NUOVE PROSPETTIVE

TERAPEUTICHE IN

REUMATOLOGIA PEDIATRICA

Paolo Picco

Istituto G Gaslini, Genova

Malattie reumatiche pediatriche

• Affezioni rare

• Importante morbidità

• Esiti a distanza

• Alti costi medico-sociali

• Pochi studi controllati

sulla efficacia e

tollerabilità

Trattamento

• Individualizzato

• Congruo alla gravità della

malattia

• Risultati validati

analitamente su ampie

casistiche

• Monitoraggio degli effetti

collaterali

• Spesa sanitaria

Obiettivi della terapia

Obiettivo a breve termine:

• controllo della malattia

Obiettivi a lungo termine:

• preservare la crescita e minimizzare il danno

d’organo

• favorire un normale sviluppo psico-sociale

• mantenere un soddisfacente livello di

benessere

Definizione degli obiettivi

Malattia clinicamente

inattiva

• No artrite attiva

• No sintomi sistemici

• VES/PCR negative

• PGA 0

• Rigidità mattino <15

min

Remissione clinica in

trattamento

Asintomatico > 6 mesi

di terapia

Remissione fuori

trattamento

Asintomatico >12 mesi

di sospensione

1. Indurre la asintomaticità

con la terapia

2. Mantenere la

asintomaticità con la

terapia

3. Ottenere la asintomaticità

senza terapia definendo i

tempi e modi della sia

sospensione

4. Anticipare i trattamenti più

efficaci e meno tossici

Criticità

• Logistici: tutte le malattie reumatiche nel bambino

sono malattie rare

• Outcome: mancanza di misure standardizzate

• Finanziari: mercato piccolo con pochi profitti

• Etici: uso del placebo in età pediatrica

• Legislativi: utilizzo di farmaci al di fuori delle

indicazioni del foglietto illustrativo (“off label drug” o

“unlicensed)

Ruperto & Martini for PRINTO: BMJ 2000; 320: 1210-1

Paediatric Rheumatology

INternational Trials

Organisation

Maggio 1996

Obiettivo: sperimentare nuovi trattamenti per

bambini con malattie reumatiche

PRINTO

PRINTO

• Messa a punto di trials clinici in età pediatrica

disegno dello studio, del protocollo e della

scheda raccolta dati, selezione dei centri,

raccolta dati, monitoraggio effetti collaterali,

analisi dei dati

• Studiare farmaci

– già sul mercato

– nuovi farmaci

Evoluzione

• 1940-1970 steroidi e acido acetilsalicilico

• 1970 farmaci modificatori di malattia:

azatioprina, ciclosporina, methotrexate,

ciclofosfamide, micofenolato mofetile…

• 2000 farmaci biologici (biotecnologici)

Armamentario terapeutico

Yearly cost of biologic therapy in a 30 kg child

Courtesy of Central Pharmacy, Istituto G.Gaslini, Genoa, Italy (March 2014)

6,240 € 12,116 €

10,220€

7,752 €

12,376 € 115,560 €

ARTRITE IDIOPATICA

GIOVANILE

PRINCIPALI CATEGORIE BIOCHIMICHE DI FANS

SalicilatiAcido acetilsalicilico

Salicilato di colina e Mg

Derivati ac. propionicoNaprossene, Ibuprofene,

Flurbiprofene, Ketoprofene

Derivati ac. acetico Indometacina, Sulindac

Tolmetina, Diclofenac

Derivati dell’ Oxicam Piroxicam, Meloxicam

FANS – Principi generali

• Inibitori della COX 1/2

• Attività analgesica a basso dosaggio vs attività

antinfiammatoria ad alto dosaggio

• Risposta clinica: in media 4-6 sett. (25% : 8 sett.)

• Gastro-lesività inferiore a quella riportata nell’adulto

• Non raccomandato impiego in associazione

• Periodico monitoraggio clinico e laboratorio

• Poche molecole sperimentate età pediatrica

FANS e

AIG OLIGO E POLIARTICOLARE

- Ibuprofene 20- 40 mg/kg mx 2000 in 3-4 dosi

- Flurbiprofene 5 mg/kg mx 200-300 in 3-4 dosi

- Naprossene 10-20 mg/kg mx 1000 in 2 dosi

dose bambini 5 mg/Kg/in 3-4 dosi

1 ml /Kg

100 ml = 500 mg

10 ml = 50 mg

1 ml = 5 mg

dose bambini 15-20 mg/Kg/in 2 dosi

Bustine da 250 mg, da 500 mg

Compresse da 250 EC mg, da 500 EC mg

FLURBIPROFENE

NAPROSSENE

dose bambini 20-40 mg/Kg/in 3-4 dosi

100 mg = 5 ml

100 mg = 5 ml

dose bambini 30-40 mg/Kg/in 3-4 dosi

( fino a 60 mg/kg)

IBUPROFENE

FANS e AIG SISTEMICA

- Aspirina 50-60 mg/kg/die mx 3,5 gr in 4 dosi

- Ibuprofene 20-40 mg/kg mx 2 gr in 3-4 dosi

- Flurbiprofene 5 mg/kg mx 200 mg in 3-4 dosi

- Indometacina 1,5-3 mg/kg mx 150 mg in 3 dosi

CS – Principi generali

• Azione antinfiammatoria/ immunosoppressiva

• Terapia iniziale dell’AIG ad esordio sistemico

• Possibile somministrazione a boli o mini-pulses ev

• Effetti tossici significativi e dose/frequenza

dipendenti

- Ricerca della dose minima efficace - Da usare per periodi di tempo limitati

Iniezione intrarticolare CS

• Triamcinolone esacetonide

emivita 6 m

• Dolore, versamento +++,

deformazione articolare

• Miglioramento graduale

• Non effetti collaterali da

steroide

• Intervallo di 3-5 mesi

• Possibili complicanze

atrofia cutanea,

calcificazioni intra-

articolari, necrosi ossea

avascolare, artrite settica

Iniezione intrarticolare CS

• Sedute programmate in day-surgery

• Non protocolli definiti e validati

• Anestesia locale e controllo dello stress

• Sedazione leggera o profonda per poli-

infiltrazione

• ossido nitrico

• benzodiazepine: midazolam

• Infiltrazione eco-guidata strutture di piccole

articolazioni o strutture tendinee

Efficacia delle IAC Contrattura in flessione del ginocchio

24 ore dopo l’iniezionePrima dell’iniezione

Efficacia delle IACInfiltrazione delle piccole articolazioni

Prima dell’iniezione 3 giorni dopo l’iniezione

METHOTREXATE

- Farmaco modificatore di malattia di I scelta

- Massima efficacia nell’AIG poliarticolare FR –

- Dosaggio: 10-15 mg/m2/sett. os, i.m., s.c.

- Alte dosi 30 mg/m2/sett. nei “non responders”

non determinano alcun vantaggio

Effetti collaterali MTX

- Nausea, vomito, diarrea

- Elevazione transaminasi epatiche*

- Rare alterazioni ematologiche : leucopenia,

piastrinopenia*

- Polmonite interstiziale

Attenzione: infezioni virali (varicella)

Associare: acido folinico (il gg successivo il MTX)

Ipertransaminasemia vs SNP dei geni FPGS e GGH*

GENE-BASED PREDICTION OF MTX EFFICACY AND

ADVERSE EVENTS

MTX Ogni mese x i primi 6 m

Ogni 2 mesi dopo il 6° m

CreatininemiaALT, g-GT, Emocromo

Esame urine

ALT SospendereFANS

ControllareCMV, EBV

NegativiALT normaliALT

Sospendere MTX Reintrodurre MTX

Ciclosporina (CyA)

• Peptide di origine

fungina

• Inibisce attivazione

linfociti T

• Posologia : os: 3-5

mg/kg/die in 2 dosi

ev: 1-2 mg/kg/die

• Trattamento della

MAS

Farmaci biologici

Categoria Denominazione

Antagonisti del TNF-α Etanercept, Infliximab,

Adalimumab

Antagonista recettoriale di IL-1 Anakinra

Anti-recettore di IL-6 Tocilizumab

Anti - CTLA4-Ig Abatacept

Antagonista recettoriale di IL-1

Anti- CD20 +

IL-1 Trap

Rituximab

TNF-α

Sinovitis/pannus

Osteoclasts Sinoviocytes Condrocytes

Bone resorptionArticular

inflammation

Cartilage

degradation

Bone erosion Pain, swellingJoint space

narrowing

ANTI-TNF α

- Etanercept

proteina di fusione anti-TNF

- Infliximabmonoclonale chimerico anti-TNFα

- Adalimumabmonoclonale umanizzato

ETANERCEPT

proteina di fusione anti recettore solubile del-TNF p75

ETANERCEPT

- AIG poliarticolare non responsiva al MTX

- Dose: 0,4- 1 mg/Kg s.c. 2 volte/sett. o in

1 dose/sett. (da solo o in associazione al MTX)

Flaconcini pediatrici 25 mg

0,1 ml = 2,5 mg

Confezione da 2 ml = 50 mg

No. treated No. with ID %

All patients 173 87 50.3

Systemic arthritis 27 8 29.6

Non-systemic arthritis 146 79 54.1

Polyarthritis 115 61 53.0

Other categories 31 18 58.1

Frequency of achievement of inactive disease in children

with JIA treated with etanercept

N = 173; median (range) treatment duration = 2.2 yrs (0.5-10.5 yrs)

Median (range) time to achievement of inactive disease: 0.6 yrs (0.1-2.5 yrs)

Solari N. et al. J Rheumatol 2012

INFLIXIMAB

Anticorpo chimerico umano-murino anti TNF

Somministrato e.v. 3-5 mg/Kg e.v. a 0-2-6-8

settimane, quindi ogni 2-3 mesi.

ADALIMUBAB

Anticorpo monoclonale (IgG1) umanizzato

Meccanismo d’azione: analogo infliximab

Posologia : 24 mg/m2 max 40 mg/15 gg s.c.

Vantaggi: bassa immunogenicità

Artrite idiopatica giovanile sistemica

Lesioni articolare e danni d’organo

Patogenesi dell’AIG sistemico

ANAKINRA

Antagonista umano del recettore dell’interleuchina-1 (r-met HuIL-1ra)

prodotto in cellule di Escherichia Coli mediante la tecnologia del DNA

ricombinante.

Siringa pre-riempita contiene 100 mg in 0,67 ml (1 ml =150 mg).

Dose: 1-2 mg/Kg/die s.c.

signal

IL-1β

ANAKINRA – IL-1Ra

IL-1Ra

no signal

IL-1

RI

IL-1

RA

cP

Anti IL-1R nella sAIG

Pascual V et al. J Exp Med 2005;201:1479-86

Il tipo di risposta al trattamento con anti-interleuchina-1

definisce due differenti subset of pazienti con sAIG

Gattorno M et al. A&R 2008;58:1005-15

Anti IL-1: reazioni avverse

Fever Joint Inflammation

Growth Impairment

Prominent interleukin-6 production in systemic JIA

Anemia

Thrombocytosis

J Exp Med 1998

J Clin Invest 1997

Endocrinol 2001

A&R 1991

A&R 1991

Lancet 1995

Blood 1996

J Clin Invest 1994

IL6/soluble IL6R and CRPOsteoporosis

A&R 2006

MAS

A&R 2012Courtesy of Dr. F. De Benedetti

Mouse variable regionMouse constant regionHumanized region IgG1

HumanizedMonoclonal Antibody

MouseMonoclonal Antibody

Humanized monoclonal antibody to IL-6 receptor

Tocilizumab

TENDER: Efficacy in Double-Blind Phase

24,3

85,3

0

20

40

60

80

100

Placebo

(n=37)

TCZ (n=75)

61.5% (95% CI: 44.9–78.1)*,†

n=9 n=64

JIA ACR30 +

Absence of Fever at Week 12

JIA ACR 50/70/90

Responses at Week 12

*Weighted difference.†p<0.0001 Cochran-Mantel-Haenszel analysis adjusted for randomization stratification

factors applied at baseline

10,8

85,3

8,1

70,7

5,4

37,3

0

20

40

60

80

100

JIA

ACR50

JIA

ACR70

JIA

ACR90

Placebo (n=37) TCZ (n=75)

†

†

†

Resp

on

de

rs (

%)

Resp

on

ders

(%

)

TCZ

(n=75)

De Benedetti F. et al. NEJM 2012;367:2385-95

TENDER: Changes in corticosteroids dose in TCZ

treated s-JIA patients

0,070,080,09

0,20

0,30

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0 12 24 36 48

Week

Cor

ticos

tero

ids

(*)

(mg/

Kg/

day)

(*) The prednisone equivalent is used in calculation of dose

Perc

en

t o

f P

ati

en

ts

De Benedetti F. et al. NEJM 2012;367:2385-95

Safety data

Canakinumab

[n=43], n (%)

Placebo

[n=41], n (%)

No. of patients with adverse events (AEs) 24 (55.8) 16 (39.0)

Primary system organ class

Infections and infestations

Gastrointestinal disorders

Skin and subcutaneous tissue disorders

Nervous system disorders

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

13 (30.2)

7 (16.3)

6 (14.0)

4 (9.3)

3 (7.0)

5 (12.2)

2 (4.9)

1 (2.4)

1 (2.4)

1 (2.4)

• No discontinuations due to a AE in either group

• Two serious AEs reported in each group:

− Canakinumab: Varicella; MAS

− Placebo: Gastroenteritis; MAS

Two deaths reported during a study in overall canakinumab

program (both MAS complicated with sepsis/pulmonary HTN)Ruperto N. et al. NEJM 2012;367:2396-406

Tollerabilità: problemi aperti

- Riattivazione TBC e sviluppo di altre infezioni

opportunistiche

- Esacerbazione o esordio sindromi demielinizzanti

- Comparsa di autoanticorpi (ANA, anti-DNA, aCL)

e sindromi simil-lupiche

- Reazioni infusionali e post-infusionali (infliximab)

- Peggioramento insufficienza cardiaca congestizia

(infliximab)?

- Aumento frequenza neoplasie?

Canakinumab in systemic JIAAdapted ACR pediatric response

83.7*

9.8

67.4*

4.9

32.6*

0.00

20

40

60

80

100

Canakinumab Placebo

79.1*

9.8

76.7*

4.9

32.6†

2.4

0

20

40

60

80

100

Canakinumab Placebo

% o

f p

ati

en

ts

ACR30

ACR50

ACR100

Day 15 Day 29

n 36 29 14 4 2 0 34 33 14 4 2 1

Primary

endpoint

Primary

endpoint

*P < 0.0001; †P = 0.0001 canakinumab versus placebo

Ruperto N. et al. NEJM 2012;367:2396-406

ANTI CTLA4 Ig (Abatacept)

Posologia : 10 mg/Kg max 1g ogni 28 gg e.v.

modulatore attivazione T-linfociti

T-lymphocyteAPC

B-lymphocyte

TCR HLA

Ab

T-lymphocyteAPC

B-lymphocyte

TCR

CTLA4-Ig

HLA

Ab

Ruperto N et al. Lancet 2008;372(9636):383-91Yokota S et al. Lancet 2008;371:998-1006

Lovell DJ et al. NEJM 2008;359:810-20

Ruperto N et al. A&R

2007;56:3096-106

Adalimumab Infliximab

Abatacept

Etanercept

Tocilizumab

Lovell DJ et al. NEJM 2000;342:763-9

BiologiciOgni mese x i primi 6 m

Ogni 2 mesi dopo il 6° m

CreatininemiaALT, g-GT, Emocromo

Esame urine

leucopenia Sospenderefarmaco

Controllareemocromo

Emocromo normaleALT

Sospendere Reintrodurrefarmaco

ALT

ALTRE MALATTIE

REUMATICHE IN ETA’

PEDIATRICA

DERMATOMIOSITE GIOVANILE

1. Steroide

ev

2. Terapia di

fondo

3. Ig ev

4. Retuximab

RITUXIMAB

- Anticorpo monoclonale murino/umano rivolto

verso i linfociti CD20+

- Agisce sulla citotossicità complemento-mediata e

cellulo-mediata anticorpo dipendente

Flacone da 500 mg

Dose: 375 mg/m2/dose(4 infusioni settimanali)

Rituximab: esperienza IGG

- LES con severa citopenia

- Severi casi di DMG o con vasculite intestinale

LES

• Trattamento di induzione boli di steroide

• Trattamento di mantenimento steroide a

basso dosaggio, azatioprina, idrossiclorochina

• Trattamento del danno d’organo: SNC,

rene, vasi ciclofosfamide/mofetile micofenolato,

farmaci biologici

Azatioprina (AZ)

Analogo delle purine, inattivo fino alla sua trasformazione in

6-mercaptopurina

Interferisce con la sintesi del DNA

Meccanismo d’azione:

Azione soppressiva sui linfociti T

Posologia: 1.5 - 2.5 mg/kg/die per os

Idrossiclorochina

idrossiclorochina solfato ( clorochina)

Posologia : 5-6 mg/kg/die in unica dose

per os

Effetti collaterali: danno retinico

Monitoraggio tossicità : visita oftalmologica

Ciclofosfamide

Agente alchilante

derivato dalla mostarda azotata

Meccanismo d’azione:

Agisce su cellule mononucleate e immunità

cellulo-mediata

Immunità umorale (B-linfociti)

Favorisce apoptosi cellule in rapida

proliferazione

Ciclofosfamide in boli ev

Protocollo NIH

Dosaggio: 500 mg-750mg/m2/ mese (max 1.5 gr) X 6

mesi

in 250 ml di SG 5% in 2 ore, seguiti da iperidratazione

(2000 ml/m2/24h) + odansetron (Zofran) x 3 + mesna

(Uromitexan)?

Protocollo EURO-lupus

Dosaggio: 500 mg/ogni 2 sett. X 3 mesi

Controlli: emocromo con FL al nadir (2 sett. dopo bolo)

MICOFENOLATO MOFETIL

Azione: inibisce selettivamente B e T linfociti

Indicazioni: resistenza o tossità steroidea,

mantenimento nefropatia lupica (anche nell’induzione

in alternativa alla CPM?)

Durata trattamento: 0.5 – 2 anni

Dose: ~50 mg/Kg/die

(dose max 1 g x 2)

da raggiungere gradualmente

LES: farmaci biologici

• Belimumab: ac anti

stimolatore solubile

dei B linfociti

• Tabalumab: ac anti

attivatore solubile dei

B linfociti

• Rigerimod: inibitore

dell’apoptosi

• Ezratuzumab: anti

CD22 umano

EFFETTI COLLATERALI

Rischi legati all’inibizione citochinica

• Riattivazione della TBC e sviluppo di altre infezioni

opportunistiche (Mantoux prima dell’inizio della terapia)

• Esacerbazione/insorgenza di sindromi demielinizzanti

• Sviluppo di autoanticorpi (ANA, anti-DNA, aCL) e di

sindromi simil-lupiche

• Reazioni infusionali e post-infusionali (infliximab)

• Peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia

(infliximab)?

• Aumentata frequenza di tumori?

Anti-TNF e TBC

FDA report 2010

Grazie!

Tocilizumab

Adalimumab

InfliximabAnakinra

Etanercept