• There is solid evidence now that multiple anatomical structures within the urinary bladder contribute to the regulation of its function and hence may be targets for established and emerging drugs.

- UROTHELIUM- AFFERENT BLADDER NERVES- BLOOD VESSELS

The Network Concept

• Most previous studies have looked at the various target structures in isolation. In contrast, the new proposas is that they should be seen as a network sensing and responding to alterations in the cellular environment or to xenobiotics. 

• Drug therapy tailored to different population groups appears a promising future prospect.

Fenotipizzazione dell’urgenza

• Iperattività detrusoriale idiopatica - OAB antimuscarinici

• Ipersensibilità - Painful Bladder ( early & late ) soluzioni endovescicali, NSAID, triciclici, pregabalin • Iperattività detrusoriale terminale - ? minzione a tempo

• There is currently a broad therapeutic arsenal of drugs for treating overactive bladder syndrome (OAB). However, there is still a need for new compounds and for improving known drugs in terms of efficacy, compliance and tolerability.

• Drug therapy tailored to different population groups appears a promising future prospect.

Vescica Iperattiva : Definizione

• Sindrome clinica caratterizzata da urgenza minzionale ( con associate pollachiura,nicturia,incontinenza ) in assenza di infezione,neoplasia,ostruzione

• Assenza di lesioni neurologiche

Fisiopatologia: Multifattoriale

• Iper-afferenza sensitiva• Alterata elaborazione cerebrale• Iperattività del detrusore

Il problema - II

• Strategia terapeutica assolutamente approssimativa• Bersaglio del trattamento : l’iperattività del detrusore

Vescica Iperattiva : entità clinica o prodotto di mercato?

Madersbacher H, Eur Urol 2005; 47:273-76

Vescica Iperattiva : Approccio terapeutico AUA/SUFU Guidelines 2013

• 1° Livello - terapia comportamentale

• 2°Livello - farmaci - Urgent PC ( stimolazione del tibiale)

• 3° Livello - Botox - Neuromodulazione

Terapia comportamentale

Costo “zero” – Effetti collaterali : nessuno

Diario minzionale – “effetto placebo”Limitazione assunzione liquidiRieducazione vescicale

Rieducazione vescicale

• ? Progressivo aumento dell’intervallo minzionale fino al raggiungimento del tempo ottimale – ”bladder drill”

• Minzione a tempo

Esercizi di Kegel

• Pazienti motivati• Richiedono tempo• Molto più efficaci in aggiunta ai farmaci

Efficacia esercizi di Kegel @ 8 settimane

%Risposta positiva

Esercizi di Kegel 57.5Farmaci 72.2Esercizi + Farmaci 88.5

Burgio et al,JAGS 2000;48:370-374

Terapia Comportamentale : l’opinione delle Società Scientifiche

• EAU Guidelines 2013: terapia di 1° livello (Gr.A) . Minzione a tempo più che strategie di controllo vescicale ,esercizi

di Kegel per almeno 3 mesi con un supervisore

• AUA Guidelines 2012 : terapia di 1° livello ( Gr.B). Nessuna specifica distinzione tra le varie strategie

• NICE Guidelines 2013: terapia di 1° livello Strategie di controllo vescicale per almeno 6 settimane, esercizi di

Kegel per almeno 3 mesi

Desmopressina: l’opinione delle Società Scientifiche

• EAU Guidelines 2013: Consigliabile solo in caso di poliuria notturna (> 33% diuresi

globale) e con precauzioni

• AUA Guidelines 2012 : Analoghe indicazioni

• NICE Guidelines 2013: Farmaco off-label in Inghilterra

Vescica iperattiva refrattaria

• Efficacia limitata dei farmaci• Effetti collaterali non tollerati

Urgent PC

• Neuromodulazione non-invasiva• Procedura ambulatoriale ( patches al posto degli aghi!)• 30 minuti la settimana per 12 settimane• Risposta positiva : 60-70%

Neuromodulazione

• Stimolatore impiantato permanentemente (S3 - n.pudendo)• Trasmette impulsi a bassa intensità al n.pudendo che a sua volta

inibisce il riflesso minzionale• 40% di cura ,20% di risposte parziali @48 mesi PROBLEMI: dolore ,stipsi,migrazione degli elettrodi, 50% di

reinterventi

Vescica Iperattiva Refrattaria:l’opinione delle Società Scientifiche

• Stimolazione del Tibiale,Neuromodulazione e BOTOX : terapie di 3° livello

• La stimolazione del tibiale : non curativa , ma solo migliorativa• Neuromodulazione : tecnica invasiva senza garanzia di risultati

stabili a distanza• BOTOX 100 UI : tecnica semplice con risultati soddisfacenti purchè

il paziente sia disposto all’autocateterismo

Ricerca del prodotto “ad hoc “

• Zacche M, Giarenis I, Cardozo L. Phase II drugs that target cholinergic

receptors for the treatment of overactive bladder.

Expert opinion on investigational drugs , 2014

• Tarafenacina ,Afacifenacina• Associazioni ( tolderodina & pilocarpina ) ,

(solifenacina & mirabregon)• Ossibutinina vaginale• Recettori nicotinici dell’acetilcolina

AUGS &IUGA Meeting , July 2014

• Botox Helps Overactive Bladder Beyond 2 Years - Rechberger,MD

Comment:

• “It's not ready to become first-line yet,but as time goes on and we look at the effectiveness and cost/benefit ratio of different therapies, this might become first-line for some patients, possibly based on severity or neurologic predisposing condition” - Davila , MD