Sistema endocrino 5. Pancreas endocrino

Prof. Carlo Capelli Fisiologia Generale e dell’Esercizio

Facoltà di Scienze Motorie, Università di Verona

Obiettivi •  Pancreas endocrino: anatomia fisiologica delle sole del

Langerhans •  Molecole dell’insulina umana •  Controllo della secrezione del pancreas endocrino, sintesi e

secrezione di insulina •  Recettori per l’insulina, effetto ipoglicemizzante •  Insulina: muscolo e effetto anabolizzante •  Insulina e metabolismo lipidico, effetto biologico dell’insulina •  Glucagone, rapporto insulina-glucagone •  Ormoni pancreatici e metabolismo dei glucidi, ormoni pancreatici e

metabolismo intermedio, ormoni pancreatici ed esercizio fisico •  Somatostatina.

•  ISOLE del LANGERHANS

•  Cellule alfa (25%): •  GLUCAGONE

•  Cellule beta (60%): •  INSULINA

•  Cellule delta (10%): •  SOMATOSTATINA (SS)

•  Cellule F (1%): •  polipeptide pancreatico (PP)

Anatomia fisiologica delle isole del Langerhans

•  Insulina: 2 catene aminoacidiche con legami disolfuro. La sequenza aa è molto ben conservata tra specie (tra uomo e maiale c’è un solo aa di differenza)

•  Deriva dalla pro-insulina: catene A e B più peptide C

•  Emivita nel plasma 3-5 minuti •  Metabolizzata prevalentemente nel

fegato - rene

Molecole dell’insulina umana

•  Tutti gli ormoni pancreatici sono secreti in risposta al flusso dei principi nutritivi (glucosio, aa, monogliceridi, NEFA) e dipendono dall’azione degli ormoni del tratto gastrointestinale

•  La secrezione endocrina arriva al fegato tramite la vena porta (assieme ai prodotti della digestione) con una concentrazione più elevata (3-10 volte) che negli altri tessuti

•  Insulina e glucagone regolano il metabolismo dei substrati sia a livello del fegato che dei tessuti periferici

Controllo della secrezione del pancreas endocrino

•  La sintesi e la secrezione dell’insulina (cellule β) è stimolata da un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue.

•  E’stimolata anche da AcH, GRP e VIP, catecolamine, aa, glucagone, catecolamine tramite l’attivazione delle cellule β

•  E’ direttamente inibita dalle catecolamine (recettori β -adrenergici sulle cellule β)

•  Oltre all’insulina il plasma contiene molte sostanze ad azione insulino-simile (solo il 7% dell’attività insulinica viene soppresso da anticorpi anti-insulina)

•  Del 93% restante il 5% sono Somatomedine (IGF I e IGF II) con struttura simile a quella dell’insulina (del resto si sa poco)

Sintesi e secrezione di insulina

•  Recettori specifici di membrana presenti su tutte le cellule (anche su quelle che sono insensibili all’insulina)

•  Il legame insulina-recettore (nelle cellule sensibili) attiva una catena di reazioni intra-cellulari che porta ad un aumento del numero delle proteine trasportatrici il glucosio sulla membrana cellulare con aumento della captazione del glucosio per diffusione facilitata(GLUT) (il trasporto trans-membrana del glucosio ha una cinetica di saturazione)

•  Il legame insulina-recettore è inibito da alte concentrazioni di insulina, l’affinità è aumentata in presenza di basse concentrazioni di insulina

•  Il numero dei recettori aumenta nel digiuno e diminuisce nell’obesità

Recettori per l’insulina

1.  stimola la captazione di glucosio nei tessuti insulino dipendenti

2.  stimola la sintesi ed il deposito di glicogeno nel fegato e nel muscolo

3.  stimola la glicolisi 4.  inibisce la gluconeogenesi nel fegato

Effetto ipoglicemizzante

Aumento della concentrazione di glucosio muscolare

Insulina e muscolo e effetto anabolizzante 1.  stimola il trasporto degli amminoacidi nelle

cellule 2.  stimola la sintesi proteica (anche nel fegato) 3.  inibisce l’attività degli enzimi proteolitici. 4.  Favorisce l’ingresso dei NEFA •  Effetto ANABOLICO importante per un

corretto accrescimento (come per l’ormone della crescita)

•  E’ evidente anche nel tessuto osseo e nella cartilagene (sintesi di collagene)

Insulina e metabolismo lipidico

•  L’insulina facilita l’immagazzinamento dei trigliceridi a livello del tessuto adiposo

•  Inibisce la lipolisi •  L’insulina stimola nel fegato la

sintesi •  dei trigliceridi •  di colesterolo •  Di VLDL

•  Ha quindi un potente effetto antichetogenetico

•  In assenza di insulina aumenta la concentrazione ematica di glucosio e di AGL che sono metabolizzati dal fegato e nei tessuti. La produzione di Acetil CoA supera la capacità di metabolizzarlo nel ciclo di Krebs. L’acetil CoA in eccesso viene convertito nei corpi chetonici che vengono rilasciati in circolo. Essi sono una fonte energetica utile in assenza di glucosio (perso con le urine), ma inducono acidosi metabolica

•  L’ INSULINA è quindi l’ormone dell’abbondanza

•  Quando l’apporto di principi nutritivi è alto la secrezione di insulina favorisce la loro utilizzazione e riduce la mobilizzazione dei substrati endogeni (di deposito nel fegato)

•  La risposta insulinica dopo un pasto completo è maggiore di quella che si ottiene dopo un carico di glucosio

Effetto biologico dell’insulina

•  Diabete Mellito (Insulino Dipendente) (di tipo I) •  Insorgenza giovanile (< 40 anni) •  Le cellule β non producono (o producono poca) insulina •  Malattia spesso di origine autoimmune (spesso in seguito ad infezioni virali) •  IPOINSULINEMIA e IPERGLICEMIA, DIMAGRAMENTO, CHETOACIDOSI

•  Diabete non Insulino Dipendente) (di tipo II) •  Insorgenza nell’età adulta (>40 anni) •  RESISTENZA PERIFERICA: L’insulina è prodotta normalmente ma i recettori cellulari non la “riconoscono” o sono in numero ridotto (specie nel tessuto adiposo … associato ad obesità) forte componente genetica •  IPERINSULINEMIA e IPERGLICEMIA, OBESITA’ (eccesso di cibo: iper-secrezione di insulina che porta a depressione dei recettori insulinici)

•  DIABETE INSIPIDO •  Per ipoproduzione di ADH … per i romani il diabete era una patologia caratterizzata da una produzione elevata di urina (mellito: dolce; insipido: senza sapore)

Fisiopatologia

Insufficienza insulinica

•  Acidosi metabolica parzialmente compensata a livello respiratorio. •  Se la capacità del rene di tamponare i protoni in eccesso viene superata, l’urina diventa

acida e si ha perdita di sodio e potassio: disidratazione, ipovolemia, ipotensione (coma diabetico e morte)

•  Coma iper-osmolare: per concentrazione plasmatica di glucosio troppo elevata

•  L’insulina favorisce l’ingresso di potassio (magnesio e fosfato) nelle cellule (aumenta l’attività della pompa sodio-potassio) : IPOKALIEMIA

•  L’ipokaliemia riduce la secrezione di insulina

•  1 - iperaldosteronismo: (aumento del riassorbimento del sodio associato ad un aumento della secrezione di potassio): risposta al carico di glucosio simile a quella che si ha nel diabete

•  2 - diuretici tiazidici: perdita di potassio: aggravano il diabete •  3 - se somministro insulina devo anche somministrare potassio (e magnesio e fosfato)

Cheto-acidosi diabetica

•  Tumori ipersecernenti

•  Complicanze a livello del SNC dovute all’ IPOGLICEMIA (< 45 mg/100 ml) •  Confusione mentale, debolezza, vertigini, fame, convulsioni e coma •  L’ipoglicemia stimola potentemente il SNS: •  ipereccitabilità, tremore, palpitazioni

•  contrastabili con un aumento dell’assunzione di cibo e contrastati dall’aumento della secrezione di ormoni con azione antagonista: •  GLUCAGONE •  ADRENALINA e NORADRENALINA •  CORTISOLO •  ORMONE DELLA CRESCITA

Ipersecrezione insulinica

•  Nel diabetico la glicemia dopo un “pasto” (carico di glucosio) sale a valori più alti e ritorna al livello di partenza più lentamente che in un soggetto normale

Curva di tolleranza al glucosio

1. Glucagone •  Peptide di 29 aminoacidi, deriva da un precursore (pre-glucagone) a sua volte derivato

dal pre-pre-glucagone •  La secrezione dalle cellule α è stimolata dalla diminuzione del glucosio

(ipoglicemia) ed è inibita dall’aumento (iperglicemia) •  La sensibilità delle cellule α all’ipoglicemia è maggiore in mancanza di insulina •  L’inibizione da parte delle stesse cellule è potenziata in presenza di insulina •  La secrezione è anche stimolata

•  dagli aa: arginina, alanina e glutamina •  dall’innervazione simpatica •  da noradrenalina e adrenalina

•  La secrezione è inibita da acidi grassi, corpi chetonici e SS

•  Il glucagone agisce soprattutto a livello del fegato (la sua concentrazione nel sangue periferico è minima, viene sequestrato quasi tutto a livello epatico)

•  E’ un un ormone catabolico •  Metabolismo glucidico

•  stimola le cellule a liberare glucosio nel plasma •  attiva glicogenolisi e gluconeogenesi: ormone iperglicemizzante (azione simile a adrenalina, GH, ormoni tiroidei, glucocorticoidi (cortisolo)

2. Glucagone •  Metabolismo proteico

•  stimola l’ingresso degli aa gluconeogenetici nel fegato dal plasma per la gluconeogenesi •  Ciò comporta l’intensificazione del ciclo dell’urea

•  Metabolismo lipidico •  attiva la lipolisi (glicerolo per gluconegenesi, NEFA utilizzato per β-ossidazione) •  azione chetogenetica (chetoacidosi diabetica per eccesso di glucagone)

•  Pasto ad alto contenuto proteico e povero in carboidrati •  l’utilizzazione degli aa per la sintesi di proteine richiede l’insulina, che è ipoglicemizzante •  la contemporanea stimolazione da parte degli aa delle cellule α serve a compensare la contemporanea stimolazione delle cellule β: glicemia normale

Insulina - Glucagone

Rapporto insulina-glucagone •  Ci deve essere un preciso equilibrio tra produzione (e secrezione) di glucagone e

di insulina per regolare in modo opportuno la concentrazione plasmatica del glucosio

•  Più che la concentrazione in termini assoluti è importante conoscere il rapporto tra i due ormoni: Rapporto insulina/glucagone

•  Dopo un pasto: I/G = 50-60

•  Dopo digiuno notturno / esercizio moderato: I/G = 2

•  Dopo digiuno prolungato/ esercizio intenso: I/G = 0.5

•  Rapporto elevato: prevale lo stato anabolico •  Rapporto basso: prevale lo stato catabolico

•  Dopo un pasto misto aumenta la secrezione di insulina •  Dopo un pasto proteico aumenta la concentrazione del glucagone

•  Il metabolismo dei glucidi è regolato non solo dagli ormoni pancreatici, ma anche da altri ormoni (ormoni tiroidei, catecolamine, glucocorticoidi, ormone della crescita)

•  Catecolamine: effetto diabetogeno iperglicemizzante •  Stimolano la glicogenolisi e la lipolisi

•  Ormoni tiroidei: effetto diabetogeno iperglicemizzante •  aumentano l’assorbimento intestinale del glucosio e riducono le riserve epatiche di glicogeno

•  Glucocorticoidi: effetto diabetogeno iperglicemizzante

•  Ormone della crescita: effetto diabetogeno iperglicemizzante •  Riduce l’assorbimento di glucosio e favorisce la chetogenesi

•  Alterazioni nel metabolismo di cortisolo e GH (iperproduzione) facilitano/predispongono al diabete

Ormoni e metabolismo dei glucidi

Ormoni pancreatici e metabolismo intermedio

Ormoni pancreatici ed esercizio fisico •  L’ attività fisica

•  Inibisce sintesi e secrezione di insulina a causa dell’attivazione α-adrenergica

•  Induce l’aumento dei livelli di glucagone

•  Ciò nonostante, i bassi livelli di insulina non influenzano l’utilizzo di glucosio da parte dei muscoli in attività

•  La contrazione muscolare aumenta la quantità e l’attività dei trasportatori di membrana GLUT-4 del glucosio

•  L’attività fisica stimola l’utilizzazione del glucosio da parte del muscolo e contribuisce a normalizzare la glicemia

•  SOMATOSTATINA (SS, cellule delta, da pre-pro-somatostatina) •  La SS è simile a quella di origine ipotalamica (che inibisce la secrezione di GH) •  La secrezione è: i) stimolata da glucosio ematico, NEFA, aa, glucagone, secretina, CCK, AcH; ii) inibita da catecolamine •  La SS inibisce la produzione di insulina, di glucagone e di PP •  Ha un effetto paracrino di modulazione di tipo inibitorio sulla secrezione di insulina

•  Polipeptide pancreatico (PP, cellule F) •  Secrezione stimolata dalle proteine e dalle catecolamine •  Inibisce soprattutto secrezione esocrina del pancreas, •  Riduce la velocità della digestione e dell’assorbimento dei principi nutritivi nel tratto gastro-intestinale •  Riduce la motilità e le secrezioni gastriche e duodenali •  Previene un sovraccarico di principi nutritivi

•  COORDINAZIONE NELLA SECREZIONE PANCREATICA e nell’OMEOSTASI delle sostanze nutritive

Somatostatina

Riassunto delle influenze sulle e tra le cellule insulo-pancreatiche

Bibliografia

Fisiologia dell’Uomo, autori vari, Edi.Ermes, Milano Capitolo 16.6: Sistema endocrino - Pancreas endocrino