Presentazione di Immunologia Molecolare...Silvia Costa Università degli studi di Torino Anno...

Silvia Costa

Università degli studi di Torino

Anno Accademico 2006/2007

Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari

Presentazione di Immunologia Molecolare

Interleuchina-2Interleuchina-2


• Scoperta nel 1975• Proteina di 15kD• Classificazione:

• STRUTTURALE: a catena corta• IN BASE ALLA SUBUNITA’ RECETTORIALE: IL-2Rγ• FUNZIONALE: risposta adattativa

Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004

Struttura di IL-2Struttura di IL-2

1-Locus genico2-Struttura proteica

con 4α-eliche tipica della famiglia delle citochine di tipo I



3-Sito di legame della proteina

Wang X. et al., Structure of the Quaternary Complex of Interleukin-2 with its α, β, and γc Receptors, Science, 310:1159, 2005

Secrezione di IL-2 da parte di:Secrezione di IL-2 da parte di:

• Cellule CD4+ T attivate• Cellule CD8+ T attivate• Cellule Thelper 1

In minor quantità da:• Linfociti B• Cellule Dendritiche


Sintesi di IL-2Sintesi di IL-2


Otc-1Otc-1


Promotore prossimale di IL-2


Regolazione di IL-2Regolazione di IL-21-A livello trascrizionale:

– Combinazione di più fattori di trascrizione– Struttura della cromatina– mRNA: AREs e CIS elements

2-Inibitori naturali:– CTLA-4– Glucocorticoidi– sIL-2Rα

3-Stimolatore naturale:– Il-2


Azione di IL-2Azione di IL-2

Granucci F. et al., IL-2 mediates adjuvant effect of dendritic cells, TRENDS in Immunology, 23:169, 2002


Nella risposta innata:•Maturazione delle DC

•Proliferazione delle cellule NK

Nella risposta adattativa:•Mantenimento dell’omeostasi dei Linfociti T

•Aiuto nella secrezione di Ab nei Linfociti B


Reaeli Y. et al., Biochemical Mechanism of IL-2-Regulated Fas-Mediated T Cell Apoptosis, Immunity, 8:615, 1998

Importanza clinica di IL-2Importanza clinica di IL-2• HIV

• Malattie autoimmuni: -scleroderma -artriti reumatoidi• Epatite B• Cancro


Silvia Costa

Università degli studi di Torino

Anno Accademico 2006/2007

Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari

Presentazione di Immunologia Molecolare



• Scoperta nel 1994• Altamente conservata• Proteina di 15kD• Classificazione:

• STRUTTURALE: a catena corta• IN BASE ALLA SUBUNITA’ RECETTORIALE: IL-2Rγ• FUNZIONALE: risposta innata

Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006


1-Sequenza genica


1 2 3 4 4a 5 6 7 8


2-Struttura proteica con 4α-eliche tipica della famiglia delle citochine di tipo I


Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α Receptor and its Implication for Ligand Binding, The Journal of Biological Chemistry, 281:6642, 2006

NA

B

C

D

C

Struttura di IL-15Struttura di IL-153-Sito di legame della proteina

IL-15RαIL-15

Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α Receptor and its Implication for Ligand Binding, The Journal of Biological Chemistry, 281:6642, 2006

Espressione di IL-15Espressione di IL-15

1-A livello trascrizionale:L’mRNA è costitutivamente espresso in un gran numero di tipi cellulari e tessuti.

2-A livello traduzionale:La proteina è espressa solo in • monociti/macrofagi• cellule epiteliali• DC• fibroblasti




Bulfone-Paus S. et al., The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as a model for juxtacrine and reverse signaling, BioEssays, 28:362, 2006


Nishimura H.et al., A novel autoregolatory mechanism for transcriptional activation of the IL-15 gene by a nonsecretable isoform of IL-15 generated by alternative splicing, FASEB J, 19:19, 2005

Regolazione dell’espressione di IL-15Regolazione dell’espressione di IL-15

• A livello trascrizionale:– NF-kB– IRF

• A livello traduzionale:– AUGs multipli– Peptide segnale– Sito di clivaggio al C-terminale della

proteina



Su cellule delSistema Immunitario

Bulfone-Paus S. et al., The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as a model for juxtacrine and reverse signaling, BioEssays, 28:362, 2006



Su cellule NON delSistema Immunitario


Importanza clinica di IL-15Importanza clinica di IL-15• Artriti reumatoidi• Malattie infiammatorie dell’intestino• Lupus erimatosi sistemica• Malattie autoimmuni: -Diabete Mellito -Psoriasi• Ipertensione ed arteriosclerosi• Malattie muscolari• Crescita tumorale


Confronto tra IL-2 e IL-15Confronto tra IL-2 e IL-15• SIMILITUDINI:

– Appartengono alla famiglia di citochine di tipo I– Hanno una struttura con 4α-eliche– Hanno i recettori IL-2Rβ e IL-2Rγ/γc in comune– Hanno un’azione simile su cellule dello stesso tipo

• DIFFERENZE:– IL-2 modula la risposta adattativa,

IL-15 ha uno spettro d’azione più vasto– IL-2 viene regolata maggiormente a livello trascrizionale,

IL-15 a livello post-trascrizionaleBudagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006

BibliografiaBibliografia• Gaffen S.L.. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical

applications, Cytokine, 28:109, 2004• Wang X. et al., Structure of the Quaternary Complex of Interleukin-2 with its α, β,

and γc Receptors, Science, 310:1159, 2005• Granucci F. et al., IL-2 mediates adjuvant effect of dendritic cells, TRENDS in

Immunology, 23:169, 2002• Reaeli Y. et al., Biochemical Mechanism of IL-2-Regulated Fas-Mediated T Cell

Apoptosis, Immunity, 8:615, 1998• Antony P.A. et al., CD4+CD25+ T Regularory Cells, Immunotherapy of Cancer,

and Interleukin-2, J. Immunother, 28:120, 2005• Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an

expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006• Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α Receptor and its Implication

for Ligand Binding, The Journal of Biological Chemistry, 281:6642, 2006

• Bulfone-Paus S. et al., The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as a model for juxtacrine and reverse signaling, BioEssays, 28:362, 2006

• Nishimura H.et al., A novel autoregolatory mechanism for transcriptional activation of the IL-15 gene by a nonsecretable isoform of IL-15 generated by alternative splicing, FASEB J, 19:19, 2005

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