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Il sonno occupa circa un terzo dellavita di un individuo ma molte sonole persone che manifestano difficol-tà ad addormentarsi. Al farmacistasono chiesti consigli sull’utilizzo difarmaci e prodotti naturali. Analiz-ziamo i meccanismi d’azione deifarmaci più efficaci e di quelli di ulti-ma generazione.Il termine “insonnia” presenta unamolteplice varietà di definizioni sianella letteratura medica sia nel lin-guaggio comune. In diversi studi disorveglianza, l’insonnia è stata defi-

nita in base ad una risposta positi-va alla domanda: “Ha mai presenta-to difficoltà ad addormentarsi o nelrestare sveglio?”. In genere, infatti,l’insonnia consiste in un sonnodisturbato e il paziente che ne sof-fre può presentare difficoltà nell’ad-dormentarsi o nel mantenere lostato di sonno e/o manifestarerisvegli prematuri. L’insonnia puòcausare diverse problematichelegate ad un insufficiente periodo disonno. Fra queste, si ricordanoastenia, irritabilità, diminuzione

IL BUONRIPOSO

Ma non basta curare

l’insonnia: occorre

prestare attenzione

anche ai problemi

secondari ad essa

correlati, come astenia,

irritabilità e

diminuzione delle

capacità relazionali.

La ricerca scientifica

ha approfondito questi

aspetti: analizziamo i

risultati comparsi in

letteratura.

Insonnia

di Chiara Chiodinifarmacista

PRIMOPIANO

Insonnia

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della concentrazione e malesseregeneralizzato. Data la mancanza diuna definizione comune del termine“insonnia” e la infrequente valuta-zione di tale problematica nella sto-ria clinica del paziente, l’insonniaviene spesso trascurata e, di con-seguenza, non trattata.

Le basi fisiologiche del sonno

Quasi tutti gli animali, compresol’uomo, presentano un ritmo circa-diano che regola molteplici pro-cessi biologici e comportamentali.

Tale ritmo è generato e mantenutoattraverso una via endogena di cuiil nucleo soprachiasmatico del-l’ipotalamo rappresenta il principa-le meccanismo di controllo. Que-sto orologio è regolato da diversistimoli esogeni, di cui il principaleè rappresentato dalla luce. In par-ticolare, il nucleo soprachiasmati-co regola il periodo di sonno oveglia, la temperatura corporea, lefunzioni endocrine e autonomiche,i processi cognitivi e di vigilanza. Ilpattern diurno ricopre un ruolochiave permettendo all’organismodi adattarsi alle circostanzeambientali. Negli individui sani,diverse funzioni psicologichecome l’umore, la vigilanza e lecapacità cognitive seguono un

ritmo diurno, risultando più affinatenelle prime ore dopo il risveglio etendono a declinare nel corsodella giornata. Il ritmo circadiano ha basi geneti-che. Numerosi geni, inclusi i cosid-detti geni-orologio, regolano la lun-ghezza del ritmo sonno-veglia.Eventuali variazioni nelle caratteri-stiche di tali geni sono implicatenella patofisiologia dei disordinidell’umore e determinano le prefe-renze diurne e notturne di ciascunodi noi, come l’essere un “gufo” ouna “allodola”.

La prevalenzanella popolazione

Per definire la prevalenza dell’in-sonnia nella popolazione, occorreprima concordare sui criteri utilizza-ti per definirla. Recentemente ilmondo scientifico ha raggiunto unconsensus, nel quale si sottolineacome approssimativamente il 30%della popolazione mondiale manife-sta uno o più sintomi legati all’in-sonnia: difficoltà nel prenderesonno, nel mantenerlo, risvegli pre-maturi durante la notte e, in alcunicasi, presenza di un sonno fram-mentato e non ristoratore. Nel corso di una conferenza mon-diale organizzata nel 2005 dall’NIH(National Institut of Health, istitutonazionale della salute americano)in tema di insonnia, sono statidescritti i fattori di rischio principaliper questo disturbo. In particolare,è stato sottolineato come età esesso rappresentino i fattori dirischio maggiori, con una elevataprevalenza nelle donne adulte enegli anziani. Nelle donne è possi-bile osservare l’insorgenza diinsonnia cronica con la comparsadelle prime mestruazioni e inmenopausa. In età avanzata, inve-

COMPORTAMENTI EFFICACI PER MIGLIORARE LA QUALITÀ DEL SONNO

• Ridurre le stimolazioni sonore e luminose• Riposare in camere fresche e areate • Evitare attività stimolanti prima di dormire, quali lavorare fino a tardi o avere discussioni accese• Evitare l’assunzione di caffeina, bevande gassate e cioccolato 8 ore prima di andare a dormire• Evitare l’assunzione di alcool 6 ore prima di andare a dormire. L’alcool, infatti, peggiora la qualità del sonno• Evitare il fumo nelle due ore precedenti l’ora di andare a dormire. La nicotina, infatti, funge da agente stimolante.• Evitare sonnellini pomeridiani poiché alterano il ritmo sonno-veglia• Posizionare la sveglia in un luogo non visibile per evitare di essere distratti dall’orologio durante la notte• Concedersi uno spuntino leggero prima di dormire • Alzarsi e andare a letto sempre alla medesima ora. Ciò aiuta a regolarizzare il ciclo sonno-veglia• Leggere, fare un bagno caldo o ascoltare musica classica prima di dormire • Applicare tecniche di respirazione e rilassamento che possono aiutare a combattere l’insonnia dovuta a stress• Se l’insonnia persiste, è consigliabile alzarsi dal letto, passeggiare per la stanza e dedicarsi ad attività rilassanti, quali ascoltare musica classica, prima di tornare a letto.

PRIMOPIANO insonnia

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ce, i clinici sospettano che la causadi un aumento del rischio d’inson-nia potrebbe essere dovuta ad unparziale declino nei sistemi di con-trollo endogeni del ritmo circadia-no. La presenza di eventualicomorbilità, di disordini di naturapsichiatrica e il lavoro notturno rap-presentano ulteriori fattori dirischio. Tali fattori non causanoinsonnia in modo indipendente, madiventano predisponenti nel 75-90% dei casi in presenza di alcunepatologie, quali ipossia, dispnea,reflusso gastroesofageo, dolore epatologie neurodegenerative. Lecomorbilità più comuni associateall’insonnia sono rappresentate daidisordini psichiatrici.

È stato stimato che il 40% dei pazienti con insonnia presentauna condizionepsichiatricacoesistente, di cui la depressionerappresenta l’evento più comune

Conseguenze dell’insonnia

A causa della sua cronicità, l’in-sonnia è associata a un peggiora-mento della qualità di vita. In unostudio recentemente pubblicato, isoggetti insonni hanno riportato unpeggioramento negli otto dominiindagati: la funzionalità fisica, losvolgimento delle attività quotidia-ne, la soglia del dolore, la vigilan-za, la vitalità, le relazioni sociali, le

problematiche emotive e la salutementale. I risultati di un altro studioclinico, pubblicato sul Journal ofFamiliar Practice, hanno mostratoche i soggetti affetti da insonniagrave manifestano una diminuzio-ne delle funzionalità emozionali ementali e hanno una percezionemaggiore del dolore rispetto aipazienti colpiti da insufficienzacardiaca congestizia. I soggettiinsonni, inoltre, riportano un mag-gior numero di problematiche fisi-che rispetto ai pazienti affetti dadepressione. Una ricerca pubbli-cata sul Journal of Clinical Psy-chiatry ha mostrato che, fra le con-seguenze dell’insonnia, si puòannoverare un notevole aumentodegli infortuni: i soggetti insonnihanno una possibilità da 2,5 a 4,5volte maggiore rispetto al controllodi subire un incidente di qualun-que genere. In un campione di 8.625 soggettianalizzati in un report francese,l’autore ha constatato come l’8%dei pazienti insonni, e solamentel’1% del controllo, ha subito un inci-dente sul lavoro negli ultimi 12mesi. Anche la produttività lavorativarisulta compromessa a causa del-l’insonnia: i dati di uno studio diKuppermann riportano un altotasso di assenteismo, una notevolediminuzione delle funzioni cogniti-ve e una difficoltà nello svolgimen-to delle proprie mansioni nei sog-getti insonni rispetto al controllo. Inuna analisi effettuata da Simon eVonKorff, modificata in base all’età,al sesso e alle malattie croniche deipartecipanti, si constata come igiorni di malattia di cui usufruisceun soggetto affetto da insonniasiano circa il doppio rispetto aquelli utilizzati da un soggetto nonsofferente di tale disturbo. Inoltre,la spesa sanitaria è maggiore del60% nel gruppo di insonni rispettoal controllo.

Insonnia e depressione

Diversi studi epidemiologici recen-temente pubblicati hanno sottoli-neato come i pazienti colpiti dainsonnia cronica manifestano unalto tasso di comorbilità psichiatri-che. L’insonnia appare maggior-mente associata alla depressione eagli stati ansiosi rispetto a tutte lealtre patologie. Uno studio di Ford,pubblicato su JAMA, ha sottolinea-to come il 40% dei pazienti insonniaveva mostrato parallelamentedisordini psichiatrici, rispetto al16,4% dei soggetti che non mostra-vano disturbi legati al sonno. Secondo la tradizione medica, l’in-sonnia sarebbe secondaria all’av-vento di disordini psichiatrici, ma lacronicità del problema-insonniapotrebbe suggerire come questapreceda tali disturbi; recentementeè stato proposto come l’insonniapossa essere considerata un signi-ficativo fattore di rischio per lo svi-luppo di susseguenti disordini psi-chiatrici. Studi clinici compiuti su soggetticon disturbi affettivi hanno mostratoche i pazienti depressi che hannoeliminato il problema dell’insonnia,avevano parallelamente conseguitouna rapida risposta all’azione deifarmaci antidepressivi, mentre ipazienti nei quali l’insonnia rimane-va persistente, hanno mostrato unarapida ricaduta della depressionedopo una prima fase di remissionedella malattia. La stretta associazione esistente frainsonnia e depressione appare pre-sumibilmente correlata al meccani-smo di regolazione dell’umore e delsonno, il cui cattivo funzionamentorende un individuo vulnerabile aentrambe le condizioni. Dati dilaboratorio mostrano che le diagno-si di insonnia e di disturbi legati alla

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sfera del sonno sono correlate aduna elevata attivazione dell’asseipotalamico-pituitario e all’iperse-crezione di cortisolo. La cattivaregolazione del fattore stimolante ilrilascio di corticotropina è infattiimplicata nella patogenesi deidisordini psichiatrici, quali ladepressione, e in un aumento dellafrequenza di risveglio nell’insonniaprimaria. Questa anomalia potreb-be rappresentare un comune fatto-re di rischio e, per questo motivo, èpossibile che entrambi i disordinirispondano agli stessi interventiterapeutici (somministrazione diantagonisti dell’ormone stimolante ilrilascio di corticotropina).

La cura dell’insonnianel passato

Fin dall’antichità, l’uomo ha cerca-to di risolvere il problema dell’in-sonnia preparando e assumendodecotti a base di erbe di campo,facendo uso di bevande fermenta-te e di alcool. Con la rivoluzioneindustriale, vennero introdotti incommercio numerosi composti acarattere ipnoinducente. Nono-stante l’oppio fosse conosciuto damigliaia di anni, soltanto nell’Otto-cento fu associato all’alcool e com-mercializzato con il nome di lauda-

no. Il suo effetto ipnoinducente eraperò limitato dall’elevato numero dieffetti collaterali, quali la capacitàdi indurre dipendenza e causaredepressione respiratoria. Le linee-guida permettevano la sommini-strazione di tale preparato ancheai neonati e ai bambini e questocausò un elevato numero di deces-si in età infantile. Il cloralio idrato,un altro farmaco d’abuso, divenneil medicamento più diffuso allametà del XIX secolo per combatte-re i problemi di insonnia. I barbitu-rici, invece, si svilupparono neglianni 20 del ’900 e in breve diven-nero i farmaci d’elezione nella curadell’insonnia. Il loro dominio in

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questo campo si mantenne inalte-rato fino agli anni ’60. Fra gli altriipnoinducenti utilizzati in passatosi ricordano i preparati a base diglutetimide, paraldeide e bromide.Nonostante la loro efficacia ipnoin-ducente fosse elevata, essi eranogravati da un numero elevato dieffetti indesiderati.

Curare l’insonnia oggi

Sostanze non approvate. Gli inte-gratori alimentari, i composti a basedi erbe e le preparazioni omeopati-che spesso vengono proposti comeaiuti contro l’insonnia. Tali preparatipossono contenere valeriana, kava-kava, luppolo, lavanda, frutto dellapassione e melatonina. Dal momen-to che tali sostanze non sono rego-lamentate dall’FDA e dall’EMEA,

enti rispettivamente americano edeuropeo preposti all’immissione incommercio dei farmaci, potrebberosussistere variazioni nella concen-trazione e nella purezza del princi-pio attivo. Allo stato attuale, soltan-to pochi studi sono stati effettuati sutali preparati e nessuno di questi hadimostrato in maniera univoca laloro azione ipnoinducente. OTC approvati. I farmaci OTC, over-the-counter, a carattere ipnoindu-cente e approvati dall’FDA e dal-l’EMEA, sono di natura antistamini-ca. La maggior parte di tali prodotticontiene principi attivi quali difeni-dramina o doxilamina e possonoessere somministrati da soli o inassociazione con farmaci analgesi-ci. Nonostante la loro spiccataazione sedativa, è possibile cheuna somministrazione continuativapossa causare l’instaurarsi di tolle-ranza. La lunga emivita di tali prin-cipi attivi potrebbe determinare

confusione nel paziente la mattinasuccessiva alla loro somministrazio-ne. Inoltre, il blocco dei recettoripost-sinaptici muscarinici potrebbecausare effetti anticolinergici, che sitraducono in secchezza delle fauci,visione offuscata, ritenzione idrica,stitichezza, confusione e delirio,specialmente se la somministrazio-ne degli antistaminici è associataalla somministrazione di altri farma-ci ad effetto anticolinergico.Prescrizioni off-label. Anche alcunifarmaci appartenenti a classi psico-trope indicati per disordini diversidall’insonnia sono spesso prescrittioff-label per il trattamento dell’inson-nia. I pazienti che presentano comor-bilità psichiatriche possono migliora-re la loro qualità di vita utilizzandoantidepressivi, antipsicotici e farmacistabilizzanti dell’umore. Tuttavia, isoggetti senza comorbilità sonoesposti a un profilo rischio-beneficiomeno favorevole. L’utilizzo di questi

FARMACI APPROVATI DA FDA NEL TRATTAMENTO DELL’INSONNIA

Farmaco

Agonista recettoriale delle benzodiazepineBenzodiazepine a rilascio immediato

EstazolamFlurazepamQuazepamTemazepamTriazolam

Non-benzodiazepine a rilascio immediatoEszopicloneZaleplonZolpidem

Non-benzodiazepine a rilascio modificatoZolpidem ER

Agonista selettivo del recettore per la melatonina Ramelteon

Dosaggi disponibili (mg)

1, 215, 307.5, 15

7.5, 15, 22.5, 300.125, 0.25

1, 2, 35, 105, 10

6.25, 12.5

8

Emivita di eliminazione (ore)

8-2448-12048-1208-202-4

5-71

1.5-2.4

2.8-2.9

1-2.6

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farmaci è limitato dalla carenza didati di sicurezza ed efficacia nellepopolazione non-psichiatrica. Agonisti recettoriali delle benzodiaze-pine. Le benzodiazepine sono stateintrodotte in commercio negli anni’60, ma solo nel decennio successi-vo flurazepam ottenne l’indicazione difarmaco ipnoinducente. Attualmentegli agonisti recettoriali delle benzo-diazepine approvati per l’insonniasono 5 e mantengono la strutturadelle benzodiazepine; è possibile tro-vare in commercio anche 4 formula-zioni di nuova generazione a strutturanon benzodiazepinica, come mostra-to nella tabella.

Anche altre benzodiazepine, qualidiazepam, lorazepam e alprazolamsono attualmente prescritte nei casidi insonnia. Tutti gli agonisti recetto-riali delle benzodiazepine condivi-dono le medesime caratteristichefarmacodinamiche e fungono damodulatori allosterici positivi per ilGABAa, o acido gamma-aminobu-tirrico, il più diffuso neurotrasmetti-tore inibitorio presente nel sistemanervoso centrale. Attualmente sonoconosciute diverse tipologie direcettori per il GABAa, i quali esi-stono in diverse configurazioni. Inparticolare gli agonisti del GABAapromuovono una maggiore polariz-zazione del recettore e manifestanoun elevato effetto inibitorio. Le linee-guida per la prescrizionedegli agonisti delle benzodiazepine

consigliano l’assunzione di questifarmaci immediatamente prima diandare a letto. Un’assunzione troppoprematura potrebbe causare deficitdell’attenzione. I pazienti dovrebberopoi rimanere coricati per le successi-ve 7-8 ore dall’assunzione. L’unicaeccezione è rappresentata da zale-plon, un agonista a breve emivita,che offre una elevata flessibilità nellatempistica di somministrazione. Gliagonisti ad oggi in commercio sonodisponibili in dosaggio standard, peri pazienti adulti, e ridotto, per pazien-ti anziani o debilitati.

Agonisti recettorialiselettivi per la melatonina

Nel 2005 venne approvato ramelteon,il primo agonista selettivo per i recet-tori MT1 e MT2 della melatonina. Sitratta del primo farmaco contro l’in-sonnia introdotto in commercio conun meccanismo d’azione completa-mente differente rispetto ai farmaciprecedentemente commercializzati. Irecettori per la melatonina sono pre-senti nel nucleo soprachiasmatico egiocano un ruolo chiave nella regola-zione del ciclo sonno-veglia. Talenucleo controlla l’attività della ghian-dola pineale producendo e rilascian-do melatonina nel fluido cerebrospi-

nale e nel torrente circolatorio. Tipica-mente, il livello di melatonina apparemolto basso durante il giorno e cre-sce gradualmente verso sera. Il suoplateau si verifica durante il periododi sonno notturno per poi declinareprogressivamente fino all’ora delrisveglio. Ramelteon è indicato per il trattamen-to dell’insonnia caratterizzata da diffi-coltà a prendere sonno. Come gliagonisti recettoriali delle benzodiaze-pine neoapprovati, ramelteon nonpresenta limitazioni nella durata d’uso.

Struttura del recettore GABAa.Questo recettore presenta unastruttura pentamerica transmem-brana, costituita da due subunitàalfa, due beta e una gamma.

PRIMOPIANO insonnia