Immunologia e immunità

ImmunologiaStudia i meccanismi biologici e le

caratteristiche cellulari e molecolari del sistema immunitario

Fin dal 2000 a.C. si riteneva che la MALATTIA avesse un’origine MAGICA o DIVINA: gli individui che non si ammalavano (ovvero quelli nei quali l'immunità naturale era particolarmente efficiente) erano considerati uomini pii o santi in quanto non avevano alcuna colpa da espiare, mentre coloro che si ammalavano e con successo guarivano (immunità acquisita particolarmente efficiente) erano peccatori in grado di redimersi. I peccatori gravi, invece, non avendo possibilità di redenzione, morivano travolti da atroci sofferenze

Cenni storici

430 a.C:TUCIDIDE pone i primi concetti immunologici osservando, durante l’epidemia di peste ad Atene, che un individuo non può essere colpito due volte dalla malattia

Antica Roma: "IMMUNITAS" esenzione dal pagare alcune tasse o adempiere a obblighi; più tardi il termine è utilizzato dalla Chiesa con lo stesso significato.

39-65 d.C. MARCUS ANNAEUS LUCANUS utilizza il termine IMMUNITAS in senso medico nel poema epico "Pharsalia“ riferendosi alla resistenza verso il morso di serpenti dimostrata da alcuni individui in qualche tribù del Nord Africa.

nel 541 d.C. PROCOPIO osserva che chi si era ammalato di peste poteva assistere coloro che erano malati, senza il rischio di ammalarsi una seconda volta.

1540 FRACASTORO pone il problema della possibilità di immunizzare se stessi contro la febbre pestilenziale.

Durante tutto il Medio Evo si scopre l'utilizzo del mitridaticum, un agente tossico che preso in piccole dosi proteggeva l'organismo. Tale usanza deriva il nome dal re del Ponto (MITRIDATE VI): ossessionato dalla paura di essere avvelenato dai suoi nemici, per difendersi era solito prendere, giornalmente, un po’ di veleno.

Nel Medio Evo COLLE ("Equibus Dei gratia ego immunis evasi") utilizza il termine IMMUNITAS in relazione alla possibilità di non ammalarsi durante una epidemia di peste.

1714 EMANUELE TIMONI e JACOB PYLARINI in una pubblicazione riportano la pratica della"variolazione“usata a Costantinopoli (Istanbul) da più di 40 anni. Iniezione sottocute del materiale biologico proveniente da croste prelevate dai casi di vaiolo. Gli individui si ammalavano lievemente e non prendevano in seguito il vaiolo.

La variolazione, venne accettata dagli aristocratici londinesi, per i quali divenne perfino una moda.

Ma tale usanza era praticata in Cina molto più anticamente. Il vaiolo poteva essere prevenuto facendo inalare (narice di destra per gli uomini e di sinistra per le femmine!) le croste essiccate prelevate da coloro che erano guariti.

1721-1722 Royal Experiment: è il primo vero trial clinico, organizzato per volere della corona, per dimostrare l'efficacia della variolazione. Alcuni condannati a morte furono variolizzati: 5 su 6 svilupparono una lieve infezione, guarita spontaneamente in breve tempo. Il sesto, che aveva già avuto il vaiolo, non si ammalò per nulla. Qualche condannato fu mandato per assistere persone malate di vaiolo. Questi non si ammalarono, dimostrando così l'efficacia della pratica preventiva. Re Giorgio I quindi fece variolizzare (con successo) i propri figli.

8

1798: JENNER (il padre dell'immunologia) preparò un "vaccino" allestito dalle pustole vaiolose delle vacche, avendo osservato che gli allevatori che si ammalavano di una forma lieve, presa appunto dalle vacche, venivano risparmiati dalla forma di vaiolo umano, molto più pericoloso (mortalità anche del 20%).

Fine 800: i microrganismi sono causa di infezioni e malattie si inizia ad intuire che i mediatori dell’immunità sono presenti nel sangue

1890 Emil Adolf von Behring e Shibasaburo Kitasato Scoprono l’antitossina difterica e preparò l'antitossina tetanica e sviluppano una sieroterapia contro malattie causate da tossine batteriche

“Il siero di un individuo che è stato immunizzato con le tossine di un batterio, può se introdotto in un altro individuo, conferire resistenza allo stesso batterio…”

Sistema Immunitario E’ una rete

complessa di cellule, tessuti, organi e molecole che difendono l’organismo dalle infezioni, dalle parassitosi, dall’azione delle tossine e dai tumori

Le funzioniIl sistema immunitario

ha lo scopo di: individuare ed

eliminare le sostanze estranee, potenzialmente dannose, con cui il nostro organismo viene a contatto: batteri, virus, protozoi, funghi e metazoi.

prevenire la loro diffusione

sistema immunitario12

Organi linfoidi primari: (siti di produzione e di maturazione dei globuli bianchi)•midollo osseo,•timo

Organi linfoidi secondari: (siti di stazionamento dei globuli bianchi)•Linfonodi•tonsille, adenoidi•Milza ecc.

COSTITUENTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

In caso di necessità passano dal sangue ai tessuti, mettendo in atto difese di vario tipo, in modo coordinato e sinergico, tra loro e con altre cellule

Immunità

InnataFattori

genetici

Acquisita

AttivaAnticorpi

Passiva

NaturaleEsposizione ad agenti infettivi

NaturaleAnticorpi materni

Artificiale

Anticorpi da altre

sorgenti

I due tipi di risposte sono interdipendenti e collaborano

in modo cooperativo all’eliminazione degli agenti

patogeni

UmoraleAttivazione linf. B

Produzione di anticorpi

Cellulo-mediataAttivazione linf. T

Produzione di citochine

ArtificialeImmunizzazione

Immunità innata

15

Chiamata anche immunità naturaleÈ la prima risposta dell’organismoConsiste in meccanismi preesistenti

all’infezione capaci di reagire con rapidità ma in maniera aspecifica, riconoscono e ripetitiva contro patogeni diversi

È la forma più antica di difesa, già presente negli invertebrati

16

DIFESE NON SPECIFICHE

Barriere anatomiche: cute, mucose (tratto digestivo, escretorio, riproduttivo)

Barriere chimiche: sostanze battericide (succhi gastrici, sebo, muco, pH, temperatura, lattoferrina, transferrina, ROS, NO)

Peptidi antimicrobici: Defensine, criptidine

Proteine ad azione enzimatica: Complemento, lisozima (lacrime, saliva)

Meccanismi di eliminazione Fagocitosi

Attivazione dell’immunità naturale

17

I meccanismi dell’attività naturale sono innescati da strutture molecolari complesse normalmente presenti nella maggior parte degli organismi patogeni: per esempio molecular patterns (Pattern recogniscon receptors) riconoscono componenti strutturali presenti nei microrganismi come i lipopolisaccaridi presenti sulle pareti batteriche.

Effettori dell’immunità innata

Macrofagi:

Y Y

Y

Funzioni:1. Fagocitosi di batteri2. Produzione di mediatori infiammatori3. Sintesi di molecole che hanno effetto su:- difese antibatteriche- difese antivirali- crescita cellulare- crescita vascolare- coagulazione del sangue- crescita tumorale- produzione di collageno4. Inizio della risposta immune5. Scavenging6. Induzione di effetti generali:(febbre, reazione fase acuta, cachessia)

Recettori per IgGRecettori compon. complementoRecettori per citochine, perfattori di crescita e chemiotattici

Neutrofili:

Idrolasi acideMieloperossidasiLisozima

LisozimaLattoferrinaCobalofillina

Y Y Y

Recettori per IgGFrammenti del complemento

Lipidi chemiotattici

LTB4

PAF

O2-

H2O2

Funzioni:1. Fagocitosi di batteri (cocchi piogeni)2. Produzione di mediatori infiammatori

Durata 12-20 h

Uccidono altre cellule: tumorali ed infettate

In assenza di MHC

Cellule NK

sistema immunitario21

Infiammazione: risposta aspecifica delle cellule di un tessuto che rilasciano istamina e mediatori vasoattivi. L’istamina dilata i capillari ed aumenta la permeabilità vasale, favorendo l’afflusso di sangue. I mediatori chimici richiamano fagociti.

Cooperazione tra i meccanismi dell’immunità innata

Infiammazione

22

I macrofagi attivati secernono citochine e mediatori chimici che aumentano il flusso sanguigno locale e richiamano altre cellule fagocitiche

Espongono sulla membrana frammenti digeriti delle proteine estranee attivando i linfociti T

Secernono citochine che attivano la risposta immunitaria specifica

Immunità specifica

23

Detta anche acquisita o adattativaÈ più tradiva ma altamente specificaÈ in grado di distinguere le sostanze proprie(self) da quelle estranee (non self)Le sostanze estranee che attivano la risposta specifica sono detti antigeniLa sua efficacia aumenta con la successiva esposizione all’antigene, effetto memoriaCompare nei vertebrati

sistema immunitario24

LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Antigeni (Ag)

25

Tutte le molecole in grado di attivare il sistema immunitario sono detti antigeni

Normalmente gli Ag sono sostanze estranee all’organismo ad alto peso molecolare quali proteine e lipopolisaccaridi

Non sono antigeni molecole a basso peso molecolare, anche se estranee, come per esempio alcuni farmaci disaccaridi ecc…

Essi si trovano alla superficie delle cellule, e

servono al loro riconoscimento, oppure si

possono trovare liberi (antigeni circolanti)

26

Le catene più corte, leggere, L (light) formano le altre due parti delle braccia della Y.

Catena leggera

Catena pesante

C

C

V

VV

C

V

C

Siti di legame per l’antigene

Ogni catena, sia L, che H, è formata da una regione costante (C) e da una variabile (V)

Le catene più lunghe, pesanti, H (heavy) formano il gambo e due parti delle braccia della Y.

Anticorpi (Ab)Gli Ab sono molecole

proteiche a forma di Y, formate dall’assemblaggio di quattro catene polipeptidiche, a due a due uguali.

sistema immunitario27

Elevata specificità della risposta anticorporale: per ogni possibile Ag esiste un corrispondente AbL’Ab si lega al suo Ag riconoscendone la forma, secondo il meccanismo: chiave - serratura

Gli Ab promuovono l’eliminazione dell’Ag attraverso vari meccanismi

Neutralizzazione Agglutinazione

di cellule

Precipitazione di Ag in soluzione

Attivazione del

complemento

Lisi della cellulaFagocitosi

Virus

Batterio

Batteri

Molecole di Ag

Molecole del complemento

Cellula estranea Foro

Macrofago

Favoriscono la Porta alla

Il legame Ab - Aginattiva gli antigeni

tramite

28

Le cellule self non vengono attaccate, perché espongono sulla loro superficie antigeni che le identificano

La presenza all’interno dell’ organismo di una qualsiasi molecola non self dal sistema immunitario scatena la produzione di specifici Ab come risposta difensiva

Distinzione delle Sostanze proprie(self) da quelle estranee (non self)

Risposta immune specifica

29

La risposta immune specifica inizia con il riconoscimento dell‘Ag da parte dei linfociti, che proliferano e si differenziano in cellule effettrici, la cui funzione è quella di eliminare l'antigene.

Costituenti della risposta specifica

30

La risposta specifica si deve all’attivazione dei linfociti

Esistono due popolazioni di linfociti che danno origine a due tipi diversi di risposte immunitarie specifiche:Linfociti B:

immunità UmoraleLinfociti T:

immunità Cellulo-mediata

31

DIFESE SPECIFICHECellule effettrici

Linfociti B: sono prodotti dal midollo osseo e maturano al suo interno. Producono gli Ab (immunoglobuline), capaci di riconoscere e di legarsi agli Ag. Per questo motivo quella attuata dai linfociti B è detta anche risposta anticorporale o umorale

sistema immunitario32

La produzione di un numero così elevato di proteine, partendo da un numero assai più ridotto di geni, è reso possibile dalla ricombinazione dei geni per gli Ab che avviene durante la maturazione dei linfociti B

Il numero dei potenziali Ag è enorme (circa 1011). Per ognuno di essi il nostro organismo è capace di produrre un Ab specifico

Nei linf. B immaturi esistono alcuni geni per le regioni C e alcuni per le regioni V

Durante la maturazione questi geni si spostano sul cromosoma appaiandosi casualmente tra di loro e generando Ab differenti

Il successivo abbinamento tra catene H (V+C) ed L (V+C) aumenta ulteriormente la variabilità

33

Linfociti T: sono prodotti dal midollo osseo, maturano nel timo . Agiscono contro le cellule del nostro organismo infettate da virus oppure degenerate in cellule tumorali. Non producono anticorpi e costituiscono l’immunità cellulo-mediata

Si dividono in 3 popolazioni distinteHelper, o CD4Citotossici, o CD8Cellule NK

sistema immunitario34

Linfociti T helper: •Riconoscono peptidi antigenici legati al MCH espresso sulla membrana di altre cellule•Coadiuvano l’attività dei NK e dei macrofagi e stimolano i linfociti B a produrre Ab•Quando legano Ag esposti sulle membrane cellulari si moltiplicano e liberano citochine, che inducono l’attivazione di linfociti B e T, richiamano i macrofagi e innescano il processo infiammatorioLinfociti T suppressor: • fanno cessare la risposta immunitaria•Attaccano e distruggono cellule che presentano Ag che li ha attivate•Eliminano cellule infette o cellule tumorali che presentano proteine anomale

Risposta primaria

35

Si verifica la prima volta che un Ag entra in contatto con l’organismo

Occorrono circa 5-6 giorni prima che le cellule effettrici entrino in funzione

Circa 10-15 giorni prima che raggiunga il massimo dell’efficienza

Esistono 2 tipi di risposta:

PrimariaSecondaria

Risposta secondaria

36

Si verifica ogniqualvolta un antigene entra in contatto successivamente alla prima

La risposta è molto più efficace e rapida,sono sufficienti 1-2 giorni per attivare il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici,

giorni

anti

corp

i

5 10 15 20

Risposta primariaRisposta secondaria

38

Mappa

sistema immunitario39