LE MALATTIE RARE IN SAPIENZA

LUIGI TARANI

luigi.tarani@uniroma1.it

DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA E NEUROPSICHIATRIA INFANTILE

LE MALATTIE RARE

80 %

genetiche

6% della popolazione

75% Pediatriche

30 milioni di pz in UE

1:2000

3 milioni di pz in Italia

8000sindromi

• MR sono indicate tra le priorità di salute pubblica

Piano Sanitario Nazionale 1998-2000

• Istituzione della Rete (Centri e Presidi) Malattie Rare e RegistroNazionale (ISS)

DM 18 Maggio 2001, n. 279

• Riassetto Rete in 13 istituti con 72 Centri di Riferimento

• 17 di questi al Policlinico Umberto I

Regione Lazio DCA 387/2015 e 429/2015

• Prestazioni SSN (screening allargato, vaccini, celiachia, autismo, PMA)

• Nuovi elenchi MR (+110) e MC (Down e Klinefelter)

DPCM 2016 (nuovi LEA),

12-1-2017 (attesa CC e GU)

Nuovo elenco MR LEA 2017

Pazienti degli istituti del Lazio

Le più comuni MR in età pediatrica

Le più comuni MR nell’adulto

DETERMINA N. 95 DEL 26/11/2015 – BOLL. UFF. REGIONE LAZIO 17 CENTRI AL POLICLINICO UMBERTO I

Centro Centro malattie rare

12090601 Neurologia e Psichiatria

12090602 Ematologiche-Ematologia

12090602M Ematologiche-Ematologia MEC

12090602T Ematologiche-Ematologia TROMBOFILIA

12090603 Nefrologiche-Nefrologia

12090604 Sistema Immunitario-Crioglobulina

12090605Sistema Immunitario-

Immunopatologia/Immunodeficienza

12090606 Oculistiche-Oculistica

12090607 Reumatologiche-Reumatologia

12090608 Displasie scheletriche Patologia metabolismo osseo

12090609 Malformazioni Maxillo Facciali

12090610 Dermatologiche e neurocutanee - Dermatologia

12090611Sindromi genetiche e malformative complesse -

Cardiologia

12090612 Gastrointestinali ed epatiche - gastroenterologia

12090613Sindromi genetiche e malformazioni complesse-

Genetica Clinica

12090614 Endocrino andrologiche-Endocrinologia

12090615 Oncologiche - Oncologia

12090616 Broncopneumologiche - Malattie croniche respiratorie

SPECIALISTI IMPEGNATI NELLO SPORTELLO

ETÀ DEI PAZIENTI

PROVENIENZA DEI PAZIENTI

PERCORSO CLINICO

PATRONATO

Percorso interno di 2° -

3° livello

Ricovero ordinarioDay SurgeryDay Hospital

Chirurgia Ambulatoriale

MMGPLS

ALTRI PR

SPORTELLO MALATTIE RARE

ASSOCIAZIONE PAZIENTI

INFERMIERE SPECIALIZZATO

CASE MANAGER

RETE AZIENDALE

CENTRO DI RIFERIMENTO

Lettera di dimissione/prescrizione

Follow up diagnostico terapeutico

PAZIENTI ISCRITTI REGISTRO MRPoliclinico Umberto I

INCREMENTO

573%

Fare rete !!!!

Definizione di sindrome malformativa

Note dismorficheRitardo di crescitaRitardo di sviluppoMalformazioni maggiori

Delezione 4p16.3

Quante sono le sindromi malformative ?

Circa 8000 (Dallapiccola B, 2012)

Incidenza

Più frequenti 1:2000 - 10000Sindrome di

TurnerCirca 100

Meno frequenti Fino a 1:100000Sindome di

WilliamsCirca 250

Molto rare Fno a 1:1000000 Circa 1000

Single case report Circa 6500

Sindromi più comuni che ogni pediatra potrebbe incontrare

Sindrome Prevalenza (stimata)

Down 1/800

Klinefelter 1/1200

X-Fragile 1/2000

Noonan 1/2000

Neurofibromatosi tipo 1 1/3000

Del 22 (VCF- Di George) 1/4000

Trisomia 18 1/5000

Turner 1/5000

Sclerosi tuberosa 1/5800

VATER 1/7000

Artrogriposi multipla 1/10000

Sindromi più comuni che ogni pediatra potrebbe incontrare

Sindrome Prevalenza (stimata)

CHARGE 1/10000

De Lange 1/10000

Disostosi spondilo-costale 1/10000

Ehlers-Danlos 1/25000

Facio-auricolo-vertebrale 1/10000

Marfan 1/10000

Prader Willi 1/10000

Trisomia 13 1/10000

Angelman 1/12000

Beckwith-Wiedermann 1/14000

Acondroplasia 1/15000

Sindromi più comuni che ogni pediatra potrebbe incontrare

Sindrome Prevalenza (stimata)

Saethre Chotzen 1/25000

Poland 1/30000

Kabuki 1/32000 (Giappone)

Smith Lemli Opitz 1/40000

Wolf 1/50000

Apert 1/70000

Crouzon 1/80000

Cohen 1/100000

Holt Oram 1/100000

Sotos 1/100000

Come inizia ‘’l’ avventura’’?

A) Neonatologo (neonato con malformazioni)

B) Pediatra di famiglia (tutte le età)

C) Pediatra di pronto soccorso reparto di degenza

(bimbo “sindromico” in PS = bimbo difficile)

A) Neonatologo

Rileva segno sospetto o malformazione maggiore

Cerca malformazioni associate

Indagini routine e consulenza genetica

Può non rilevare problemi in bambini con sindromi ad

esordio più subdolo

Percentuale di pazienti sindromici inrelazione alle differenti malformazioni

Percentuale

Anomalia ano-rettale 45-50

Difetto di riduzione degli arti 40

Palatoschisi 22-47

Labio-palatoschisi 28-37

Cataratta congenita 10-25

Ernia diaframmatica 20

Cardiopatia congenita 20

Anomalia strutturale renale 10-15

ipospadia 10

Dati clinici e decorso neonatale

Intervallo libero tra benessere e comparsa di segni neurologici

→Sepsi vs patologia metabolica

Grave ipotonia→Patologia neuromuscolare vs S. Prader Willi

SINDROME DI PRADER WILLI

Dati metabolici ed auxologici decorso neonatale

Ipocalcemia

→Reperto parafisiologico vs sindrome da microdelezione 22q11.2 (s. Di George)

Ipercalcemia

→iperparat./IRC vs di S. di Williams (15%)

Macrosomia + Ipoglicemia neonatale

→Diabete gestazionale vs sindromi da iperaccrescimento (s.Beckwith-Wiedemann)

S.Di George S. Williams

S. BECKWITH-WIEDEMANN

B) Pediatra di famiglia

1) Neonato dimesso con una specifica diagnosi

2) Neonato dimesso senza diagnosi, ma con una o più malformazioni maggiori

3) Bambino “normale” che nel tempo presenta:

- ritardo di sviluppo psicomotorio

- problema di accrescimento

4) Diagnosi post-neonatale di malformazione maggiore e/o di problema funzionale (vista, udito, neurologico)

Pz con diagnosi definita

Compiti del pediatra

Acquisire le maggiori informazioni possibili su quella

specifica condizione(variabilità del quadro, possibili complicanze

mediche, protocolli di follow-up)

L’esperienza SIMGEPED

Pz con diagnosi definita

Compiti del pediatra

Verifica della comprensione corretta delle informazioni ricevute dalla famiglia => eventuale rinvio al Centro che ha posto la diagnosi

Monitoraggio pediatrico generale attento (normalizzazione dell’anormalità)

Interazione attiva con il Centro di Riferimento nel follow-up

Pz con diagnosi definita

Compiti del pediatra

* Accrescimento staturo-ponderale

Utilizzo delle curve di crescita specifiche (se disponibili)

* Alimentazione: approccio ragionato il più normale possibile

* Vaccinazioni: nessuna controindicazione a priori; massima utilità

www.cdlsusa.org

Pz con diagnosi definita

Compiti del pediatra

Verifica costante e privilegiata dell’evoluzione del processo di accettazione/adattamento al problema da parte della famiglia

Verifica dell’ efficacia della “rete” socio- assistenziale ( riabilitazione, inserimento scolastico)

Neonato dimesso con quadro polimalformativo senza diagnosi

specifica

Sostegno alla famiglia nella prosecuzione dell’iter diagnostico

Monitoraggio pediatrico generale e relativo ai problemi di base del bambino

Rapporto di scambio culturale con Genetista Clinico

Anomala deglutizioneRGE e stipsiInfezioni alte/basse vie aereeDolore in varia sede non comunicabile

Complicanze legate a device (PEG, tracheostomia,catetere centrale ecc.)

% di successo diagnostico

Viene normalmente stimata attorno al 60-70%

quindi

30-40% dei casi restano a lungo o per sempre senza diagnosi

MAL. GENETICHE

Mitocondriali

Monogeniche

Cromosomiche

Geniche non mendeliane

Cariotipo su sangue

Cariotipo su fibroblasti

FISH

Analisi molecolare

CGH array

Next generation sequencing

Microsatelliti per UPD

Amplificazione delle triplette

Studio molecolare mtDNA

Paziente al parto non apparentemente sindromico

3) Pz “normale” che mostra progressivamente sintomi clinici multipli (rit. crescita/mentale)

4) Diagnosi successiva di malformazione/problema funzionale

→ comparsa di segni visivi, uditivi, neurologici

Segni di sospetto di una sindrome

1) dismorfismi facciali

2) malformazioni maggiori

3) difetti/eccessi di crescita

4) macro-microcefalia

5) ritardo sviluppo psicomotorio

6) deficit sensoriali (vista, udito, etc)

C) Pediatra di Pronto Soccorso

I bambini con patologia complessa hanno un accesso ai PSP 8 volte superiore a quello dei bambini non disabili

Probabilità di ricovero 4 volte di più alta

Esito in Terapia Intensiva 3 volte più frequente

Durata del ricovero medio 8 volte più a lungo

E in Italia?Studio collaborativo

=> valutazione degli accessi in PS da 1.12 2015 a 30.5.2016

Dati complessivi

60 ospedali per un totale di 2897 accessi

Veneto Arzignano,Belluno,Pado

va,Verona Borgo Trento

Venezia Giulia

Trieste: Burlo Garofolo

PiemonteChieri, Cuneo,

Novara, Torino:Regina Margherita

ToscanaFirenze:Meyer, Pistoia, Prato

MarcheAncona: SalesiJesi

LiguriaGenova:Gaslini

Emilia RomagnaBologna:S.Orsola, Ferrara, Modena,

Parma, Piacenza, Reggio

LombardiaBergamo, Brescia, Como: Fatebenefratelli, S.Anna e Valduce, Desio,

Lecco, Melegnano, Milano:Buzzi,De Marchi,Fatebenefratelli,Fornaroli, S.Paolo, S.Raffaele,

Monza, Pavia: S.Matteo, Seriate, Sondrio, Treviglio, Varese

Sicilia Catania: Garibaldi, Cannizzaro,S.M. Addolorata,Vittorio EmanuelePalermo: Civico

CalabriaCatanzaro:

Ciaccio

CampaniaIschia,

Napoli: Santobono, S.Leonardo

Abruzzo Chieti: Policlinico,

Pescara

PugliaAndria: BonomoFoggia

LazioLatina

Roma: Bambino Gesù, Gemelli, Umberto I

54%

10%

14%

Quando va al Pronto Soccorso ?

DEAP POLICLINICO UMBERTO I45/14.931

RICOVERO ORDINARIO: 18RICOVERO DOPO OSSERVAZIONE: 2RICOVERO IN TERAPIA INTENSIVA: 1DIMISSIONE : 24

CODICE VERDE: 4CODICE GIALLO: 36CODICE ROSSO: 5

Problemi emotivi in gioco

• Ansia dei genitori

• Prevenzione o sfiducia di base dei genitori verso gli operatori “non specialisti”

• Tempo/ urgenza

Complicanze mediche conseguenti alla disabilità

Complicanze mediche condizione-specifiche

Problemi aperti per il medico

Valutazione accurata della situazione

Inserimento della problematica nella storia clinica (complessa, non immediatamente riassumibile) del bambino

Conoscenza, non tanto della condizione, quanto della sua specifica storia naturale

Vittorio: 11 mesiSindrome di Cornelia de Lange

Vittorio viene condotto dalla sua mamma in Pronto Soccorso perché da qualche ora è agitato, molto irritabile e si morsica le mani

Il bambino al momento della valutazione è nel suo passeggino e dorme; è roseo e il refill capillare è normale. La madre riferisce che da qualche giorno fa fatica ad evacuare, non ha avuto vomito, né rigurgiti ma è un po’ raffreddato.

I parametri vitali sono tutti nella norma

Clarissa: 14 aa Sindrome di Williams

Clarissa accusa da qualche giorno un dolore ingravescente all’emiaddome sinistro (crampiforme). L’alvo è solitamente un po’ stitico; negli ultimi giorni fatica maggiormente a scaricarsi

Parametri vitali Tc 37,8° Ascellare Fc 135 Bpm ritmico Sat O2 99%

Cosa potrebbe essere utile sapere ?

Vittorio: i bambini con CdLS possono non raramente presentare un quadro occlusivo/subocclusivo intestinale

Clarissa: diverticolosi/diverticolite intestinale è una complicanza potenziale della S. di Williams sin dall’adolescenza

ROMA PEDIATRIA

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

CENTRO MALATTIE RARESINDROMI GENETICHE E MALFORMATIVE COMPLESSE

GENETICA CLINICA

COME PRENOTARE LA PRIMA VISITA

Telefonare al 06.49976914Dalle ore 9.00 alle ore 13.00 dal

lun al ven

La visita si effettuerà presso lo sportello malattie rare nella

clinica dermatologica piano terra

COME PRENOTARE LE VISITE SUCCESSIVE

Telefonare allo 06 49979308Dalle 9.00 alle 13.00 dal lun al

ven

La visita di effettuerà presso il servizio di genetica clinica al secondo piano della clinica

pediatrica edificio A

CENTRO MALATTIE RARESINDROMI GENETICHE E MALFORMATIVE COMPLESSE

GENETICA CLINICA

Cosa succede al Pronto Soccorso ?

Accessi per malfunzionamento di device

PS pediatrico => 67%

Dimissione 84% Ricovero 16%

PS funzionale => 33%

Dimissione 64%

Ricovero 33%

Trasferimento 3 %

Take home messages

E’ indispensabile validare strumenti conoscitivi pratici per migliorare l’approccio a questi bambini da parte di tutti gli

operatori sanitari

I bambini con patologia sindromica costituiscono nel loro insieme una coorte di pazienti “delicati” in situazioni di

urgenza / emergenza

Qualunque pediatra può incontrare questo genere di problema clinico

RESPONSABILITA’ DELLA DIAGNOSI

VERSO IL PAZIENTE

VERSO LA FAMIGLIA

VERSO I COLLEGHI

Perché una diagnosi ?

Aspetti negativi:

malattia cronica il cui decorso non è modificato dalla diagnosi

l’ “etichetta” può creare una discriminazione maggiore per il bambino e maggiori difficoltà di relazione genitori -bambino

Perché una diagnosi ?

Aspetti positivi:

Definizione della prognosi

Impostazione di un programma specifico di follow-up

Consulenza genetica per i genitori

Potenziale contatto con associazione di genitori

Diagnosi specifica

Nell’assoluta maggioranza dei casi è una DIAGNOSI CLINICA

Una diagnosi clinica può essere altrettantosicura di una diagnosi confermata dal laboratorio

I genitori possono desiderare un 2° parere

Diagnosi specifica

Fase di discussione della diagnosi (prognosi, programma di follow-up, rischio di ricorrenza)

Il pediatra potrebbe essere prezioso se presente !!

Il pediatra può capire se è stato ben compreso il messaggio

Ruolo del pediatra

Farsi venire il dubbio di un quadro ”sindromico”

Documentare i problemi clinici del pz ed i propri dubbi

Inviare ad un approfondimento specialistico (ecografia)

Preparare i genitori a questa strana visita con il genetista clinico

Sostenere i genitori nel corso dell’iter diagnostico

Preparazione alla visita “sindromologica”

Spiegarne le ragioni (dubbio di patologia complessa)

e i potenziali risvolti positivi della diagnosi

Spiegarne l’iter ( 1° visita, successivi approfondimenti)

Spiegarne in ogni caso i limiti (può essere sbagliato il sospetto, può non essere fattibile una diagnosi)

Cosa può capitare ?

VISITA

NON DIAGNOSI GESTALTICA IMMEDIATA

FASE DI STUDIO + RICERCA DI ULTERIORI ACCERTAMENTI

DIAGNOSI SPECIFICA

NON INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO

Cosa ci aspettiamo nel corso del tempo ?

evoluzione fisiognomica del bambino

eventuale comparsa di nuovi segni clinici

eventuale disponibilità di nuovi tests diagnostici

RETE ASSISTENZIALE MALATTIE RARE Policlinico Umberto I

Policlinico Umberto I

CENTRI REGIONALIRete Aziendale

ASSISTENZA INTEGRATA

• PEDIATRI DI BASE

• MEDICI DI BASE

• CONSULTORI

• OSPEDALI PERIFERICI

• CENTRI RIABILITATIVI

Distribuzione MR Lazio per età

PAZIENTI RESIDENTI FUORI REGIONE LAZIO

RISORSE

odontoiatra

chirurgo

dietologo

fisioterapista

urologo

pneumologo

nefrologo URP

Assistenti sociali

Ufficio stampa

Ufficio qualità e accreditamento

Ufficioformazione

Responsabileaziendale

Comitato etico

Domanda fondamentale

Il sintomo clinico che il bambino presenta può

essere in qualche modo la spia di una delle complicanze

mediche della condizione di base ?