Classificazione

dei trattamenti

chemioterapici e

principali effetti

collaterali

Alessandra Modena

Oncologia Medica

Direttore: Dott. S. Gori

Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar

28 maggio 2018

CRESCITA TUMORALE E DIAGNOSI

1012

109

tempo

1cm = 30 duplicazioni)

Fase di crescita prediagnostica

Fase diagnostica e terapeutica

Morte

Nu

me

ro d

i c

ellu

le t

um

ora

li

1061mm = 20 duplicazioni

108 0,5 cm = 27 duplicazioni

40 duplicazioni

IL PROCESSO DI DUPLICAZIONE TUMORALE

Malignanttransformation 2 cancer

cells

Doubling 4 cells

Doubling

8 cells

Doubling

16 cells

106 cells(20 doublings)undetectable

109 cells (30 doublings)lump appears

1012 cells (40 doublings –1kg)

41 – 43doublings

— Death

Terapia medica dei tumori

chirurgia

Stadi precoci

chemioterapianeoadiuvante o

primaria

chirurgia

Stadi localmente avanzati

chemioterapiadella malattia metastatica

radioterapia chirurgia

Stadi avanzati

+/-

chemioterapiaadiuvante

guarigioneprolungamento

della sopravvivenza

operabilitàGuarigione ?

prolungamento della sopravvivenza

prolungamento della sopravvivenza

palliazione

Triangolo chemioterapico

OSPITE

TUMORE FARMACO

TERAPIA

CHEMIORESISTENZA

INTERAZIONI FARMACO-TUMORE

INTERAZIONIOSPITE-TUMORE

INTERAZIONIFARMACO-OSPITE

Dose, Efficacia e Tossicità dei chemioterapici

Relling and Dervieux, Nature Reviews, 2001

Indice terapeutico

(benefici/effetti collaterali)

basso

Il ciclo

cellulare

Meccanismi

d’azione dei

chemioterapici

Classificazione dei chemioterapici

Inibitori del

fuso mitotico

Farmaci fase-specifici

Dihydrofluororeductase

METOTREXATE

FH2 FH4

dUMP + N5-10 methylene FH4

Purine

Nucleotides

dTMP

Thymidylate Synthetase

F dUMP

1. ANTIMETABOLITI = sostanze che inibiscono la sintesi degli acidi

nucleici tramite analogia strutturale con metaboliti

essenziali impiegati dalla cellula per la sintesi di

molecule chiave nell’omeostasi cellulare, in

particolare DNA e RNA

• Analoghi dell’acido folico

• Analoghi delle Purine = competono con adenina e guanina per la biosintesi

degli acidi nucleici e sono in grado di provocare

rotture nelle catene di DNA

• Analoghi delle Pirimidine = vengono incorporate in DNA e RNA generando

molecule “fraudolente” di acidi nucleici

Pole of mitotic

spindle

Soluble tubulin

dimers

Fragments of

nuclear membrane

Taxoids

promote assembly

prevent disassembly

Vinca alkaloids

prevent spindle formation

Mitosis: Premetaphase

2. INIBITORI DEL FUSO MITOTICO

• Vincristina

• Vinblastina

• Vindesina

• Vinorelbina

• Paclitaxel (Taxolo)

• Docetaxel (Taxotere)

• Nab-paclitaxel

Alcaloidi della Vinca

Vinca alkaloids (Indols)

from Vinca rosea

(Catharantus roseus)

MadagaskarPerivinkle

NH

N

HO

MeO2C

MeON

R

N

H OCOMe

CO2Me

OH

R=-Me: Vinblastin, Velbe®R=-CHO: Vinkristin, Vincristine®

NH

N

MeO2C

MeON

CH3

N

H OCOMe

CO2Me

OH

Vinorelbine, Navelbine®

• Sono sostanze di origine vegetale o loro derivati semisintetici.

• Hanno la caratteristica di legarsi con la tubulina (unità strutturale elementare dei

microtubuli), interferendo con la sintesi e la funzione dei microtubuli e bloccando

pertanto la formazione del fuso mitotico bloccano la polimerizzazione dei

microtubuli

Taxani

First isolated from bark of Western / Pacific yew (Taxus brevifolia)

NIH screening of plant extracts 1960s composti di origine vegetale.

Mecanism ≈ Vinca alkaloids, different binding sites bloccano depolimerizzazione della tubulina

R1 = -Ph, R2 = -COMe: Palitaxel, Taxol®R1 = -OBut, R2 = -H: Dodetaxel, Taxotere® Semisynthetic

O

O

HO

OH

R2

OO

HO

O

O

HO

NH

OR1

O

O

Epipodofillotossine

From Podophyllum peltarum

May apple

O

OO

OH

OMeMeO

O

Etoposide

O

OO

HO

HO

O

O

O

OMe

OMeMeO

OH

O

Podophyllotoxin

• Inizialmente catalogati tra i cosiddetti «veleni del fuso» per la loro capacità di reagire con

la tubulina.

• In realtà la loro azione citotossica dipende dall’azione sulla topoisomerasi II (=enzima

chiave per il mantenimento della funzione fisiologica del DNA consentendo la rottura e la

riunificazione del DNA durante la lettura del codice genetico).

STABILIZES ENZYME-DNA COMPLEX

DOUBLE-STRAND BREAKS

EpipodophyllotoxinsTopoisomerase II

Farmaci non fase-specifici

1. AGENTI ALCHILANTI = reagiscono direttamente con DNA, alterandone

l’integrità strutturale e funzionale tramite

l’inserimento di gruppi alchilici all’interno del

DNA stesso reazione di alchilazione

rottura dei filamenti del DNA inibizione della

sintesi di DNA, RNA e proteine.

• Mostarde azotate (ciclofosfamide, ifosfamide,

melfalan)

• Nitrosouree (fotemustina,

carmustina, lomustina,

streptozotocina)

• Alcansolfonati (busulfan)

• Aziridine (tio-TEPA)

DNA strand

Replication

impaired

PtPt

2. DERIVATI DEL PLATINO = complessi di coordinazione del platino a

struttura planare che intercalano il DNA,

deteminando la formazione di legami

crociati intra- e inter-filamento con

conseguente rottura del DNA per sua

alterazione conformazionale

• Cisplatino

• Carboplatino

• Oxaliplatino

3. CAMPTOTECINE = agiscono inibendo la topoisomerase I

N

N

O

O

OOH

Camptothecin, toxic, Lead comp.

N

N

O

O

OOH

HO

N

N

N

O

O

OOH

O

N O

N

Topotecano Irinotecano

First isolated Camptotheca

acuminata

(Chinese tree)

• La topoisomerasi I è un enzima che si

lega covalentemente alla doppia elica

di DNA, tagliandone un singolo

filamento. La sua funzione biologica

consiste nell’allentare la torsione della

doppia elica del DNA, passaggio

indispensabile per la corretta lettura e

trascrizione del codice genetico.

• Le camptotecine si legano al

complesso DNA-topoisomerasi I

impedendo il distacco dell’enzima e la

ricongiunzione delle estremità del

filamento inizialmente tagliato

frammentazione completa della doppia

elica del DNA durante la fase di

replicazione.

4. ANTRACICLINE = esplicano la loro azione sul DNA a vari livelli

• Sono in grado di produrre tagli nel DNA mono- e bi-catenario mediante la

produzione di radicali liberi e l’interazione con la topoisomerasi II.

• Hanno azione intercalante tra le catene di DNA e alterano la sintesi dell’RNA.

TOSSICITA’ dei chemioterapici

MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO •Leucopenia, immunodepressione,

infezione

•Piastrinopenia

•Anemia

MUCOSA GASTRO-INTESTINALE •Stomatite

•Enterite arigenerativa

•Colite mucosa-membranosa

•Diarrea

•Nausea e vomito

CUTE ED ANNESSI CUTANEI •Alopecia

•Sindrome palmo-plantare

GONADI •Amenorrea, azoospermia

Principali tipi di tossicità dei chemioterapici

Ematologica* Gastrointestinale** Cutanea***

Alchilanti Metotrexato Alchilanti

Composti di coordinazione del platino Doxorubicina Metotrexato

Metotrexato Epirubicina Doxorubicina

Gemcitabina Camptotecina Epirubicina

Antibiotici**** Vincristina

Etoposide Vinblastina

Taxani Vindesina

Vinorelbina

*mielosoppressione; **mucosite, ***alopecia, ****bleomicina esclusa

Altre tossicità dei chemioterapici

Farmaco Effetto tossico

Ciclofosfamide Cistite emorragica

Sindrome da inappropriata secrezione

dell’ormone antidiuretico

Cisplatino Nefrotossicità

Neurotossicità/Ototossicità

Nausea/vomito

Metotrexato Nefrotossicità

Doxorubicina Cardiomiopatia

Vincristina Neurotossicità

1. Tossicità ematologica

Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di

chemioterapia

Anemia Neutropenia Trombocitopenia

FEC 100 1% 25% n.d.

TAC 4% 66% 2%

PEB n.d. 59% (G4) 14%

CMF classico n.d. 78% 4%

GemOx (pancreas) 6% 20% 14%

FOLFOX-4 (adiuvante) 1% 41% 2%

FOLFOXIRI 3% 50% 2%

EOX 9% 28% 5%

DCF 18% 82% 8%

M-VAC 18% 82% 21%

Carboplatino e paclitaxel 6% 37% 13%

Cisplatino e vinorelbina (ad.) 14% 85% 3%

Topotecan 42% 89% 58%

Neutropenia indotta da chemioterapia

(numero di neutrofili/mm3)

• La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile

• Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA

della neutropenia febbrile

GRADO GRAVITA’ SCALA NATIONAL CANCER INSTITUTE

SCALA WHO

0 Nessuna >2000 >1500

1 Lieve 1500-2000 1000-1500

2 Moderata 1000-1500 750-999

3 Severa 500-1000 500-749

4 Rischio per la vita < 500 < 500

NEUTROPENIA FEBBRILE

(NF) =

concomitanza di

neutropenia G4 (N<500/ml)

e la temperatura ascellare

>38.5°C per una durata

superiore ad un’ora

TRATTAMENTO-CORRELATI

•Pregresso episodio di neutropenia severa con simili chemioterapie•Tipo di chemioterapia•Relative dose intensity (rdi) pianificata >80%•Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia•Pregressi trattamenti chemioterapici•Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo•Mucositi•Diarrea (da irinotecan, da busulfano)

PAZIENTE-CORRELATO

•Età >65 anni•Basso Performance status (ECOG>2)•Scarso livello nutrizionale•Ferite aperte•Infezioni tessutali attive•Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete, anemia)

PATOLOGIA-CORRELATO

•Invasione midollare•Malattia avanzata

G-CSF può essere utilizzato

PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia

PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia

TERAPIA della Neutropenia

Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia

Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente cheha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico

2. Tossicità gastrointestinale

Nausea e vomito

Mucosite

Diarrea

3. Tossicità cutanea

Sindrome palmo-plantare

SI ASSOCIA O E’ PRECEDUTA DA PARESTESIE

E’ ACCOMPAGNATA DA IPERCHERATOSI E DESQUAMAZIONE CHE POSSONO EVOLVERE IN

VESCICHE, DOVUTE AD ALTERAZIONI DELLA MATURAZIONE CELLULARE E DIFFERENZIAZIONE

CHERATINOCITICA E A FENOMENI INFIAMMATORI

UREA E CREME SALICILATE UTILI APPLICATE DURANTE LA NOTTE (CON BENDAGGIO DI

CALZE/COTONE)

SPESSO NECESSARIA LA RIDUZIONE DI DOSE CHE PREVIENE LA RICOMPARSA DELLA

REAZIONE DOPO LA RIPRESA DEL TRATTAMENTO

SI VERIFICA IN CIRCA IL 30% DEI PZ IN TRATTAMENTO CON CAPECITABINA

4. Tossicità cardiaca

Grazie a tutti per l’attenzione

alessandra.modena@sacrocuore.it