Sistema NF-kB e sua modulazione a fini terapeutici nelle neoplasie solide ed ematologiche Anna...

Sistema NF-kB e sua modulazione a fini terapeutici

nelle neoplasie solide ed ematologiche Anna Marina Liberati

Lorenzo FalchiLorenzo Falchi

Giorgia DesantisGiorgia Desantis

Annamaria RaucoAnnamaria Rauco Paola CerroniPaola Cerroni

Federica Di CostanzoFederica Di Costanzo

Modulazione del sistema NF-kB nella strategia terapeutica delle neoplasie

Perché ?


Attivazione NF-kBAttivazione NF-kB

Alterazioni genetiche Alterazioni genetiche dei vari componenti dei vari componenti del sistemadel sistema

Meccanismi diversi Meccanismi diversi in assenza di in assenza di mutazioni dirette mutazioni dirette nei geni di questa vianei geni di questa via

Neoplasie ematologicheNeoplasie ematologiche Neoplasie solideNeoplasie solide

NIK: NF-kB inducing kinase

MEKK1: mitogen-activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase kinase1

IRAK:interleukin-1 receptor associated kinase

TRAF:tumour necrosis factor alpha receptor associated factors

PKC:protein kinase C

Ambiente extra e cellulare NF-KB compartimenti intracellulari

Sistema NF-kB

È un sistema complesso

Cerchiamo di renderlo semplice

Sistema NF-kBSistema NF-kB

A. Parte centrale funzionalmente attiva

(vari dimeri)

se raggiunge il nucleo –DNA

B. Molecole inibitorie-regolatorie-IkB

bloccano il passaggio nel nucleo

A+B sono legate in un unico complesso

Dimeri interattivi con DNA

IkB

Fosforilazione IkB

Stimoli Stimoli esterni:esterni:

Funzionalmente Funzionalmente complessocomplesso ed attivato da sistemi ed attivato da sistemi complessicomplessi

Ma cerchiamo di rendere il tutto più sempliceMa cerchiamo di rendere il tutto più semplice

Attivazione di varie vie di Attivazione di varie vie di trasduzione del segnale che trasduzione del segnale che attivano IKKattivano IKK

NF-kBNF-kB

Sistema NF-kB

IKKIKK

Molecole ad attività chinasica –IKKMolecole ad attività chinasica –IKKFosforilazione di IkBFosforilazione di IkB rende possibile il legame con rende possibile il legame con

ubiquitinaubiquitina Degradazione di IkB Degradazione di IkB BB si stacca da si stacca da AA AA migra nel nucleo migra nel nucleo a svolgerea svolgere il suo il suo

lavoro, lavoro,

Sistema NF-kB

È un sistema complesso

Cerchiamo di renderlo semplice

Ogni parte del sistema è formato da proteine

con funzioni diverse +/-

Esame del sistemaSistema NF-kB

Dimeri interattivi con DNA

Sistema NF-kB+ = c Rel; Rel A/p65; Rel B / - = p 50 (NFkB1) e p52 (NFkB2)

A. Parte centrale dimeri

P50/P65 (NF-kB) P50(NF-kB1)

P50/c-rel P52 (NF-kB2)

P65/P65

P65/c rel

trascrizione

trascrizione

Sistema NF-kB

Funzione +

Bcl-3

nucleo

Funzione -IkB, IkB, IkB, IkB

CitoplasmaDimeri interattivi

con DNA

B. Complesso centrale : molecole regolatorie IKB

IkB

Bcl-3

Sistema NF-kB

C. Molecole ad attività chinasica IKK

Funzione + catalitica

IKK e IKK

Funzione – regolatrice

IKK (NEMO)

Funzione + di reclutamento (delle chinasi che fosforilano il sist. IKK , ,

)

IKK

CITOPLASMA

p65

p50

NUCLEOp65

p50

IKK

IkBp65

p50

IkBp65

p50

UB PROTEOSOMA

IkBUB

Citochine, ROS, Tat, Tax, LPS…

IkBUB

SCF-β-TrCP

Β-catenina,cicline,

Vpu

TAK, PKC, PKR, Cot…

Akt, NIK, MAPKKK

antigeni,p53

cicline

molecole di adesioneBcl-xL, c-IAP

citochineCox-2, iNOS ciclina D1…

PNF-kB

IkBp65

p50

MEMBRANA PLASMATICA

ATP

E1

Ubiquitina

+

++

E2

+

E3

+

Target

molecole di adesioneBcl-xL, c-IAP

citochineCox-2, iNOS ciclina D1…

p65

p50NUCLEO

p65

p50

antigeni,p53

cicline

NF-kBIkB

p65p50

UB

MEMBRANA PLASMATICA

Citochine, ROS, Tat, Tax, LPS…

CITOPLASMA

IKK

IkBp65

p50

IkBp65

p50

PROTEOSOMA

IkBUB

IkBUB

SCF-β-TrCP

Β-catenina,cicline,

Vpu

TAK, PKC, PKR, Cot…

Akt, NIK, MAPKKK

P

Ruolo di NF-kB nella vita cellulare SOPRAVVIVENZA CELLULARE E’ FACILITATA

Trascrizione di geniEnzimi di risposta allo stress

Molecole di adesione

Citochine pro-infiammatorie

Proteine anti-

apoptotiche Bcl-2, cIaP1,

cIaP2

Molecole direttamente coinvolte nel ciclo cellulare

NF-kB-APOPTOSINF-kB-APOPTOSI

Proteine Proteine anti-apoptotiche anti-apoptotiche Bcl-2, cIaP1, cIaP2Bcl-2, cIaP1, cIaP2

Cit. C

AIFAIF

CASPASI-9CASPASI-8 CASPASI-3,7

Bcl-x, Bcl-2

Fas, FasL

MITOCONDRIO

p53

cIAPs, XIAP Diabo/Smac

Bax, Noxa, pig3

APOPTOSIAPOPTOSI

NF-kBNF-kB

VIA INTRINSECA

VIA ESTRINSECA

Apaf1Apaf1

VIA ESTRINSECA E INTRINSECA DELL’APOPTOSI INIBITE DA NF-KBVIA ESTRINSECA E INTRINSECA DELL’APOPTOSI INIBITE DA NF-KB

NF-kB-CICLO CELLULARENF-kB-CICLO CELLULARE

Molecole Molecole

direttamente coinvolte direttamente coinvolte

nel ciclo cellularenel ciclo cellulare

p53

p21waf1

NF-kB

GADD45

CICLINA BCDC2

CICLINA DCDK4/6

G1 G2S

xxxx

MG1

NF-kB e regolazione del ciclo cellulare

Chk1 e 2Chk1 e 2CDC25CDC25 CDC25CDC25

PP

Ruolo di NF-kB nella regolazione del ciclo cellulare

Prove indirette:

Il ruolo critico di NF-kB nel controllo del ciclo cellulare è dimostrato indirettamente• attività NF-kB nella transizione G0-G1

• livelli di NF-kB “attivato” correlano con i segnali che controllano il ciclo cellulare• inibizione di NF-kB “attivato” determina un ritardo nella transizione G1-S

Ruolo di NF-kB nella regolazione del ciclo cellulare

Prove dirette:

siti di legame di NF-kB nella regione “promoter” del gene che codifica per la ciclina D1

ciclina D1 e ciclinochinasi (CDK4 e CDK6)

G1 S

attraverso la fosforilazione CDK-dipendente di pRb

liberazione di E2F

attivazione geni S-fase specifici

Linfomi NK-kB

1. Varie componenti (una o più) del sistema sono danneggiate

2. Come conseguenza di 1 si può realizzare o non attivazione costitutiva nucleare di NF-

kB

3. Attivazione di NF-kB si può realizzare anche attraverso altre vie

Ruolo di c-rel nell’oncogenesi

1. Modelli animali oncogenicità acuta del derivativo virale (oncoproteina v-Rel)

2. Amplificazione del gene umano c-rel 23% DLCL

75-85% presentazioni extranodali DLCL

forma primitiva del mediastino

alcune forme di L.follicolari (LF)

3. Riarrangiamento del gene umano c-rel alcuni (pochi) casi di LF ed alcuni DLCL

Ruolo di c-rel nell’oncogenesi

proteina ibrida “c-rel Nrg” DLCL

(dominio N terminale RH di c-rel + sequenze di geni non correlati)

transattivazione del dominio C-terminale

induzione linfomi in modelli animali

associazione con forme clinicamente avanzate di

DLCL

vantaggio selettivo di crescita

• Amplificazione di Rel-A in sporadici casi di Amplificazione di Rel-A in sporadici casi di DLCLDLCL

• Alterazioni cromosomiche Alterazioni cromosomiche coinvolgenti Rel-A (11q-13)coinvolgenti Rel-A (11q-13)

relativamente infrequenti

Ruolo di Rel-A nell’oncogenesiRuolo di Rel-A nell’oncogenesi

• Sporadiche traslocazioni cromosomiche Sporadiche traslocazioni cromosomiche coinvolgenti il gene Rel-Acoinvolgenti il gene Rel-A

in LNH e MMin LNH e MM

Ruolo di NF-kB1 nell’oncogenesi

Rare alterazioniRare alterazioni(strutturali e di espressione)(strutturali e di espressione)

del gene NF-kB1 (4q24) sono presenti del gene NF-kB1 (4q24) sono presenti nelle leucemie e nei linfominelle leucemie e nei linfomi

Traslocazioni e delezioni di nf-kbTraslocazioni e delezioni di nf-kb22(10p24) (10p24) sono sono frequentifrequenti in diversi tipi di in diversi tipi di linfomi B e T linfomi B e T

cellularicellulari

•Traslocazioni o delezioni di nf-kb2Traslocazioni o delezioni di nf-kb2

produzione di una produzione di una p100 “troncata”p100 “troncata” con con parziale delezione del dominio C-terminaleparziale delezione del dominio C-terminale

• Fusione in alcuni casi con sequenze Fusione in alcuni casi con sequenze eterologheeterologhe



• La conseguenza funzionale della traslocazione La conseguenza funzionale della traslocazione o delezione èo delezione è

localizzazione nucleare “constitutiva” della localizzazione nucleare “constitutiva” della p100 “troncata” e suo legame ai “KB-DNA p100 “troncata” e suo legame ai “KB-DNA motifs”senza formazione della p52 maturamotifs”senza formazione della p52 matura


Rare alterazioniRare alterazioni(strutturali e di espressione)(strutturali e di espressione)

del gene NF-kB1 (4q24) sono presenti del gene NF-kB1 (4q24) sono presenti nelle leucemie e nei linfominelle leucemie e nei linfomi

Traslocazioni e delezioni di nf-kbTraslocazioni e delezioni di nf-kb22(10p24) (10p24) sono sono frequentifrequenti in diversi tipi di in diversi tipi di linfomi B e T linfomi B e T

cellularicellulari

•Traslocazioni o delezioni di nf-kb2Traslocazioni o delezioni di nf-kb2

produzione di una produzione di una p100 “troncata”p100 “troncata” con con parziale delezione del dominio C-terminaleparziale delezione del dominio C-terminale

• Fusione in alcuni casi con sequenze Fusione in alcuni casi con sequenze eterologheeterologhe



• La conseguenza funzionale della traslocazione La conseguenza funzionale della traslocazione o delezione èo delezione è

localizzazione nucleare “constitutiva” della localizzazione nucleare “constitutiva” della p100 “troncata” e suo legame ai “KB-DNA p100 “troncata” e suo legame ai “KB-DNA motifs”senza formazione della p52 maturamotifs”senza formazione della p52 matura


Modello proposto:Modello proposto:

p100 tumoralip100 tumorali alterazione della trascrizione NF-kB mediata alterazione della trascrizione NF-kB mediata

p100 “troncata”p100 “troncata” attiva “da sola”la trascrizione genica attiva “da sola”la trascrizione genica

p100 “troncata”p100 “troncata” agisce come transattivatore costitutivo agisce come transattivatore costitutivo

Ruolo di Bcl-3 nell’oncogenesi

• Proteina Bcl-Proteina Bcl-33 strutturalmente correlata alla famiglia strutturalmente correlata alla famiglia dei regolatori IkB di Rel/NF-KBdei regolatori IkB di Rel/NF-KB

•• •• Bcl-3 è presente nel Bcl-3 è presente nel nucleonucleo ove interagisce con ove interagisce con omodimeri di p50 e p52 alterandone la loro omodimeri di p50 e p52 alterandone la loro

attività attività DNA legante e modulando l’espressione DNA legante e modulando l’espressione genicagenica

••• ••• Bcl-3 favorisce la Bcl-3 favorisce la trascrizione NF-kBtrascrizione NF-kB mediata mediata rimuovendorimuovendo dal DNA dal DNA

omodimeri p50 omodimeri p50 inattivi inattivi

•••• •••• Bcl-3 agisce come Bcl-3 agisce come co-attivatoreco-attivatore per per omodimeri p52omodimeri p52

Ruolo di Bcl-3 nell’oncogenesi

• Il gene bcl-3(19q 13.1) è coinvolto in una rara, ma ricorrente traslocazione t(14;19) (q32.3;q13.2) riscontrata nella LLC-B

•• Le traslocazioni che coinvolgono bcl-3 determinano una iper-espressione

della normale proteina Bcl-3

••• Iper-espressione di Bcl-3 “step” critico nel modello multisteps che

determina la trasformazione cellulare

Ruolo della inattivazione di IkB nell’oncogenesi

• IkBIkB inibitore di NF-kB inibitore di NF-kB

•••• Iper-espressione antisenso di trascritti IkbIper-espressione antisenso di trascritti Ikb trasformazione di cellule murine NIH trasformazione di cellule murine NIH₃₃

•••••• Ridotta attività di IkB correla Ridotta attività di IkB correla persistente persistente localizzazione nucleare di NF- localizzazione nucleare di NF-kB e suo kB e suo legame con il DNA ed attività legame con il DNA ed attività

transattivante transattivante

Ruolo della inattivazione di IkB nell’oncogenesiLinfoma di HodgkinLinfoma di Hodgkin

IkBIkB = “tumor-suppressor” = “tumor-suppressor”

Gene Gene ikbikb : localizzato sul cromosoma 14q13: localizzato sul cromosoma 14q13Nel LH sono presenti Nel LH sono presenti mutazioni inattivantimutazioni inattivanti in in ikbikb e/o e/o ikbikb

con con deregolazione funzionale del complesso deregolazione funzionale del complesso NF-kB/IkBNF-kB/IkB

e e conseguente attivazione di NF-KB.conseguente attivazione di NF-KB.Nel LH esiste una Nel LH esiste una correlazione inversacorrelazione inversa tra i livelli delle tra i livelli delle proteine IkBproteine IkB e IkB e IkB e l’attivazione di chinasi IkB (IKK) e l’attivazione di chinasi IkB (IKK)

Sebbene la regione cromosomica Sebbene la regione cromosomica 14q1314q13 non sia non sia frequentemente coinvolta in riarrangiamenti o frequentemente coinvolta in riarrangiamenti o

delezioni cromosomiche nel LH, non si può delezioni cromosomiche nel LH, non si può escludere che mutazioni non identificate siano escludere che mutazioni non identificate siano

presenti in molti casi di questa malattia.presenti in molti casi di questa malattia.



Alterazioni genetiche Alterazioni genetiche dei vari componenti dei vari componenti del sistemadel sistema

Meccanismi diversi Meccanismi diversi in assenza di in assenza di mutazioni dirette mutazioni dirette nei geni di questa vianei geni di questa via

Neoplasie ematologicheNeoplasie ematologiche

Linfoma di Hodgkin:Linfoma di Hodgkin:

L’attivazione persistente di NF-kB è critica perL’attivazione persistente di NF-kB è critica per

ProliferazioneProliferazione Resistenza Resistenza ad ad apoptosi apoptosi

FormazionFormazione di e di

tumoritumori

c. RS in topi SCID

Rilevanza patogenetica di NF-kB nel LH

Attività costitutiva nucleare di NF-kBAttività costitutiva nucleare di NF-kB

1. Attivazione NF-kB:

diretta conseguenza di mutazioni dei geni IkB (IkB)

proteine IkB non funzionali per mancanzadi varie porzioni del dominio centrale anKyrin

e delle regioni C- terminali

Linfoma di Hodgkin:


Linfoma di Hodgkin:


3. Altri meccanismi anche correlati alla infezione da EBV

2. Attivazione persistente della via di trasduzione del segnale

Proteolisi di IkB

Attivazione autocrina citochina-mediata da parte delle cellule di RS

• ↑ “network” genico di tipo antiapoptotico: ciclina D2, CD40, CD86.

NF-kB

Mutazioni di IkBε

Overespress.CD30ed altri TNFR

LMP1

Permanenteattivaz. delle IKK

(resistenza alle fosfatasi)

Meccanismi che determinanola costitutiva attività di NF-kB

Mutazioni di IkBα

1. reclutamento background cellulare;

2. localizzazione zona interfollicolare;

3. deregolazione proliferazione.

• ↑ proteine coinvolte in:

• Interazione tra CD 154 ectopicaInterazione tra CD 154 ectopica

e CD40 ancoratoe CD40 ancorato

Linfoma mantellare:



• Cicline D1 per traslocazione t(11;14)Cicline D1 per traslocazione t(11;14)gene target di NF-kBgene target di NF-kB

Del 10 t (1;14) Del 10 t (1;14) attivazione NF-kB attivazione NF-kB

Citochine Citochine attivazione NF-kB attivazione NF-kB

Linfomi MALT e B-CLL:


• Meccanismo Meccanismo TAX-dipendenteTAX-dipendente

Proteina TAX del HTLV-1Proteina TAX del HTLV-1

Attivazione IKK chinasiAttivazione IKK chinasi


• Meccanismo Meccanismo TAX-indipendenteTAX-indipendente

Degradazione di IkBDegradazione di IkB

ATL:


Attivazione costitutiva di IKK chinasi

Localizzazione nucleare NF-kB

DLCL:


Modulazione dell’attività di NF-kB

• Inibitori dell’attività trascrizionale inclusi i glucocorticoidiInibitori dell’attività trascrizionale inclusi i glucocorticoidi

• Inibitori del proteosomaInibitori del proteosoma

• Inibitori “heat-shock protein 90”Inibitori “heat-shock protein 90”

• Agenti che bloccano il complesso di Agenti che bloccano il complesso di attivazione IKKB: attivazione IKKB:

• Agenti che interferiscono con la formazione del Agenti che interferiscono con la formazione del complesso IKK: complesso IKK:

• Agenti che regolano l’espressione delle proteine NF-Agenti che regolano l’espressione delle proteine NF-KB ed il loro legame al DNA: KB ed il loro legame al DNA:

• molecole antisensomolecole antisenso• composti “NF-kB-composti “NF-kB-decay”decay”• nibitori RNAnibitori RNA

““NEMO binding-domain peptide”NEMO binding-domain peptide”

““Toll-IL-1 receptor adapter protein peptide”Toll-IL-1 receptor adapter protein peptide”

•Omeostasi proteica è critica nei processi biologici Omeostasi proteica è critica nei processi biologici fondamentali per la sopravvivenza cellularefondamentali per la sopravvivenza cellulare

••••Particolarmente rilevante è la modulazione Particolarmente rilevante è la modulazione dell’omeostasi di quelle proteine critiche nella dell’omeostasi di quelle proteine critiche nella

regolazione del ciclo cellulareregolazione del ciclo cellulare

••••••La via ubiquitina-proteosoma (UPP) è il La via ubiquitina-proteosoma (UPP) è il principale meccanismo di principale meccanismo di

degradazione delle degradazione delle proteine,comprese proteine,comprese quelle coinvolte nella quelle coinvolte nella regolazione del regolazione del ciclo cellulare.ciclo cellulare.

•••• ••••Proteosoma è un bersaglio pertanto Proteosoma è un bersaglio pertanto rilevante nella terapia rilevante nella terapia

biologica “mirata” biologica “mirata” delle neoplasie. delle neoplasie.

Omeostasi proteica e proteosoma

DIVISIONE CELLULAREDIVISIONE CELLULARE

FATTORI PRO- E FATTORI PRO- E ANTI-APOPTOTICIANTI-APOPTOTICI

PROGRESSIONE CICLOPROGRESSIONE CICLOREGOLATORI REGOLATORI

TRASCRIZIONALITRASCRIZIONALI

ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI

Topoisomerasi IITopoisomerasi II svolgimento DNAsvolgimento DNA

Topoisomerasi ITopoisomerasi I svolgimento DNAsvolgimento DNA

XIAPXIAP anti-apoptoticoanti-apoptotico

Bax Bax pro-apoptoticopro-apoptotico

Bcl2Bcl2 anti-apoptoticoanti-apoptotico

SurvivinaSurvivina anti-apoptoticoanti-apoptotico

SecurinaSecurina promozione anafasepromozione anafase

Ciclina ECiclina E attivatore chinasiattivatore chinasi

p27 KIP1p27 KIP1 inibitore CDKinibitore CDK

p27 CIP1/WAF1p27 CIP1/WAF1 inibitore CDKinibitore CDK

Rec androgeniRec androgeni rec nucleari; fattore di trascrizionerec nucleari; fattore di trascrizione

Fos/JunFos/Jun fattori di trascrizionefattori di trascrizione

IdId inibitore fattore di trascrizioneinibitore fattore di trascrizione

ikB-ikB-αα inibitore di NF-kBinibitore di NF-kB

P53P53 fattore di trascrizionefattore di trascrizione

RBRB inibitore di E2Finibitore di E2F

SUBSTRATI

PROTEOSOMAPROTEOSOMA

20S Proteasome

26S Proteasome

19S

19S

A schematic of the 26S proteasome

Inibitori del proteosomaInibitori del proteosoma

Cinque classi diverseCinque classi diverse

Solo la classe peptide-boronato ha caratteristiche Solo la classe peptide-boronato ha caratteristiche

che la rendono clinicamente utileche la rendono clinicamente utile

Utilità clinicaUtilità clinica

CaratteristicheCaratteristiche

Stabilità metabolica, attività enzimatica,Stabilità metabolica, attività enzimatica,reversibilità del legamereversibilità del legame

Inibitori del proteosoma Inibitori del proteosoma

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione

•Acidi peptide boronico inibiscono le serine Acidi peptide boronico inibiscono le serine proteasi come la chemotripsina-imitando il proteasi come la chemotripsina-imitando il substrato nel legame nel sito attivo.substrato nel legame nel sito attivo.

•Queste molecole possono inibire il proteosoma Queste molecole possono inibire il proteosoma legandosi al sito chemotripsina-simile della parte legandosi al sito chemotripsina-simile della parte centrale 20Scentrale 20S

Post-Post-glutamylglutamyl

TrypticTryptic

77

66

33

44

BortezomibBortezomib

Cross-sectional view of the bortezomib binding site in the proteasome

Chymo-Chymo-tryptictryptic

APOPTOSIAPOPTOSI

STABILIZZAZIONESTABILIZZAZIONE

PROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONE MIGRAZIONEMIGRAZIONE

p21 p27p21 p27p53 Bid Baxp53 Bid Bax

Caveolina 1Caveolina 1

APOPTOSIAPOPTOSI

PROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONE

ANGIOGENESIANGIOGENESI

APOPTOSIAPOPTOSI

JNKJNK

NF-kBNF-kB

PROTEOSOMAPROTEOSOMA

Inibitori del proteosomaInibitori del proteosoma Effetti biologiciEffetti biologici

Inibitori del proteosoma

Effetti biologiciEffetti biologici

•• Proteosoma degrada numerose proteineProteosoma degrada numerose proteine

•• ••Inibizione UPP determina una modulazione- Inibizione UPP determina una modulazione- alterazione di diversi “momenti”della alterazione di diversi “momenti”della

vita cellularevita cellulare

••••••L’attività del bortezomid si realizza nella L’attività del bortezomid si realizza nella modulazione dei meccanismi e vie modulazione dei meccanismi e vie

molecolari molecolari multiple e diverse multiple e diverse ••••••••L’effetto finale del bortezomid,L’effetto finale del bortezomid, in differenti genotipi-fenotipi cellulari in differenti genotipi-fenotipi cellulari neoplastici è pertanto espressione neoplastici è pertanto espressione della sua azione “preferenziale”su della sua azione “preferenziale”su alcune alcune vie molecolari patogeneticamente vie molecolari patogeneticamente critiche critiche

ConclusioniConclusioni

Esiste il razionale patogenetico per l’uso degli Esiste il razionale patogenetico per l’uso degli inibitori del sistema NF-kBinibitori del sistema NF-kB nelle malattie nelle malattie

linfoproliferativelinfoproliferative

Attuale iniziale provata efficacia clinica del Attuale iniziale provata efficacia clinica del VelcadeVelcade nella terapia delle malattie nella terapia delle malattie

linfoproliferativelinfoproliferative

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