IL FEGATO: SEDE DI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

A. SOLINASU.O.C. MEDICINAOSPEDALE SAN FRANCESCO

ORISTANO 17/05/2008

POLITERAPIA IN MEDICINA GENERALE

0

5

10

15

20

25

30

35

Dr.ssa Silvana Tocco

89

10

N DI DIVERSE SPECIALITA’/DIE

76

5432

INTERAZIONI TRA FARMACI

• POTENZIAMENTO DELL’EFFETTO• ANTAGONISMO• COMPARSA DI EFFETTI INDESIDERATI

PROFARMACI IN PRINCIPI ATTIVIFARMACI IN METABOLITI INATTIVIFARMACI IN METABOLITI TOSSICIXENOBIOTICI IN MUTAGENI/CARCINOGENI

PROCESSI DI BIOTRASFORMAZIONE

IL FEGATO COME SEDE DI INTERAZIONE

BIOTRASFORMAZIONE EPATICA

……….GLI ATTORI E LO SCENARIO

PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI

• ORGANIC ANION TRANPORTING POLYPEPTIDES OATP• ORGANIC CATION TRANSPORTER OCT• MULTIDRUG RESISTANCE 1P GLYCOPROTEIN

MDR1• MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN MRP2 • BYLE SALT EXPORT PUMP BSEP

PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI

• ORGANIC ANION TRANPORTING POLYPEPTIDES OATP• ORGANIC CATION TRANSPORTER OCT• MULTIDRUG RESISTANCE 1P GLYCOPROTEIN

MDR1• MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN MRP2 • BYLE SALT EXPORT PUMP BSEP

PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI

• ATB BINDING CASSETTE TRANSPORTERS

• 43 DISTINTE PROTEINE• 7 SOTTOCLASSI (A-G)• Abcb MD R1• MDR3 BSEP

PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI

OATP • SALI BILIARI, INDOMETACINA, STATINE, DIGOSSINA,

ENALAPRIL, SALICILATI, ANALOGHI NUCLEOSIDICI• OCT• CORTICOSTEROIDI, MIDAZOLAM, VERAPAMILE, DOPAMINA,

NORADRENALINA• MDR1 /abcb 1• ACTINOMICINA, CLOROCHINA, CLORPROMAZINA,

COLCHICINA, CICLOSPORINA, DOXORUBICINA, ERITROMICINA, CHINIDINA, RESERPINA, TACROLIMUS, TAMOXIFENE, TAXOLO, VERAPAMILE, VINBLASTINA

• MRP2• AMPICILLINA, CEFTRIAXONE, CISPLATINO, DICLOFENAC,

METOTREXATE, PRAVASTATIN

MARCHETTI 2007

REAZIONI DI OSSIDO-RIDUZIONE NEL SISTEMA MICROSOMIA LE

REAZIONI CATALIZZATE DAL CYP 450

• IDROSSILAZIONE AROMATICI• EPOSSIDAZIONE AROMATICI• IDROSSILAZIONE ALIFATICI• EPOSSIDAZIONE ALCHENI• N-DEALCHILAZIONE• N-OSSIDAZIONE• N-IDROSSILAZIONE• S- OSSIDAZIONE• OSSIDAZIONE ALDEIDI• AROMATIZZAZIONE ANDROG

• OSSIDAZIONE ALOTANO• RIDUZIONE ALOTANO• OSSIDAZIONE ARGININA• TAGLIO CAT LATER COLEST• DEIDROGENAZIONE• DEALOGENAZIONE• AZORIDUZIONE• DEAMINAZIONE• DESOLFORAZIONE• IDROLISI AMMIDI• IDROLISI ESTERI• PEROSSIDAZIONE• DENITRAZIONE

SARTOR 2007

ISOFORME DEL CYP450

• 18 FAMIGLIE GENICHE• CYP1, CYP2, CYP3, CYP4, CYP5, CYP7,

CYP11, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26, CYP27, CYP39, CYP46, CYP51

• 42 SOTTOFAMIGLIE

SPECIFICITA’ CATALITICA DEGLI ISOENZIMI P 450

CARATTERISTICHE DEL SISTEMA CITROCOMO P450

CICLOSPORINALOVASTATINA

CYP3A4

ACETAMINOFENEETANOLO

CYP2E1

B BLOCCANTINEUROLETTICI

CYP2D

CAFFEINA ACETAMINOFENE

CYP1A2

SUBSTRATOP450

CARATTERISTICHE DEL SISTEMA CITROCOMO P450

RIFAMPICINAGLUCOCORTICOIDI

CICLOSPORINALOVASTATINA

CYP3A4

ETANOLOISONIAZIDE

ACETAMINOFENEETANOLO

CYP2E1

OMEPRAZOLOCAFFEINA ACETAMINOFENE

CYP1A2

INDUTTORESUBSTRATOP450

REAZIONI DI FASE 2

METILTRANSFERASIMETILAZIONE

GLUTATIONE S TRANSFERASI

SOLFATAZIONE

N ACETILTRANSFERASIACETILAZIONE

UDPGTGLUCURONAZIONE

ENZIMAREAZIONE

BIOTRASFORMAZIONE EPATICA

……….IL REGISTA

GENI TARGET ATTIVATI (VIA PXR E CAR)

RIFAMPICINA

PXR CAR

CONTROLLO DI TRASCRIZIONE

FASE 1CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4

FASE 2UGTs, GSTs

FASE 3p- glicoproteina

DANNO EPATICO DA FARMACI

Sedi del danno epatico da farmaci

MECCANISMI DI DANNO EPATOCELLULARE

FARMACO

EPATOTOSSINA DIRETTA

EPATOTOSSINAIDIOSINCRATICA

DANNO DIRETTO(NECROSI)

IDIOSINCRASIA METABOLICA

DANNO INDIRETTO(METABOLICO)

IDIOSINCRASIAIMMUNOLOGICA

FORMAZIONE DEI RADICALI POTENZIALMENTE TOSSICI

MECCANISMO DEL DANNO EPATOCELLULARE DIRETTO

METABOLITA

RIDUZIONE GLUTATIONEPEROSSIDAZIONE LIPIDI

STRESS OSSIDATIVO

DANNO MITOCONDRIALE

MORTE CELLULARE

POLIMORFISMI E DIFETTI GENETICI CHE DETERMINANO IDIOSINCRASIA

REAZIONE IMMUNO-MEDIATAAPLOTIPI HLA

ACETAMINOFENEUPD GLUCURONILTRANSFERASI

ACIDO VALPROICODANNO MITOCONDRIALE

ACIDO VALPROICOCICLO DELL’UREA

ISONIAZIDEACETILATORI LENTI

TOSSICITA’EPATOCELLULARE

TOSSICITA INDIRETTA PER INTERFERENZA METABOLICA

COLESTASI

LESIONE VASCOLARE DA CONTRACCETTIVI

LESIONE GRANULOMATOSA DA FENILBUTAZONE

CIRROSI DA METHOTREXATE

ADENOMA EPATICO DA CONTRACCETTIVI

DIFFICOLTA’ NELLA DIAGNOSI DI EPATOPATIA DA FARMACI

• CARATTERISTICHE NON SPECIFICHE• CONCOMITANZA DI EPATOPATIA• POLITERAPIA• MOLECOLE CONSIDERATE SICURE• AUTOTERAPIA• FARMACI ILLECITI• PROBLEMI DI MEMORIA

CRITERI RUCAM

• TEMPI DI INSORGENZA• FATTORI DI RISCHIO• TERAPIA CONCOMITANTE• CAUSE DIVERSE DI EPATOPATIA• INFORMAZIONE PRECEDENTE SUL FARMACO• RISPOSTA ALLA RI-SOMMINISTRAZIONE

DANNO EPATICO DA FARMACI

• RUOLO DELLA INTERAZIONE NELLA PATOGENESI DEL DANNO EPATICO DA FARMACI

RUOLO DELLA POLITERAPIA NELLA EPATITE FULMINANTE DA PARACETAMOLO

4 (0.6 %)ANTISTAMINICI

6 (0.9 % )ANTIEPILETTICI

7 (1.0 % )ANTIBIOTICI

15 (2.2 % )ANTIDEPRESSIVI

18 (2.7 % )NEUROLETTICI

33 (4.9 % )ACIDO ACETILSALICILICO

38 (5.7 % )ANALGESICI OPPIOIDI

99 (14.8%)BENZODIAZEPINE

N DEI PAZIENTI(n = 671)

FARMACI ASSOCIATI AL PARACETAMOLO

INTERAZIONI FARMACOLOGICHETOSSICITA’ DELLA RIFAMPICINA

5,8%RIFAMPICINAISONIAZIDE

2,6%RIFAMPICINAPIRAZINAMIDE

1,1%RIFAMPICINA

EPATOPATIAASSOCIAZIONIFARMACI

FREQUENZA DEGLI EVENTI AVVERSI IN RAPPORTO AL CONSU MO DI FARMACI

GINSBERG 2005